Воріконазол-Віста 200 мг таблетки №10

Воріконазол-Віста інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: вориконазол

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг або 200 мг вориконазолу

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат повідон К 29-32 натрію кроскармелоза крохмаль прежелатинізований магнію стеарат вода очищена

компоненти покриття: лактоза, моногідрат гіпромелоза титану діоксид (Е 171) триацетин вода очищена.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням « V9CN» з одного боку та « 50» з іншого

200 мг: овальні, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого або майже білого кольору з гравіруванням « V9CN» з одного боку та « 200» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Вориконазол. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вориконазол є триазольним протигрибковим засобом. Первинний механізм дії вориконазолу полягає у пригніченні реакції деметилювання 14&alpha -ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу грибків. Кумуляція 14&alpha -метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин і може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Фармакокінетика/фармакодинаміка

У ході 10 терапевтичних досліджень медіана середніх та максимальних концентрацій у плазмі крові пацієнтів становила 2425 нг/мл (інтерквартильний діапазон 1193-4380 нг/мл) та 3742 нг/мл (інтерквартильний розмах 2027-6302 нг/мл), відповідно. Позитивний зв&rsquo язок між середньою, максимальною чи мінімальною плазмовими концентраціями вориконазолу та ефективністю в ході терапевтичних досліджень не встановлювався та не був продемонстрований у дослідженнях профілактики.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз клінічних досліджень виявив позитивний зв&rsquo язок між плазмовою концентрацією вориконазолу та відхиленнями у результатах функціональних проб печінки і порушеннями з боку органів зору. Коригування дози під час досліджень профілактики не вивчалися.

Клінічна ефективність і безпека

Вориконазол in vitro демонструє протигрибкову активність проти широкого спектра видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види, як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum, S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium spp., включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстровано іn vitro активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з&rsquo ясована.

Межі чутливості

Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення та ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та інших лабораторних досліджень однак щойно результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати антиінфекційну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MІК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти всіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

Межі чутливості EUCAST

У рамках даного розділу сприятливий результат застосування препарату визначено як повну або часткову відповідь.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Фармакокінетика вориконазолу досліджувалася у здорових добровольців, у особливих груп та у хворих. При пероральному застосуванні препарату у дозах 200  мг або 300  мг двічі на добу протягом 14 діб у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме  швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики, були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози препарату з 200 мг до 300  мг при прийомі двічі на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC&tau ) у середньому в 2,5 раза.

Пероральна підтримуюча доза 200  мг (або 100  мг для пацієнтів з масою тіла менше 40  кг) досягає експозиції, що відповідає 3  мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна підтримуюча доза 300  мг (або 150  мг для пацієнтів з масою  тіла менше 40  кг) досягає експозиції, що відповідає 4  мг/кг при застосуванні внутрішньовенно.

При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу внутрішньовенно або перорально його концентрація у плазмі крові, близька до рівноважної, досягається впродовж перших 24  годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Абсорбція

Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з досягненням максимальної плазмової концентрації (Cmax) через 1-2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96  %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні Cmax  та AUC&tau знижувалися на 34  % та 24  % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл

Об&rsquo єм розподілу вориконазолу в рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6  л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв&rsquo язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58  %.

Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм

Дослідження  іn vitro  продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450.

Вориконазол характеризується високою міжсуб&rsquo єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження  іn vivo  продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15-20  % пацієнтів монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб з повільним метаболізмом становить 3-5  %. Дослідження, проведені за участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у « повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC&tau ) у середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння &ndash у гомозиготних « швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні « швидкі метаболізатори» вориконазолу мають в середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння &ndash у гомозиготних « швидких метаболізаторів» .

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72  % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, які циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція

Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2  % застосованої дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80  % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування препарату та 83  % &ndash після багаторазового перорального застосування. Більша частина (>   94  %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування препарату.

