Симвастатин-Тева 40 мг таблетки №30

Симвастатин-Тева (Simvastatin-Teva) інструкція по застосуванню

Склад:

діюча речовина: симвастатин

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину: 20 мг або 40 мг. або 80 мг

допоміжні речовини:

лактози моногідрат крохмаль прежелатинізований целюлоза мікрокристалічна кислота лимонна, моногідрат: кислота аскорбінова бутилгідроксіанізол (Е 320) магнію стеарат оболонка для таблеток по 20 мг:

гіпромелоза 6 сПз (HPMC 2910), лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), макрогол ПЕГ 3350, триацетин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172) оболонка для таблеток по 40 мг:

гіпромелоза 6 сПз (HPMC 2910), лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), макрогол ПЕГ 3350. триацетин, заліза оксид червоний (Е 172) оболонка для таблеток по 80 мг:

гіпромелоза 6 сПз (НРМС 2910), лактози моногідрат, титану діоксид (Е 171), макрогол ПЕГ 3350, триацетин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 20 мг: жовтувато-коричнева, овальної форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з лінією розламу з однієї сторони і гладка з іншої. Тріщини або відколи не спостерігаються

таблетки по 40 мг: рожева, овальної форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з лінією розламу з однієї сторони і гладка з іншої. Тріщини або відколи не спостерігаються таблетки по 80 мг: цегляно-червона, овальної форми таблетка, вкрита плівковою оболонкою, з лінією розламу з однієї сторони і гладка з іншої. Тріщини або відколи не спостерігаються.

Фармакотерапевгична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХС10А А01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

До складу препарату Симвастатин-Тева входить ліпідознижувальна діюча речовина -симвастатин. яку одержують синтетичним шляхом з продукту ферментації Aspergillus terreus. Після перорального прийому симвастатин. який є неактивним лактоном, гідролізується з утворенням відповідної бета-гідроксикислотної форми. Вона є головним метаболітом та інгібітором З-гідрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази). Цей фермент каталізує початкову стадію біосинтезу холестерину (перетворення ГМГ-КоА у мевалонат). Результати клінічних досліджень засвідчили, що при пероральному прийомі симвастатину в усіх перевірених дозах концентрація загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів та холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) в плазмі знижується, а рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) помітно підвищується при гетерозиготних формах як сімейної, так і несімейної гіперхолестеринемії. Те саме стосується й змішаних форм гіперліпідемії, при яких на першому плані були підвищені показники холестерину та недостатня ефективність лише дієти. Через 2 тижні спостерігалася значна дія максимальна дія досягалася через 4-6 тижнів. Дія зберігалася під час податьшого лікування. У разі припинення лікування препаратом Симвастатин-Тева. показники холестерину та ліпідів повертаються до значень, що були до початку лікування.

Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази. Він пригнічує той фермент, який каталізує перетворення ГМГ-КоА у мевалонат. Оскільки цей процес перетворення відбувається на ранньому етапі біосинтезу холестерину, лікування препаратом Симвастати-Тева не супроводжується накопиченням в організмі потенційно шкідливих стероїдів. Крім того, ГМГ-КоА досить швидко перетворюсться в ацетил-КоА -речовину, яка активно бере участь у багатьох процесах біологічного синтезу організму. Симвастатин не спричиняє підвищення літогенності жовчі, тому не слід очікувати підвищеної частоти виникнення жовчних каменів.

Результати досліджень на тваринах, під час яких відбувався пероральний прийом симвастатину, засвідчили високу селективність речовини щодо печінки, де виявлялися значно вищі концентрації, ніж в інших органах. Симвастатин метаболізується, головним чином в печінці, має ефект « першого проходження» та виводиться з жовчю. Було встановлено, що системно ефективна кількість активної форми симвастатину становить менше ніж 5% пероральної дози. З них 95% зв&rsquo язуються з білками плазми крові.

