Дифлюкан 2 мг/мл /кандідоз/ 100 мл

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДИФЛЮКАН^Ò

(DIFLUCAN^Ò )

Склад:

діюча речовина: флуконазол 1 мл розчину містить 2 мг флуконазолу

допоміжні речовини: натрію хлорид вода для ін&rsquo єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС J02A C01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування таких захворювань у дорослих як:

&ndash криптококовий менінгіт

&ndash кокцидiоїдоз

&ndash інвазивні кандидози

&ndash кандидози слизових оболонок включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу кандидурія хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок

&ndash хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевої терапії.

Профілактика таких захворювань у дорослих як:

&ndash рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку

&ndash рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку

&ndash профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові які отримують хіміотерапію чи пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Дифлюкан^® застосовують дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки кандидоз стравоходу) інвазивних кандидозів криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом Дифлюкан^® можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до флуконазолу інших азольних сполук або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду астемізолу пімозиду хінідину та еритроміцину).

Спосіб застосування та дози.

Доза флуконазолу залежить від виду і тяжкості грибкової інфекції.

При необхідності багаторазового застосування препарату лікування інфекцій слід продовжувати до зникнення клінічних та лабораторних проявів активності грибкової інфекції. Недостатня тривалість лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.

Дифлюкан застосовують залежно від лікарської форми перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.

Розчин для інфузій слід вводити зі швидкістю що не перевищує 10 мл/хв.

Сумісність препарату.

Дифлюкан^® сумісний з такими розчинами як:

&ndash 5 % та 20 % розчин глюкози

&ndash розчин Рінгера

&ndash розчин Хартмана

&ndash розчин калію хлориду у глюкозі

&ndash 4 2 % та 5 % розчин натрію бікарбонату

&ndash 3 5 % розчин амінозину

&ndash 0 9 % розчин натрію хлориду

&ndash діалафлекс (6 36 % розчин для інтраперитонеального діалізу).

Дифлюкан^® можна вводити в інфузійну систему разом з одним із зазначених вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані не рекомендується змішувати Дифлюкан^® з іншими препаратами перед інфузією.

Розчин для внутрішньовенних інфузій призначений лише для разового застосування. Розведення слід здійснювати в асептичних умовах. Розчин необхідно перевірити на наявність сторонніх частинок та зміну забарвлення. Розчин слід використовувати лише тоді коли він прозорий та не містить сторонніх частинок. Невикористані залишки препарату необхідно знищити.

Дорослі.

Криптококоз.

&ndash лікування криптококового менінгіту: рекомендована навантажувальна доза становить 400 мг у перший день підтримуюча доза &ndash 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях що загрожують життю добову дозу можна збільшити до 800 мг.

&ndash підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.

Кокцидiоїдоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції а особливо для лікування менінгіту може бути доцільним застосування дози
800 мг/добу.

Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день підтримуюча доза &ndash 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить
2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.

Кандидоз слизових оболонок.

&ndash кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день підтримуюча доза &ndash 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії) але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

&ndash кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день підтримуюча доза &ndash 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії) але може бути збільшена для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.

&ndash кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.

&ndash хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг/добу протягом
14 днів.

&ndash хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить
50-100 мг/добу.Тривалість лікування становить до 28 днів але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.

Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ які мають високий ризик його розвитку.

  &ndash кандидоз ротоглотки кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить
100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.

Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.

Пацієнти літнього віку.

Дозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Флуконазол виводиться з організму переважно з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні коригувати дозу препарату не потрібно. Пацієнтам (включаючи дітей) із порушенням функцій нирок при необхідності багаторазового застосування препарату у перший день лікування слід застосовувати початкову дозу 50-400 мг залежно від показання. Після цього добову дозу (залежно від показання) слід розраховувати відповідно до нижченаведеної таблиці:

Пацієнти які перебувають на регулярному діалізі повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день коли діаліз не проводиться пацієнт повинен отримувати дозу відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг.

Як і при аналогічних інфекціях у дорослих тривалість лікування залежить від клінічної та мікологічної відповіді. Дифлюкан^® застосовують 1 раз на добу.

Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено вище. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю (див. нижче інформацію щодо застосування новонародженим у яких часто спостерігається первинна незрілість нирок).

Діти віком від 12 років.

Залежно від ваги та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити яка доза препарату (для дорослих чи для дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно із дорослими. Застосування доз 100 200 та 400 мг дорослим та доз 3 6 та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.

Діти віком від 28 днів до 11 років.

Кандидози слизових оболонок: початкова доза становить 6 мг/кг/добу підтримуюча доза &ndash 3  мг/кг/добу. Початкову дозу можна застосовувати в перший день з метою більш швидкого досягнення рівноважної концентрації.