Кінцевий період напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Завдяки нелінійній фармакокінетиці кінцевий період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Стать

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax  та AUC&tau   у здорових молодих жінок були відповідно на 83  % та на 113  % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). У цьому ж дослідженні не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей між рівнями Cmax  та AUC&tau   у здорових чоловіків та жінок літнього віку (&ge 65 років).

У клінічній програмі не здійснювалося коригування дози залежно від статі. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові препарату у жінок та чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності коригування дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку

У дослідженні багаторазового застосування препарату перорально рівні Cmax  та AUC&tau   у здорових чоловіків літнього віку (&ge   65 років) були відповідно на 61  % та на 86  % вищими, ніж у здорових молодих чоловіків (18-45 років). Не спостерігалося жодних статистично значущих відмінностей рівнів Cmax  та AUC&tau   у здорових жінок літнього віку (&ge 65 років) та здорових молодих жінок (18-45 років).

У терапевтичних дослідженнях не здійснювалося коригування дози залежно від віку. Спостерігався взаємозв&rsquo язок між плазмовою концентрацією та віком пацієнта. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідності коригування дози пацієнтам літнього віку немає.

Діти

У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена міжсуб&rsquo єктна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей та дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC&tau ) у дітей після введення навантажувальної дози 9  мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC&tau   у дорослих після застосування навантажувальної дози 6  мг/кг внутрішньовенно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8  мг/кг двічі на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC&tau у дорослих після застосування 3 та 4  мг/кг двічі на добу внутрішньовенно, відповідно. Очікувана загальна експозиція у дітей після застосування підтримуючої дози 9  мг/кг (максимум 350 мг) двічі на добу перорально була порівнянна з AUC&tau у дорослих після застосування 200  мг двічі на добу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8  мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9  мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв&rsquo язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. Однак при пероральному застосуванні біодоступність препарату у дітей з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для їхнього віку може бути обмежена. В таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості підлітків була порівнянною з експозицією у дорослих при такій же схемі дозування. Однак у деяких підлітків молодшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з експозицією у дорослих. Існує ймовірність, що у таких пацієнтів вориконазол метаболізується шляхом, більш подібним до такого у дітей, ніж у дорослих. На підставі фармакокінетичного аналізу підлітки віком 12-14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей.

Порушення функції нирок

У дослідженні одноразової пероральної дози (200  мг) за участю пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з порушенням функції нирок від легкого (кліренс креатиніну 41-60  мг/хв) до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <   20  мл/хв) порушення функції нирок суттєво не впливало на фармакокінетику вориконазолу. Зв&rsquo язування з білками плазми вориконазолу у пацієнтів з різними ступенями порушення функції нирок було подібним.

Порушення функції печінки

Після разового перорального застосування 200 мг препарату у пацієнтів з легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П&rsquo ю) рівень AUC&tau   був на 233 % вищим порівняно з рівнем у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв&rsquo язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування препарату перорально рівень AUC&tau   був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за шкалою Чайлда-П&rsquo ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг двічі на добу, та у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг препарату двічі на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів з тяжким цирозом печінки (клас С за шкалою Чайлда-П&rsquo ю) відсутні.

Показання

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол застосовують дорослим і дітям для лікування:

• інвазивного аспергільозу
• кандидемії, що не супроводжується нейтропенією
• тяжких інвазивних інфекцій, спричинених  Candida  (включаючи  С.  krusei), резистентних до флуконазолу
• тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами  Scedosporium  і  Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Вориконазол-Віста слід застосовувати як стартову терапію.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
• Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом або хінідином, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до подовження інтервалу QTс  та зрідка &ndash до розвитку шлуночкової тахікардії типу « пірует» (torsades de pointes) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400  мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» при застосуванні нижчих доз див. розділ « Особливості застосування» ).
• Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ « Особливості застосування» ).
• Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вориконазол метаболізується та пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P450 &ndash CYP2C19, CYP2C9, та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, та існує ймовірність, що вориконазол збільшить плазмові концентрації речовин, що метаболізуються цими ізоферментами CYP Р450.