Кпінічна ефективність

В рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (Скандинавське дослідження впливу симвастатину на виживання [4Б]) брали участь 4444 пацієнтів (82% чоловіків) з попереднім інфарктом міокарда (79%) або стенокардією та гіперхолестеринемією (5.5-8.0 ммоль/л). які отримували лікування в середньому протягом 5,4 років із дотриманням дієти та застосуванням симвастатину 20-40 мг/добу (п=2221) або плацебо (п=2223). Під час дослідження лікування симвастатином призвело до середнього зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПН1Ц та тригліцеридів на 25%, 35% та 10% відповідно, а також до середнього збільшення рівня холестерину ЛГІВЩ на 8%. Симвастатин знизив ризик виникнення летальних випадків з 11,5% (плацебо) до 8,2% (р=0,0003). Ризик виникнення летальних випадків через ішемічну хворобу серця знизився з 8.5% (плацебо) до 5% (р=0.00001). Симвастатин знизив також ризик виникнення складних коронарних подій (летальні випадки через ішемічну хворобу серця та підтверджений в клініці безсимптомний нелетальний інфаркт міокарда) з 28% (плацебо) до 19% (р< 0,00001). Крім того, симвастатин зменшив ризик втручань щодо коронарної реваскуляризації (операція коронарного шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) з 17,2% (плацебо) до 11,3% (р< 0,00001).

Крім того, симвастатин значно знизив ризик виникнення летальних та нелетальних цереброваскулярних подій (інсульт, транзиторна ішемічна атака) на 28% (р=0,033 75 пацієнтів в групі лікування симвастатином, 102 пацієнти в групі плацебо).

Щодо некардіоваскулярної летальності статистично значущих відмінностей між групами лікування не виявлено. Симвастатин знижував ризик виникнення тяжких коронарних подій в аналогічній мірі стосовно усього діапазону вихідних значень загального холестерину та холестерину ЛПНЩ. Ризик смертності у пацієнтів віком понад 60 років  знизився на 27%, у пацієнтів до 60 років - на 37% (р< 0,01 в обох вікових групах). Оскільки серед померлих виявилося лише 53 жінки, не можна в достатній мірі оцінити дію симвастатину на смертність серед жінок. Проте симвастатин знижував ризик виникнення тяжких коронарних подій на 34% (р=0,012, 60 жінок у порівнянні з 91 жінкою за наявності однієї або декількох подій). У пацієнтів з цукровим діабетом ризик виникнення тяжких коронарних подій знизився на 55% (р=0,002).

В « Дослідженні захист}' серця (HPS)» оцінювалася ефективність лікування симвастатином у 20536 пацієнтів з або без гіперліпідемії, які мали високий ризик розвитку ішемічної хвороби серця через цукровий діабет, інсульт або іншу хворобу судин головного мозку в анамнезі, захворювання периферичних судин або існуючу ішемічну хворобу серця. В багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 10269 пацієнтів отримували симвастатин 40 мг на добу та 10267 пацієнтів -плацебо. середня тривалість дослідження склала 5 років.

У 6793 пацієнтів (33%) вихідні значення холестерину ЛПНІД становили нижче 116 мг/дл, у 5063 пацієнтів (25%) вихідні значення становили 116-135 мг/дл. у 8680 пацієнтів (42%)-понад 135 мг/дл.

Лікування симвастатином в дозі 40 мг на добу у порівнянні з плацебо знизило загальну смертність на 13% (р=0,0003), 18% - зниження летальних випадків через ішемічну хворобу серця (р=0.0005) зниження летальних випадків, зумовлених некоронарними подіями не було статистично значущим. Симвастатин знижував також ризик виникнення основних коронарних подій (узагальнений кінцевий пункт, що складається з нелетального інфаркту міокарду або смерті внаслідок ішемічної хвороби серця) на 27% (р< 0,0001). Симвастатин знижував потребу в коронарній реваскуляризації (включаючи операцію коронарного шунтування або черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику) на 30% (р< 0,0001). Симвастатин знижував ризик виникнення ішемічного інсульту на 30% (р< 0.0001). Крім того, симвастатин знижував ризик госпіталізації через стенокардію на 17% (р< 0,00001). У пацієнтів з/без ішемічної хвороби серця, цукрового діабет)', захворювань периферичних судин ризики серцево-судинних ускладнень (з боку коронарних судин, інсульти або процедури реваскуляризації) знизилися на 25%.

Крім того, симвастатин знижував у пацієнтів з цукровим діабетом ризик артеріальних втручань, зумовлених некоронарними подіями. Зниження ризику, досягнуте симвастатином, щодо першої васкулярної події не корелювалося з такими змінними дослідження: вік та стать пацієнта, вихідні значення ЛПНЩ. ЛПВЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїнів А-1 або В. гіпертензія, значення креатиніну, основна терапія із застосуванням медикаментів для серцево-судинної системи (наприклад, аспірин, бета-блокатори, інгібітори АПФ або антагоністи кальцію), паління, вживання спиртного або ожиріння. 32% пацієнтів в групі плацебо приймали статин (поза протоколом) протягом 5 років, тому зниження ризиків, що спостерігалося, недооцінює фактичну дію симвастатину.

В рандомізованому, подвійному сліпому та плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]) 404 пацієнти з ішемічною хворобою серця, підтвердженою результатами ангіографії, та гіиерхолестеринемією (5,5-8,0 ммоль/л) протягом 4 років отримували із дотриманням дієти симвастатин 20 мг/добу (п=204, 89% - чоловіки) або плацебо. Коронарні ангіограми робили на початку лікування, через 2 та 4 роки. Симвастатин суттєво уповільнював прогресування ураження відповідно до фіксації середніх змін мінімального (р=0,005) та середнього (р=0,026) діаметру просвіту судин кожного з пацієнтів за результатами ангіограми (обидва первинні кінцеві пункти як ознака вогнищевих або дифузних змін) те саме стосується й звуження діаметру судин у відсотках (р=0,003). Під час лікування симвастатином частка пацієнтів з новими ураженнями (симвастатин - 13%, плацебо - 24%, р=0.009) та новою повною оклюзією (5% у порівнянні з 11%, р=0,04) була суттєво нижчою.

Дослідження « Study of the Effectivness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» порівнювало дію лікування симвастатином в дозі 80 мг та в дозі 20 мг (середній період подальшого нагляду - 6,7 років) на основні васкулярні події (визначені як ішемічна хвороба серця з летальним наслідком, нелетальний інфаркт міокарду, втручання з приводу коронарної реваскуляризації, нелетальний інсульт або інсульт з летальним наслідком, втручання з приводу периферичної реваскуляризації) у 12064 пацієнтів з інфарктом міокарду в анамнезі. Суттєвої різниці між обома групами стосовно цих подій виявлено не було: 20 мг симвастатину (п=1,553 25,7%) у порівнянні з 80 мг симвастатину (п= 1,477 24,5%) RR 0,94, 95% ДІ: 0,88-1,01. Абсолютна різниця показників холестерину ЛПНІІД між обома групами протягом дослідження склала 0,35± 0,01 ммоль/л. Профіль безпеки був схожим в обох групах лікування, за винятком частоти розвитку міопатії, яка у пацієнтів, що приймали 80 мг симвастатину, склала прибл. 1,0% у порівнянні з пацієнтами, що отримували 20 мг симвастатину, 0,02%. Приблизно половина цих випадків розвитку міопатії трапилася в перший рік лікування. Частота розвитку міопатії у наступні роки склала приблизно 0,1%.

Результати досліджень, що вивчали ефективність дози симвастатину у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, викладені нижче.

У третини пацієнтів було досягнуто зниження рівня холестерину ЛПНЩ в 53% і більше при застосуванні дози 80 мг у порівнянні з 46% у пацієнтів, які отримували дозу 40 мг. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ. головним чином, не залежало від вихідного показника. На противагу цьому, зниження рівня тригліцеридів залежало від вихідного показника тригліцеридів. З 664 пацієнтів, які приймали дозу 80 мг, у 475 пацієнтів з показниками тригліцеридів в плазмі < 2,25 ммоль/л середнє зниження рівня тригліцеридів становило 21% в той час, як у 189 пацієнтів з гіпертригліцеридсмією (> 2.25 ммоль/л) середнє зниження рівня тригліцеридів становило 36%. В це дослідження не були включені пацієнти з показниками тригліцеридів > 4,0 ммоль/л.

В ході контрольованого клінічного дослідження 12 пацієнтів віком 15-39 років з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією отримували симвастатин 40 мг на добу як разову дозу або розділену на 3 прийоми або 80 мг на добу за 3 прийоми. Середнє зниження рівня холестерину ЛПНЩ склало 14% для пацієнтів, які приймали дозу 40 мг, та відповідно 25% для пацієнтів, які приймали дозу 80 мг. У одного пацієнта з відсутньою функцією рецептора ЛПНЩ зниження рівня холестерину ЛПНЩ склало 41% при застосуванні дози 80 мг.

Клінічні дослідження у підлітків віком 10-17 років

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні було рандомізовано 175 пацієнтів (99 хлопців вікової стадії II за Таннером та старших і 76 дівчат, у яких, принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років (середній вік -14,1 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 24 тижнів (основне дослідження) щодо застосування симвастатину або плацебо. Для включення у дослідження необхідними були показник холестерину ЛПНЩ 160-400 мг/дл (4,1-10,4 ммоль/л) та щонайменше один з батьків з показником холестерину ЛПНЩ > 189 мг/дл (> 4,9 ммоль/л). Доза симвастатину складала 10 мг 1 раз на добу ввечері протягом перших 8 тижнів, 20 мг - протягом наступних 8 тижнів, а потім - 40 мг. Під час 24-тижневого додаткового дослідження брали участь 144 пацієнти та отримували 40 мг симвастатину або плацебо.

Симвастатин суттєво знижував показники загального холестерину, холестерину ЛПНЩ. тригліцеридів та аполіпопротеїну В. Результати дослідження через 48 тижнів порівнювалися з результатами основного дослідження.

Через 24 тижні лікування середній досягнутий рівень холестерину ЛПНЩ склав 124,9 мг/дл (3,2 ммоль/л) (діапазон 64,0-289,0 мг/дл 1,7-7,5 ммоль/л) в групі лікування симвастатином 40 мг у порівнянні з 207,8 мг/дл (5,4 ммоль/л) (діапазон 128,0-334.0 мг/дл   3,3-8.7 ммоль/л) в групі плацебо.

Симвастатин знижував середні вихідні показники загального холестерину на 26.5% (плацебо: збільшення 1,6%), холестерину ЛПНЩ на 36.8% (плацебо: збільшення 1,1%), тригліцеридів на 7,9% (плацебо: збільшення 3,2%), аполіпопротеїну В на 32,4% (плацебо: 0,5%) та підвищував середні значення холестерину ЛПВЩ на 8.3% (плацебо: 3.6%). Безпека та ефективність дозування понад 40 мг на добу у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемісю не досліджувалася. Довготривала дія лікування симвастатином у дітей стосовно зниження захворюваності та смертності в дорослому віці не досліджувалася.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аналогічно до моделі у собак симвастатин добре всмоктується. Оцінювалася доступність метаболіту L-654.969 в кровообігу після перорального застосування симвастатину. Через виражений ефект першого проходження значення становило менше 5% застосованої дози. Під час проведення досліджень щодо пропорційності дози стосовно доз 5, 10, 20. 60, 90 та 120 мг не було виявлено суттєвих відхилень від лінійності AUC інгібіторів в кровообігу. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського засобу після багатократного застосування. В усіх фармакокінетичних дослідженнях максимальна концентрація інгібіторів в плазмі досягалася через 1,3-2.4 години.

Розподіл

Симвастатин потрапляє в печінку - основний орган його активності. Еквіваленти діючої речовини потім виводяться з жовчю. Симвастатин та його метаболіт L-654.969 в основному зв'язані з білками плазми людини (95%). Тому системна доступність діючої речовини низька.

Метаболізм

Симвастатин метаболізується за допомогою CYP3A4, проте він не має інгібуючої активності щодо CYP3A4. Тому не слід очікувати, що буде здійснюватися вплив на рівень в плазмі інших лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP3A4. Сильні інгібітори CYP3A4 можуть підвищувати ризик розвитку міопатії шляхом зменшення елімінації симвастатину.

Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo до бета-гідроксикислоти, L-654.969. потужного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. Інгібування ГМГ-КоА-редуктази с вихідним пунктом для проведення фармакокінетичних досліджень метаболітів бета-гідроксикислоти (активні інгібітори) та після здійсненого основного гідролізу - активних та прихованих інгібіторів (загальні інгібітори). В плазмі крові виявляють основні метаболіти симвастатину, L-654.969 та чотири інші активні метаболіти. Виведення

Під час проведення дослідження щодо розподілу із застосуванням симвастатину, міченого ізотопом І4С, 100 мг (20 мккюрі) приймали у вигляді капсул (5> < 20 мг), а потім визначали рівень у крові, сечі та фекаліях. 13% радіоактивності виявлялося в сечі. 60% - у фекаліях. Виявлена у фекаліях кількість відповідає абсорбованій речовині, що виділяється з жовчю, а також неабсорбованій речовині. Менше ніж 0,5% прийнятої дози виявлялося в сечі у вигляді інгібітору ГМГ-КоА-редуктази. В плазмі крові інгібітори відповідали 14% (активні інгібітори) та 28% (загальні інгібітори) загальної радіоактивності. Після внутрішньовенної ін'єкції метаболіту бета-гідроксикислоти період його напіввиведення становить у середньому 1,9 години.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.

Фармакокінетика особливих груп пацієнтів

Ниркова недостатність

Під час проведення дослідження у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація загальних інгібіторів в плазмі після разової дози аналогічного інгібітору ГМГ-КоА-редуктази була в два рази вищою, ніж у здорових добровольців.

Пацієнти літнього віку

Результати фармакокінетичного дослідження у пацієнтів віком 70-78 років продемонстрували, що середній показник симвастатину в плазмі на 45% вище, ніж у пацієнтів віком 18-30 років.

Діти

Досвід застосування у дітей до 10 років відсутній.

Поліморфізм БіСОІ В1

У носіїв апеля с.521Т> С гена БЬСОІВІ спостерігається зменшена активність білка ОАТР1В1. Середня біодоступність (АІ_ІС) головного активного метаболіту -симвастатинової кислоти - становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алеля С та 221% у гомозиготних носіїв (СС) порівняно з пацієнтами з найпоширенішим генотипом (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18%. У пацієнтів з поліморфізмом гена БЬСОІВІ існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Доклінічні дані

Ґрунтуючись на результатах традиційних досліджень на тваринах щодо фармакодинаміки, токсикології при повторному прийомі, генотоксичності та канцерогенності. у пацієнтів не спостерігалися інші ризики за винятком тих. які очікувалися на основі фармакологічних механізмів. При переносимій максимальній дозі у щурів та кролів симвастатин не призводив до аномалій розвитку плоду та не впливав на фертильність, розмноження або неонатальний розвиток. Проте слід дотримуватися рекомендацій, зазначених в розділі « Застосування у період вагітності або годування груддю» .

Показання

Зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПН1Ц, аполіпопротеїну В і тригліцеридів у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, змішаними формами гіперліпідемії та у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад, фізичні вправи та зниження маси тіла) є недостатньо ефективною.

С&rsquo имвастатин-Тева показаний також як доповнення до дієти та інших недієтичних заходів (наприклад, аферез ЛПНІД) для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. якщо ефективність таких заходів є недостатньою.

Симвастатин-Тева показаний пацієнтам з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (з гіперліпідемією або без гіперліпідемії), наприклад, пацієнтам з цукровим діабетом, станом після ішемічного інсульту, інших цереброваскулярних захворювань або захворювань периферичних судин, або пацієнтам з існуючою ішемічною хворобою серця. Симвастатин-Тева призводить до зниження загальної смертності внаслідок зниження ризику розвитку серцево-судинної смертності, серцево-судинних подій, зниження потреби у коронарній, некоронарній. периферичній реваскуляризації та зниження ризику госпіталізації через стенокардію.

Необхідно проводити лікування таких відомих причин розвитку серцево-судинної смертності або захворюваності, як артеріальна гіпертензія або цукровий діабет, а також відмовитися від паління.

Симвастатин-Тева показаний для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з помірно підвищеним рівнем загального холестерину (5,5-8,0 ммоль/л).

Протипоказання

• Гіперчутливість до симвастатину або будь-якої складової препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові.
• Вагітність та період годування груддю (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).
• Супутній прийом потужних інгібіторів СУРЗА4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, боцепревір. телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон і лікарські засоби, що містять кобіцистат) (див. розділи « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. розділи « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засоба.ми та інші види взаємодій

Декілька механізмів можуть сприяти потенційній взаємодії з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Лікарські засоби або препарати рослинного походження, які гальмують деякі шляхи ферментів (наприклад, СУРЗА4) та/або транспортера (наприклад, ОАТР1В), можуть збільшити концентрацію симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі та призвести до підвищення ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.

Зверніться до інструкції для медичного застосування на всі одночасно використовувані препарати для отримання додаткової інформації про їх потенційну взаємодію з снмвастатином та/або можливість змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та режимів застосування.

Протипоказані лікарські засоби

Одночасне застосування наведених нижче лікарських засобів протипоказане.

Потужні інгібітори СУРЗА4

Симвастатин метаболізується за допомогою СУРЗА4, проте не має інгібуючої активності СУРЗА4. Тому не очікують, що симвастатин впливатиме па концентрації в плазмі інших препаратів, що метаболізуються за участю СУРЗА4. Потужні інгібітори СУРЗА4 можуть підвищувати ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу шляхом зменшення елімінації симвастатину. Одночасний прийом з лікарськими засобами, які чинять потужний інгібуючий вплив на СУРЗА4 в терапевтичних дозах, протипоказаний (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол. еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин. інгібітори ВІЛ-протеази, боцепревір. телапревір, нефазодон або лікарські засоби, що містять кобіцистат) (див. розділи « Протипоказання» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» , « Фармакокінетика» ).

Дослідження взаємодії проводились тільки за участю дорослих.

Гемфіброзил, циклоспорин або даназол: див. розділи « Протипоказання» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» , « Фармакокінетика» .

Фармакокінетична взаємодія

Взаємодії з іншими лікарськими засобами

Інші фібрати: при застосуванні гемфіброзилу (див. розділ « Протипоказання» ) та інших фібратів підвищується ризик розвитку міопатії. Прийом цих ліпідознижувальних лікарських засобів окремо також може спричиняти міопатію. При одночасному прийомі симвастатину та фенофібрату немає підтверджень того, що ризик міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного препарату (див. розділи « Протипоказання» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Системні препарати фузидинової кислоти: повідомлялося про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які отримували системні препарати фузидинової кислоти в комбінації зі статинами, включаючи симвастатин (див. розділ « Особливості застосування» ). Механізм цієї взаємодії невідомий. Лікування симвастатином слід припинити на час необхідного системного лікування фузидиновою кислотою. Терапію симвастатином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти.

Аміодарон

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі аміодарону з симвастатином (див. розділ « Особливості застосування» ). У ході клінічного дослідження у 6% пацієнтів, які приймали симвастатин 80 мг та аміодарон. повідомлялося про міопатію. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів Верапаміл

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі верапамілу з симвастатином 40 мг або 80 мг (див. розділ « Особливості застосування» ).

У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з верапамілом призвів до  2,3-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення СУРЗА4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з верапамілом.

Дилтіазем

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному прийомі дилтіазему з симвастатином 80 мг (див. розділ « Особливості застосування» ). У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з дилтіаземом призвів до 2,7-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти, насамперед, частково через пригнічення СУРЗА4. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з дилтіаземом.
Амлодипін
Пацієнти, які приймають амлодипін одночасно з симвастатином 80 мг, мають підвищений ризик розвитку міопатії. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, що приймали симвастатин у дозі нижче 40 мг, не підвищувався через одночасний прийом з амлодипіном. У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом з амлодипіном призвів до 1,6-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат в комбінації з амлодипіном.
Ломітапід
Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні із ломітапідом (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Помірні інгібітори СУРЗА4

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий вплив на СУРЗА4, одночасно з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, мають підвищений ризик появи міопатії (див. розділ « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Інгібітори білка-переносника ОАТР1В1

Симвастатинова кислота є субстратом білка-переносника ОАТР1В1. Одночасне застосування лікарських засобів, які є інгібіторами білка-переносника ОАТР1В1 (наприклад, циклоспорин), може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові та до підвищення ризику розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. « Протипоказання» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Інгібітори білка резистентності раку молочної зачози (ВСЯ?)

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (ВСІІР). Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є інгібіторами ВСЯР (наприклад, елбасвір та гразопревір) може привести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі та підвищення ризику розвитку міопатії. Тому не рекомендується одночасне застосування симвастатину з препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).

Ніацин (нікотинова кислота)

Рідкісні випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з одночасним прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (> 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти). У ході фармакокінетичного дослідження одночасний прийом однократно 2 г нікотинової кислоти пролонгованої дії з 20 мг симвастатину призвів до помірного підвищення АиС симвастатину та симвастатинової кислоти та концентрацій Ста* симвастатинової кислоти в плазмі (див. розділ « Особливості застосування. Міопатія/рабдоміоліз» ).
Колхіцин

У пацієнтів з нирковою недостатністю повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз при одночасному прийомі колхіцину та симвастатину. Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Грейпфрутовии сік

Грейпфрутовий сік пригнічує активність цитохрому Р450 ЗА4. Одночасне вживання великих кількостей грейпфрутового соку (понад 1 л на добу) і симвастатину викликало семикратне збільшення активності препарату. Вживання 240 мл грейпфрутового соку зранку та прийом симвастатину ввечері також призводили до збільшення дії в 1.9 раза. Тому під час лікування симвастатином слід уникати вживання грейпфрутового соку. Пероральні антикоагулянти

У двох клінічних дослідженнях, в одному з яких бршш участь здорові добровольці, а в