Зелбораф 240 мг таблетки №56

Зелбораф інсрукція по застосуванню

Склад

діюча речовина: vemurafenib

1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді копреципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношенні 3:7)

допоміжні речовини:

кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою  оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

овальні, двоопуклі, від рожево-білого до оранжево-білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням &ldquo VEM&rdquo на одному боці.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.  Код АТХ L01Х Е15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії і фармакодинамічні ефекти

Вемурафеніб є інгібітором серин-треонінкінази, що кодується геном BRAF. Мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації білків BRAF, що може спричинити проліферацію клітин за відсутності асоційованих факторів росту.

Доклінічні дані, одержані у біохімічних аналізах, свідчать, що вемурафеніб потенційно пригнічує BRAF кінази з активуючими мутаціями та кодом 600 (таблиця 1).

Таблиця 1. Кіназна інгібуюча активність вемурафенібу проти різних BRAF кіназ

Кіназа	Очікувана частота мутацій V600 при меланомі*	Напівмаксимальна інгібуюча концентрація (ІС 50, нмоль)
BRAFV600E	87,3%	10
BRAFV600K	7,9%	7
BRAFV600R	1%	9
BRAFV600D	< 0,2%	7
BRAFV600G	< 0,1%	8
BRAFV600M	< 0,1%	7
BRAFV600A	< 0,1%	14
BRAFWT	Немає даних	39

*  Розраховано на основі 16403 випадків меланом з анотованими мутаціями кодону BRAF 600 в загальній базі даних COSMIC, випуск 71 (листопад 2014).

Ця інгібуюча дія була підтверджена методом ERK фосфорилювання і клітинним антипроліфераційним методом з використанням наявних ліній меланомних клітин, що експресують V600-мутантний BRAF. Результати клітинного антипроліфераційного тесту свідчать, що інгібуюча концентрація 50 проти V600 мутованих клітинних ліній (V600Е, V600R, V600D і V600К мутовані клітинні лінії) варіювала від 0,016 до 1,131 мкМ, в той час як інгібуюча концентрація 50 проти BRAF диких клітинних ліній становила 12,06 і 14,32 мкМ відповідно.

Визначення статусу мутації BRAF

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. В клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази визначення наявності мутації BRAF V600 проводилося методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Клінічна ефективність

Ефективність препарату Зелбораф вивчалася в ході клінічного дослідження III фази (NO25026) у 336 пацієнтів і в ході клінічного дослідження II фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів була діагностована розповсюджена меланома з мутацією генів BRAF V600 (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).

Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026)

675 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом Зелбораф (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338). Комбінованими первинними точками оцінки ефективності в дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання. Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p< 0,0001) та виживанням без прогресування (p< 0,0001) (нестратифікований логранговий критерій). Різниця в показниках виживання без прогресування захворювання виявилася значною і становила 5,3 місяця в групі лікування препаратом Зелбораф у порівнянні з 1,6 місяця в групі лікування дакарбазином співвідношення ризиків 0,26 (p< 0,0001). Встановлена сумарна відповідь на терапію становила 48,4 % у порівнянні з 5,5 % в групах лікування препаратом Зелбораф і дакарбазином відповідно.

Пацієнти, які не відповіли як мінімум на одну схему попереднього системного лікування (NP 22657)

У неконтрольованому, багатоцентровому, міжнародному дослідженні ІІ фази, проведеному за участю 132 пацієнтів з метастатичною меланомою з мутацією генів BRAF V600, які раніше отримали хоча б один курс системного лікування, первинний кінцевій показник відповіді на терапію дорівнював 53% (підтверджений відсоток відповіді на терапію оцінював незалежний дослідницький комітет) при середньому періоді спостереження 12,9 місяця. Середня тривалість загального виживання становила 15,9 місяця. Частота досягнення загального виживання через 6 місяців становила 77%, через 12 місяців &ndash 58%.

Фармакокінетика.

Вемурафеніб належить до ІV класу субстанцій за критеріями системи класифікації лікарських засобів (характеризується низькою розчинністю і проникністю). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювалися методом некомпартментного аналізу в ході дослідження I фази і дослідження III фази (20 пацієнтів, які отримували препарат в дозі 960 мг два рази на добу протягом 15 днів, і 204 пацієнти, у яких був досягнутий рівноважний стан після прийому препарату протягом 22 днів), а також за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу сукупних даних щодо 458 пацієнтів, серед яких 457 були білої раси.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність таблеток вемурафенібу 240 мг невідома.

Вемурафеніб всмоктується з середнім Тmaх приблизно 4 години після одноразового прийому у дозі 960 мг (4 таблетки по 240 мг).

Вемурафеніб демонструє високу індивідуальну варіабельність. У дослідженні фази ІІ AUC0-8год і Cmaх у день 1 становили 22,1 ± 12,7 мкг год/мл та 4,1 ± 2,3 мкг/мл. При багаторазовому прийомі вемурафенібу два рази на добу спостерігається накопичення препарату. За результатами некомпартментного аналізу, після прийому вемурафенібу у дозі 960 мг двічі на добу в день 15-й/в день 1-й співвідношення варіювало від 15- до 17-кратного щодо AUC і від 13- до 14-кратного щодо Cmax, при цьому в рівноважному стані AUC0-8год і Cmax становили 380,2 ± 143,6 мкг год/мл і 56,7 ± 21,8 мкг/мл відповідно.

Їжа (з високим вмістом жирів) підвищує відносну біодоступність одноразової дози вемурафенібу 960 мг. Середнє геометричне відношення між станом після прийому їжі та натщесерце становило для Cmaх і AUC 2,5 та 4,6 &ndash 5,1 разу відповідно. Середнє Тmaх зростало від 4 до 7,5 години при прийомі вемурафенібу одноразово разом з їжею.

На сьогодні невідомо, чи впливає їжа на експозицію вемурафенібу у рівноважному стані. Прийом вемурафенібу натщесерце може призводити до значно нижчої експозиції у рівноважному стані, ніж одночасний прийом разом з їжею або через короткий проміжок часу після їжі. Очікується, що випадковий прийом вемурафенібу натщесерце має незначний вплив на експозицію у рівноважному стані через високе накопичення вемурафенібу у рівноважному стані. Дані з безпеки та ефективності, одержані у пілотних дослідженнях за участю пацієнтів, які приймали вемурафеніб разом з їжею або без неї.

Різниця в експозиції може спостерігатися у зв&rsquo язку з відмінностями у шлунково-кишковому вмісті та об&rsquo ємі, рН, моториці і часі проходження, а також складі жовчі.

У рівноважному стані середня експозиція вемурафенібу в плазмі крові є стабільною протягом 24-годинного інтервалу, про що свідчить середнє співвідношення 1,13 між концентрацією в плазмі крові до і через 2 &ndash 4 години після прийому ранкової дози.

Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у популяції пацієнтів з метастатичною меланомою становить, за розрахунками, 0,19 год-1 (з індивідуальною варіабельністю 101%).

Розподіл

Об&rsquo єм розподілу вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 91 л (з індивідуальною варіабельністю 64,8%). Препарат характеризується високим ступенем зв&rsquo язування з білками плазми крові людини in vitro (більше 99%).

Метаболізм

Відносні кількісні співвідношення вемурафенібу і його метаболітів були вивчені в ході клінічного дослідження балансу мас людини з одноразовою дозою міченого ізотопом 14С вемурафенібу, призначеного перорально. CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм вемурафенібу in vitro. Також у людини були ідентифіковані метаболіти кон&rsquo югації (глюкуронідація і глікозилювання). Однак у плазмі крові препарат міститься переважно в незміненому вигляді (95%). Хоча метаболізм і не призводить до появи релевантних кількостей метаболітів у плазмі крові, важливість метаболізму для екскреції не може бути виключена.

Виведення

Кліренс вемурафенібу, який спостерігається у пацієнтів з метастатичною меланомою, становить 29,3 л/день (індивідуальна варіабельність становить 31,9%). Період напіввиведення вемурафенібу, за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, становить 51,6 години (діапазон між 5-м і 95-м перцентилем становить 29,8 &ndash 119,5 години).

В дослідженні балансу мас людини при пероральному прийомі вемурафенібу в середньому 95% дози відновлювалося протягом 18 днів. Більшість матеріалу, пов&rsquo язаного із вемурафенібом (94%), відновлювалося з фекаліями і менше (1%) &ndash з сечею. Виділення з жовчю незміненого препарату може бути важливим шляхом виведення препарату. Однак у зв&rsquo язку з невідомою абсолютною біодоступністю, значення виведення через печінку і нирки препарату у незміненому вигляді невідоме. Вемурафеніб є субстратом і інгібітором P-gp in vitro.

Фармакокінетика у пацієнтів особливих груп

Пацієнти літнього віку: за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не має статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Гендерні відмінності: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу було показано, що кліренс препарату, що спостерігали у чоловіків, був більший на 17%, а об&rsquo єм розподілу &ndash на 48%, ніж у жінок. Незрозуміло, причиною цьому є стать чи розмір тіла. Однак ця різниця є не настільки великою, щоб коригувати дозу залежно від розміру тіла або статі.

Пацієнти із порушеннями функції нирок: в ході популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з метастатичною меланомою, було показано, що ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості не впливає на кліренс вемурафенібу (кліренс креатиніну > 40 мл/хв). Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділи « Спосіб застосування та дози» та « Особливості застосування» ).

Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. В популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу (див. розділи « Спосіб застосування та дози» та « Особливості застосування).

Діти: дослідження фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводились.

Показання

Монотерапія неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив вемурафенібу на субстрати CYP

Пригнічення CYP1A2 спостерігали в клінічному дослідженні при супутньому застосуванні кофеїну в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Це призводило до збільшення експозиції кофеїну у плазмі крові в середньому у 2,6 раза (максимально до 10 разів) після лікування вемурафенібом. Вемурафеніб може збільшувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP1A2, при цьому слід розглянути питання про корекцію дози, якщо це клінічно показано.

Індукцію CYP3A4 спостерігали в клінічному дослідженні при супутньому застосуванні мідазоламу в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Це призводило до зниження експозиції мідазоламу у плазмі крові в середньому на 39% (максимально до 80%) після лікування вемурафенібом. Вемурафеніб може знижувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP3A4. Виходячи з цієї взаємодії, ефективність протизаплідних таблеток, що метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про корекцію дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, якщо це клінічно показано (див. розділи « Особливості застосування» та « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Спостерігалася слабка індукція CYP2В6 іn vitro при концентрації вемурафенібу 10 мкМ. На сьогодні невідомо, чи вемурафеніб в концентрації 100 мкМ в плазмі крові у пацієнтів у рівноважному стані (приблизно 50 мкг/мл) знижує концентрацію в плазмі крові субстратів CYP2В6, таких як бупропіон, при одночасному застосуванні із вемурафенібом.

При супутньому застосуванні разової дози варфарину після багаторазового прийому вемурафенібу протягом 15 днів у деяких пацієнтів відзначалося зростання експозиції варфарину (в середньому на 18%) (див. розділ « Особливості застосування» ). Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні вемурафенібу з варфарином (CYP2C9) пацієнтам з меланомою.

Вемурафеніб пригнічував CYP2C8 іn vitro. Значення цих даних in vivo невідомо, але неможливо виключити ризик клінічно значущих ефектів при одночасному застосуванні субстратів CYP2C8.

У зв&rsquo язку з великим періодом напіввиведення вемурафенібу повна інгібуюча дія вемурафенібу на лікарський засіб при супутньому застосуванні може не спостерігатися до 8 дня лікування вемурафенібом. Після відміни терапії вемурафенібом може бути необхідним період вимивання тривалістю 8 днів з метою уникнення взаємодії під час наступного лікування.

Променева терапія

Про посилення токсичної дії внаслідок променевої терапії повідомлялося у пацієнтів, які отримують вемурафеніб (див. розділи « Особливості застосування» та « Побічні реакції» ). У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію по схемі, що дорівнювала або була більшою за 2 Гр/день (гіпофракціоновані схеми лікування).

Вплив вемурафенібу на транспортні системи інших речовин

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є інгібітором ефлюксних переносників &ndash Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Клінічне дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами продемонструвало, що багаторазове пероральне застосування вемурафенібу (960 мг двічі на добу) збільшувало експозицію при пероральному застосуванні разової дози субстрату P-gp дигоксину приблизно у 1,8 і 1,5 раза для AUClast і Cmax відповідно. Слід виявляти обережність при супутньому застосуванні вемурафенібу та субстратів P-gp (наприклад аліскірен, амбрісентан, колхіцин, дабігатрану етексилат, дигоксин, еверолімус, фексофенадин, лапатиніб, маравірок, нілотиніб, посаконазол, ранолазин, сиролімус, ситагліптин, талінолол, топотекан). Також слід розглянути можливість зниження дози одночасно застосовуваного лікарського засобу, якщо це клінічно показано. Слід розглянути можливість додаткового моніторингу рівня лікарських засобів, які є субстратами Р-gp та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен) (див. розділ « Особливості застосування» ).

Невідомо, як впливає вемурафеніб на лікарські засоби, які є субстратами BCRP. Не можна виключити, що вемурафеніб може збільшувати експозицію лікарських засобів, які транспортує BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин).

Багато протипухлинних препаратів є субстратами BCRP, і тому існує теоретичний ризик взаємодії з вемурафенібом.

На сьогодні невідомий потенційний вплив вемурафенібу на інші транспортери.

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб при супутньому застосуванні

Результати досліджень іn vitro свідчать, що метаболізм CYP3A4 і глюкуронізація відповідають за метаболізм вемурафенібу. Екскреція з жовчю є ще одним важливим механізмом виведення вемурафенібу. Немає клінічних даних, які демонстрували б вплив сильних індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/або активності транспортного білка на експозицію вемурафенібу. Вемурафеніб слід приймати з обережністю у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронізації та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавіром).

Одночасне застосування із сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробоєм) може призвести до недостатньої експозиції вемурафенібу. Тому слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4.

В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є субстратом ефлюксних переносників &ndash Р-gp та BCRP. Вплив індукторів та інгібіторів Р-gp і BCRP на експозицію вемурафенібу невідомий. Не можна виключити, що на фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які вливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол) або BCRP (наприклад, циклоспорин, гефітиніб).

На сьогодні невідомо, чи є вемурафеніб субстратом інших транспортних білків.

Особливості застосування

Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини з використанням валідованого методу дослідження. Ефективність і безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, які експресують BRAF V600 не-Е та не-К мутації, точно не встановлені (див. розділ « Фармакодинаміка» ). Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам із злоякісною меланомою з диким типом BRAF.

Реакції гіперчутливості

На фоні прийому препарату Зелбораф зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції (див. розділи « Протипоказання» та « Побічні реакції» ). Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати синдром Стівенса&ndash Джонсона, генералізований висип, еритему і артеріальну гіпотензію. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Дерматологічні реакції

В пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, що включали рідкі випадки синдрому Стівенса&ndash Джонсона і токсичного епідермального некролізу. При застосуванні препарату Зелбораф повідомляли про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром) (див. розділ « Побічні реакції» ). Для пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.

Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання

Про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці і сенсибілізації до випромінювання повідомлялося у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після лікування вемурафенібом. У більшості випадків виникали ураження шкіри, а в деяких випадках спостерігали ураження внутрішніх органів з летальними наслідками (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і « Побічні реакції» ). Вемурафеніб необхідно застосовувати з обережністю під час або після променевої терапії.

Подовження інтервалу QT

Подовження інтервалу QT, пропорційне тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого, відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою (див. розділ « Побічні реакції» ). Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу « пірует» . Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно робити ЕКГ і дослідження електролітного балансу (у т. ч. магнію). В подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з помірним та тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадіаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування до тих пір, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 3. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT  становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди.

Офтальмологічні реакції

Повідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит і оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинне спостереження пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома (див. розділ « Побічні реакції» ). Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату та повторювати обстеження під час лікування. При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно видалити хірургічним шляхом, направити пацієнта до дерматолога і провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. Контроль стану шкіри пацієнта необхідно проводити щомісяця протягом захворювання та до 6 місяців після лікування плоскоклітинної карциноми шкіри. При виникненні плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендовано продовжувати лікування без корекції дози. Контроль за станом шкіри пацієнта має продовжуватися протягом 6 місяців після припинення прийому препарату Зелбораф або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно повідомити про це лікарю.

Плоскоклітинна карцинома іншої локалізації

В клінічних дослідженнях застосування вемурафенібу пацієнтам з меланомою не були зареєстровані випадки нешкірної плоскоклітинної карциноми. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї (як мінімум візуальний огляд слизової оболонки порожнини рота і пальпація лімфатичних вузлів) і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп&rsquo ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Огляд анальної зони і органів тазу (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування вемурафенібом або у разі клінічних показань до проведення обстеження.

Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення нешкірних плоскоклітинних карцином необхідно проводити протягом до 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід корегувати відповідно стандартів клінічної практики.

Первинна меланома, що виникла знову

В клінічних дослідженнях повідомлялося про первинні меланоми, що виникли знову. Ці випадки лікували хірургічним видаленням, і пацієнти продовжували лікування без корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Інші злоякісні новоутворення

Через свій механізм дії вемурафеніб може спричинити прогресування раку, пов&rsquo язаного з мутаціями гена RAS (див. розділ « Побічні реакції» ). Необхідно ретельно зважити переваги та ризики, перш ніж призначати вемурафеніб пацієнтам з раком, пов&rsquo язаним з мутацією гена RAS, у тому числі в анамнезі.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту у осіб, що проходили терапію вемурафенібом. Нез&rsquo ясовний біль у животі необхідно негайно досліджувати (включаючи, вимірювання рівнів сироваткової амілази та ліпази). Необхідно ретельно контролювати пацієнтів після приступу панкреатиту перед повторним початком терапії вемурафенібом.

Пошкодження печінки

На фоні прийому препарату Зелбораф повідомляли про пошкодження печінки, включаючи випадки тяжкого пошкодження печінки (див. розділ « Побічні реакції» ). Перед початком прийому препарату необхідно оцінити рівень печінкових ферментів (трансаміназ і лужної фосфатази) і білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісячно або частіше, якщо є клінічні показання. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. розділи « Спосіб застосування та дози» та « Особливості застосування» ).

Ниркова токсичність

При застосуванні вемурафенібу повідомлялося про ниркову токсичність, яка варіювала від підвищення рівня креатиніну в сироватці крові до гострого інтерстиціального нефриту і гострого тубулярного некрозу. Рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед початком лікування і контролювати під час лікування за клінічними показаннями (див. розділи « Спосіб застосування та дози» і « Побічні реакції» ).

Печінкова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості у зв&rsquo язку з метастазами в печінку без гіпербілірубінемії слід контролювати згідно із загальними рекомендаціями. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня експозиція препарату може зростати (див. розділ « Фармакокінетика» ). У зв&rsquo язку з цим рекомендується ретельний контроль, особливо через кілька перших тижнів лікування, оскільки може спостерігатися кумуляція протягом кількох тижнів. Крім того, рекомендується моніторинг ЕКГ щомісяця протягом трьох перших місяців.

Ниркова недостатність

Корекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ « Фармакокінетика» ). Вемурафеніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, при цьому ретельно стежити за їхнім станом.

Фоточутливість

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у ході клінічних досліджень, були зареєстровані реакції фоточутливості різного ступеня тяжкості (див. розділ « Побічні реакції» ). Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. При перебуванні на відкритому повітрі під час прийому препарату пацієнтам слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисні засоби з УФА/УФВ фільтрами і бальзам для губ (сонцезахисний фактор &ge 30) для захисту від сонячних опіків.

При реакціях фоточутливості 2 ступеня (непереносимість) і вище рекомендується змінити дозу препарату (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Вплив вемурафенібу на інші лікарські засоби

Вемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2, і зменшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, включаючи пероральні контрацептиви. До початку одночасного застосування із вемурафенібом слід розглянути питання про корекцію дози лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2 і CYP3A4, залежно від їх терапевтичного вікна (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення, якщо вемурафеніб застосовується одночасно з варфарином.

Вемурафеніб може збільшувати експозицію лікарських засобів в плазмі крові, які є субстратами Р-gp. Слід виявляти обережність, а також розглянути можливість зниження дози та/або додаткового моніторингу рівня лікарських засобів, які є субстратами Р-gp та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен), при одночасному застосуванні вемурафенібу та цих лікарських засобів (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Вплив інших лікарських засобів на вемурафеніб

На фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або впливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Якщо можливо, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів Р-gp, глюкуронізації, CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Слід розглянути питання про призначення альтернативного лікування з менш вираженим індукційним потенціалом для збереження ефективності вемурафенібу.

Одночасне застосування з іпілімумабом