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися за участю здорових добровольців чоловічої статі, які багаторазово застосовували пероральні дози вориконазолу в дозі 200  мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану. Ці результати є релевантними для інших популяцій та способів застосування.

Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, що одночасно приймають лікарський засіб, який, як відомо, подовжує інтервал QTc. Якщо також існує вірогідність того, що вориконазол підвищить концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказане.

Випадки взаємодії вориконазолу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (1 раз на добу зазначається як « QD» , 2 рази на добу &ndash як « BID» , 3 рази на добу &ndash як « TID» , а не визначено &ndash як « ND» ). Позначення кожного фармакокінетичного параметра ґрунтується на 90  % довірчому інтервалі співвідношення середньогеометричних величин, що знаходиться в межах (&harr ), нижче (&darr ) або вище (&uarr ) діапазону 80-125  %. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію. AUC&tau , AUQt  та AUC0-&infin   означають відповідно площу під кривою над дозовим інтервалом, від часу « 0» до часу із показником, що визначається, та від часу « 0» до нескінченності.

Випадки взаємодії в таблиці нижче представлені в такому порядку: протипоказані такі, що вимагають коригування дози та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і такі, що не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, проте можуть мати клінічне значення у цьому терапевтичному діапазоні.

Таблиця 2

Лікарський засіб [Механізм взаємодії]	Взаємодія Середньогеометричні зміни (  %)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія не вивчалася, підвищені концентрації у плазмі крові цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QTc та рідкісних випадків появи шлуночкової тахікардії типу « пірует» .	Протипоказано
Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад фенобарбітал, мефобарбітал)  [потужні індуктори CYP450]	Хоча взаємодія не вивчалася, карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть суттєво знизити концентрацію у плазмі крові вориконазолу.	Протипоказано
Ефавіренз (ненуклеозидний  інгібітор зворотної транскриптази)  [індуктор CYP450 інгібітор та субстрат CYP3A4]   Ефавіренз 400  мг QD одночасно з вориконазолом 200  мг BID* Ефавіренз 300  мг QD одночасно з вориконазолом 400  мг BID*	Ефавіренз Cmax  &uarr 38  % Ефавіренз AUC&tau   &uarr 44  % Вориконазол Cmax  &darr   61  % Вориконазол AUC&tau   &darr   77  %         Порівняно з ефавірензом 600  мг QD, Ефавіренз Cmax  &harr Ефавіренз AUC&tau   &uarr 17  %   Порівняно з вориконазолом 200  мг BID, Вориконазол Cmax  &uarr 23  % Вориконазол AUC&tau   &darr   7  %	Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом 400  мг QD або вище протипоказане         Вориконазол можна одночасно застосовувати з ефавірензом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400  мг BID і зменшення дози ефавірензу до 300  мг QD. Після припинення лікування вориконазолом слід відновити початкову дозу ефавірензу
Алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін та дигідроерготамін)  [субстрати CYP3A4]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призвести до ерготизму.	Протипоказано
Рифабутин [потужний індуктор CYP450] 300  мг QD   300  мг QD одночасно з вориконазолом 350  мг BID*       300  мг QD одночасно з вориконазолом 400  мг BID*	Вориконазол Cmax  &darr 69  % Вориконазол AUC&tau   &darr 78  %       Порівняно з вориконазолом 200  мг BID, Вориконазол Cinax  &darr 4  % Вориконазол AUC&tau   &darr 32  %   Рифабутин Cinax  &uarr 195  % Рифабутин AUC&tau   &uarr 331  % Порівняно з вориконазолом 200  мг BID, Вориконазол Cmax  &uarr 104  % Вориконазол AUC&tau   &uarr 87  %	Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не перевищує ризик. Підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити до 5  мг/кг при внутрішньовенному введенні BID або з 200  мг до 350  мг при пероральному прийомі BID (з 100  мг до 200  мг при пероральному прийомі BID пацієнтами, маса тіла яких менше 40  кг). У разі одночасного прийому рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт).
Рифампіцин 600  мг QD  [потужний індуктор CYP450]	Вориконазол Cmax  &darr 93  % Вориконазол AUC&tau   &darr 96  %	Протипоказано
Ритонавір (інгібітор протеази) [потужний індуктор CYP450 інгібітор та субстрат CYP3A4]   Висока доза 400  мг BID       Низька доза 100  мг BID*	Ритонавір Cmax  та AUC&tau   &harr Вориконазол Cmax  &darr 66  % Вориконазол AUC&tau   &darr 82  %   Ритонавір Cinax  &darr 25  % Ритонавір AUC&tau   &darr 13  % Вориконазол Cmax  &darr 24  % Вориконазол AUC&tau   &darr 39  %	Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400  мг та вище BID) протипоказане.   Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100  мг BID) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризику
Звіробій [індуктор CYP450 індуктор P-gp] 300  мг TID одночасно з одноразовою дозою вориконазолу 400  мг	У незалежному опублікованому дослідженні Вориконазол AUC0-&infin   &darr 59  %	Протипоказано
Еверолімус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp]	Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може спричинити значне підвищення  концентрації еверолімусу в плазмі крові.	Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується суттєве збільшення концентрації еверолімусу
Флуконазол 200  мг QD  [інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4]	Вориконазол Cmax  &uarr 57  % Вориконазол AUC&tau   &uarr 79  % Флуконазол Cmax  ND Флуконазол AUC&tau   ND	Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу, що усунуло б ці ефекти, не вивчалося. Рекомендується  моніторинг побічних реакцій, пов&rsquo язаних із вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу.
Фенітоїн [субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450]   300  мг QD   300  мг QD одночасно з вориконазолом 400  мг BID*	Вориконазол Cmax  &darr 49  % Вориконазол AUC&tau   &darr 69  %       Фенітоїн Cmax  &uarr 67  % Фенітоїн AUC&tau   &uarr 81  % Порівняно з вориконазол 200  мг BID Вориконазол Cmax  &uarr 34  % Вориконазол AUC&tau   &uarr 39  %	Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик. Рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну в плазмі крові.   Фенітоїн можна одночасно застосовувати з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5  мг/кг при внутрішньовенно BID або з 200  мг до 400  мг при пероральному застосуванні BID (з 100  мг до 200  мг при пероральному застосуванні BID пацієнтам з масою тіла менше 40  кг)
Антикоагулянти   Варфарин одноразова доза 30  мг одночасно з вориконазол ом 300  мг BID  [субстрат CYP2C9]     Інші пероральні кумарини (наприклад фенпрокумон, аценокумарол)  [субстрати CYP2C9 та CYP3A4]	Протромбіновий час збільшувався приблизно в 2 рази.             Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів, що може призвести до збільшення протромбінового часу.	Рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу або інші відповідні антикоагуляційні тести, а також відповідне коригування дози антикоагулянтів.
Бензодіазепіни (наприклад мідазолам, триазолам, Склад Лікарська форма Основні фізико-хімічні властивості Фармакотерапевтична група Фармакологічні властивості Показання Протипоказання Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій Відгуки користувачів Цей продукт ще не має відгуків. Залишити відгук Моя оцінка Value 1 star 2 stars 3 stars 4 stars 5 stars Ім'я Email або телефон Відгук Повідомляти про відповіді Залишити відгук Зверніть увагу Інформація / інструкція до препарату призначена тільки в інформаційних цілях і призначена виключно в інформаційних цілях. Повідомлення Viber Telegram Зворотний дзвінок Розшифрувати рецепт Онлайн чат Як вам зручніше з нами звʹязатися? Скасувати Кнопка зв'язку