Інвазивні кандидози криптококовий менінгіт: доза препарату становить 6-12 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.

Профілактика кандидозів у пацієнтів з імунодефіцитом: доза препарату становить
3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих). 

Діти віком від народження до 27 днів.

У новонароджених флуконазол виводиться з організму повільно. Дані з фармакокінетики на яких базуються дози для доношених новонароджених зазначені нижче наведено в розділі « Фармакокінетика» .

&ndash Доношені новонароджені віком від 0 до 14 днів: дози аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28  днів до 11 років слід застосовувати кожні 72  години. Не слід перевищувати максимальну дозу що становить 12 мг/кг кожні 72  години.

&ndash Доношені новонароджені віком від 15 до 27 днів: дози аналогічні зазначеним вище для дітей віком від 28 днів до 11 років слід застосовувати кожні 48  годин. Не слід перевищувати максимальну дозу що становить 12 мг/кг кожні 48  годин.

Побічні реакції.

Найчастіше (> 1/10) повідомлялося про такі побічні реакції: головний біль біль у черевній порожнині діарея нудота блювання висипання підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують наступну класифікацію: дуже часто (&ge 1/10) часто (від &ge 1/100 до < 1/10) нечасто (від &ge 1/1000 до < 1/100) рідко (від &ge 1/10000 до < 1/1000) дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз лейкопенія нейтропенія тромбоцитопенія.

Розлади з боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія гіперхолестеринемія гіпокаліємія.

Психічні порушення.

Нечасто: безсоння сонливість.

Розлади з боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми запаморочення парестезії порушення смаку.

Рідко: тремор.

Розлади з боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

Розлади з боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» подовження інтервалу QT.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині діарея нудота блювання.

Нечасто: запор диспепсія метеоризм сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) аспартатамінотрансферази (АСТ) лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз жовтяниця підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність гепатоцелюлярний некроз гепатити гепатоцелюлярне ураження.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж медикаментозний дерматит кропив&rsquo янка підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз синдром Стівенса-Джонсона гострий генералізований екзантематозний пустульоз ексфоліативний дерматит ангіоневротичний набряк набряк обличчя алопеція.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто : підвищена втомлюваність нездужання астенія гарячка.

Діти. Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей співставні з такими у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками пов&rsquo язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог місцевого законодавства.

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах
(< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію дисплазію вушної раковини надмірне збільшення переднього тім&rsquo ячка викривлення стегна плечоліктьовий синостоз) матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв&rsquo язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності за винятком лікування інфекцій що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Діти. Препарат застосовують дітям від народження.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому Дифлюкан^® не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів таких як паракокцидiоїдомiкоз гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності включаючи летальні випадки головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату тривалості терапії статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність спричинена флуконазолом оборотна а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія анорексія постійна нудота блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли у тому числі й флуконазол асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» при застосуванні препарату Дифлюкан^® . Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику такими як структурні захворювання серця порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів що впливають на інтервал QТ.

Дифлюкан^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450 протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з&rsquo являються висипання що можна пов&rsquo язати із застосуванням флуконазолу подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з&rsquo являються висипання на шкірі за його станом потрібно ретельно спостерігати а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів які одночасно застосовують Дифлюкан^® та препарати з вузьким терапевтичним вікном що метаболізуються за участю CYP2C9 CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. 1 мл лікарського засобу містить 9  мг хлориду натрію (еквівалент 0 154  ммоль натрію). Це слід брати до уваги пацієнтам які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату Дифлюкан^® на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування препарату Дифлюкан^® . При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу « пірует» у пацієнтів які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Контрольоване дослідження продемонструвало що одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій спричинених подовженням інтервалу QTc у пацієнтів які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході одного дослідження при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало що застосування флуконазолу у дозах 400  мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосування цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400  мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках &ndash до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) та як наслідок до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) та як наслідок до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували що одночасне вживання їжі циметидин антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів які застосовують рифампіцин слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол є інгібітором CYP2С19. На додаток до спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій що описані нижче при одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук що метаболізуються CYP2C9 CYP2C19 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв&rsquo язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400  мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀ можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції
C. albicans відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції Aspergillus  fumigatus. Клінічне значення результатів отриманих у ході цих досліджень невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом носової кровотечі шлунково-кишкових кровотеч гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу ймовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії наприклад мідазолам триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7 5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3 7 та 2 2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0 25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4 4 та 2 3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту який проходить курс лікування флуконазолом слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричинює підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін ісрадипін амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12  здорових добровольців було продемонстровано що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин) або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин) підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин еверолімус сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2 7  мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1 8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові ймовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному за