Симвастатин 40 мг таблетки №30

Симвастатин (SIMVASTATIN SANDOZ) інструкція по застосуванню

Склад 

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг   
Симвастатин.......................................................... 20 мг.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 40 мг   
Симвастатин.......................................................... 40 мг.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Механізм дії. Симвастатин &mdash гіпоглікемічна речовина, яку отримують з продукту ферментації Aspergillas terreus. Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується в печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) &mdash ферменту, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу ХС. Симвастатин знижує нормальні та підвищені рівні ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюється з ЛПДНЩ та катаболізується головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту препарату може складатися як зі зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшення продукування та збільшення катаболізму ХС ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно знижуються під час лікування препаратом. Крім того, симвастатин помітно підвищує ХС ЛПВЩ та знижує рівень ТГ у плазмі крові. У результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика. Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo на бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці швидкість гідролізу в плазмі крові людини дуже низька. Фармакокінетичні властивості оцінювалися за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення в печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти в системному кровообігу після прийому симвастатину перорально становить менше 5% дози. Cmax активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1&ndash 2 год після прийому симвастатину. Поєднаний прийом їжі не впливає на абсорбцію. Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після багатократного дозування.

Розподіл. Зв&rsquo язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95%.

Виведення. Симвастатин є субстратом CYP 3A4 (див. Протипоказання, взаємодія з іншими лікарськими засобами). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими в плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота та 4 додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 год 60% міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13% &mdash у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість є еквівалентним абсорбованим лікарським препаратом, що виділяється з жовчю, а також неабсорбованим препаратом. Після в/в ін&rsquo єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його T½ становить у середньому 1,9 год. У формі інгібіторів з сечею виводиться в середньому тільки 0,3% дози.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника ОАТР1В1.

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Поліморфізм SLCO1B1. У носіїв алелі c.521T> C гена SLCO1B1 спостерігається знижена активність білка ОАТР1В1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту &mdash симвастатинової кислоти &mdash становить 120% у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221% у гомозиготних (СС) носіїв у порівнянні з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції відмічається з частотою 18%, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють з частотою 1,5%. У пацієнтів з поліморфізмом гена SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може підвищувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. Особливості застосування).

Показання

гіперхолестеринемія:

• лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою
• лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії (ГоСГ), як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування є недостатніми
• серцево-судинна профілактика:
• зниження серцево-судинної смертності та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом, з нормальними або підвищеними рівнями ХС, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротекторної терапії (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинаміка).

Застосування

діапазон дозування &mdash від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. До початку лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, якої необхідно дотримуватися під час лікування. Підбір дози, за потреби, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тиж до максимальної добової дози 80 мг. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, не розжовуючи, зазвичай, ввечері разом з їжею. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування нижчими дозами, та коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. Особливості застосування, фармакологічні властивості).

Через підвищений ризик розвитку міопатії, у тому числі рабдоміолізу, дозу 80 мг призначають лише пацієнтам, які постійно приймають дозу 80 мг симвастатину без жодних ознак м&rsquo язової токсичності.

Через цей ризик пацієнтам, у яких не досягнуто достатнього зниження рівня ХС ЛПНЩ при дозі 40 мг, не слід приймати дозу 80 мг симвастатину, але їм слід перейти на альтернативний, заснований на зниженні рівня ХС ЛПНЩ режим, що призводить до більшого зниження рівня ХС ЛПНЩ. Ризик розвитку міопатії є зазвичай відомим дозозалежним ефектом для нього класу при застосуванні всіх статинів.

Гіперхолестеринемія. Звичайно початкова доза становить 10&ndash 20 мг/добу, яка приймається одноразово ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше як на 45%) зниження рівня ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 20&ndash 40 мг 1 раз на добу ввечері. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Дозу слід знизити, якщо рівень загального ХС знижується до 160 мг/дл (4,1 ммоль/л) або рівень ХС ЛПНЩ знижується до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л). Лікування слід припинити, якщо через 3 міс терапії не досягнуто задовільного ефекту.

ГоСГ. Рекомендована початкова доза симвастатину &mdash 40 мг/добу одноразово ввечері. Симвастатин слід застосовувати як доповнення до іншого, ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне. Для пацієнтів, які одночасно з симвастатином приймають ломітапід, доза симвастатину не має перевищувати 40 мг/добу.

Серцево-судинна профілактика. Звичайна доза для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС або існуючою ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї), у тому числі пацієнтів з цукровим діабетом, цереброваскулярними захворюваннями або захворюваннями периферичних судин чи специфічною хворобою серця, становить 20&ndash 40 мг/добу одноразово ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір доз, за необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Супутня терапія. Симвастатин Сандоз ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Дозу слід приймати або за > 2 год до або через 4 год після прийому секвестранту жовчних кислот. Для пацієнтів, які приймають Симвастатин Сандоз одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. Протипоказання), або з фенофібратом, доза препарату Симвастатин Сандоз не повинна перевищувати 10 мг/добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Симвастатин Сандоз приймають верапаміл або дилтіазем, добова доза Симвастатину Сандоз не повинна перевищувати 10 мг. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Симвастатин Сандоз приймають аміодарон, амлодипін або ранолазин, добова доза Симвастатину Сандоз не повинна перевищувати 20 мг (див. Особливості застосування, взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Ниркова недостатність. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю немає необхідності в зміні дозування. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг/добу та, якщо таке до лікування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування у пацієнтів літнього віку. Немає потреби в коригуванні дози.

Застосування у дітей віком 10&mdash 17 років. Для дітей (хлопці вікової стадії Таннера II та старші та дівчата, у яких, принаймні 1 рік присутній менструальний цикл) віком 10&ndash 17 років з ГоСГ рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином. Рекомендовані дози &mdash 10&ndash 40 мг/добу максимальна рекомендована доза становить 40 мг/добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування в педіатрії (див. Особливості застосування, Фармакодинаміка). Підбір дози слід проводити з інтервалами &ge 4 тиж. Досвід застосування препарату Симвастатин Сандоз у дітей віком до 10 років обмежений.

Протипоказання

гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких компонентів препарату.
Захворювання печінки в активній фазі або незрозуміле та стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
Вагітність і період годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP 3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше), таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон, і лікарських засобів, які містять кобіцистат (див. Особливості застосування ТА взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Одночасний прийом гемфіброзилу, циклоспорину або дапазолу (див. Особливості застосування ТА взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Пацієнтам з ГоСГ, які отримують ломітапід і симвастатин в дозах більше 40 мг (див. Застосування, особливості застосування ТА взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Побічна дія

частота побічних реакцій наведена згідно з наступними категоріями: дуже часті (> 1/10), часті (&ge 1/100, < 1/10), нечасті (&ge 1/1000, < 1/100), поодинокі (&ge 1/10 000, < 1/1000), рідкісні (< 1/10 000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи: поодинокі &mdash анемія.

Психічні порушення: рідкісні &mdash безсоння невідомо &mdash депресія.

З боку нервової системи: поодинокі &mdash головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія рідкісні &mdash порушення пам&rsquo яті.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: невідомо &mdash інтерстиціальна хвороба легень (див. Особливості застосування).

З боку ШКТ: поодинокі &mdash запор, абдомінальний біль, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

Гепатобіліарні порушення: поодинокі &mdash гепатит/жовтяниця рідкісні &mdash летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поодинокі &mdash висип, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м&rsquo язового апарату та сполучної тканини: поодинокі &mdash міопатія* (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності (див. Особливості застосування) невідомо &mdash тендинопатія, іноді ускладнена розривом, імуноопосередкована некротична міопатія**.

*За результатами клінічних досліджень, міопатія виникала здебільшого у пацієнтів, які приймали симвастатин в дозі 80 мг/добу, у порівнянні з пацієнтами, які приймали 20 мг/добу (0,1 проти 0,02% відповідно).

**Рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м&rsquo язів і підвищенням рівня КФК в сироватці, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів, ознаками некротичної міопатії на біопсії м&rsquo язів без значного запалення, поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів (див. Особливості застосування, Міопатія/рабдоміоліз.).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: невідомо &mdash еректильна дисфункція.

З боку імунної системи: поодинокі &mdash астенія, зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, який включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив&rsquo янка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное та слабкість.

Дослідження: поодинокі &mdash підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АлАТ, АсАТ і гамма-глютамілтранспептидази) (див. Особливості застосування) підвищення рівня ЛФ підвищення рівнів сироваткової КФК (див. Особливості застосування). Зрідка були повідомлення про підвищення рівнів HbA1c та глюкози в сироватці крові натще. У ході постмаркетингового періоду зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам&rsquo яті, забудькуватість, порушення пам&rsquo яті, сплутаність свідомості), пов&rsquo язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину час до початку появи симптомів (від 1 дня до кількох років) та зникнення симптомів (у середньому 3 тиж) був різним.

При прийомі деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні явища: розлади сну, включаючи нічні кошмари статева дисфункція цукровий діабет &mdash частота появи залежитиме від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози в крові натще &ge 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2, підвищений рівень ТГ, АГ в анамнезі).

Діти та підлітки (віком 10&ndash 17 років). У ході 48-тижневого дослідження за участю дітей та підлітків (хлопчики віку стадії Таннера II та вище та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10&ndash 17 років з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією профіль безпеки та переносимості у пацієнтів, які приймали симвастатин, був загалом подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Довготривалі ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі. Немає достатньої кількості даних після одного року лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування).

Особливості застосування

міопатія/рабдоміоліз. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м&rsquo язового болю, хворобливості або слабкості, та супроводжується підвищенням активності КФК в > 10 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, зумовленої міоглобінурією дуже рідко відзначалися летальні випадки. Ризик міопатії підвищується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину і симвастатинової кислоти), що частково може бути пов&rsquo язане із взаємодією з лікарськими засобами, що перешкоджають обміну речовин і/або транспорту симвастатину (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. Ризик появи міопатії є вищим у пацієнтів, що приймають 80 мг симвастатину в порівнянні з таким у осіб, які отримують терапію, засновану на інших статинах, з подібною ефективністю щодо зниження ХС ЛПНЩ. Тому дозу симвастатину 80 мг потрібно застосовувати тільки у пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування препаратом у більш низьких дозах, і коли очікується, що користь переважатиме над потенційними ризиками. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати симвастатин у нижчій дозі або альтернативний, заснований на прийомі статинів, режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче Заходи для зниження ризику появи міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами, Протипоказання, застосування, взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азіатського походження і призначати мінімальну дозу.

Знижена функція білків-переносників. При зниженій функції печінкових білків-переносників з сімейства OATP може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії і рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат пригнічення взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями генотипу SLC01B1 (с.521T> C).

У пацієнтів, які є носіями алелі гена SLC01B1 (с.521T> C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається підвищена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик розвитку міопатії. Без прив&rsquo язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов&rsquo язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить в цілому приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що у гомозиготних носіїв алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин в дозі 80 мг, відмічають 15% ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш поширеним генотипом (ТТ) становить 0,3%. За можливості, перш ніж призначати симвастатин в дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С в рамках оцінки співвідношення користь/ризик і уникати призначення високих доз носіям генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання КФК. Рівень КФК не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення КФК, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня КФК на початку (> 5-кратне порівняно з ВМН) рівні слід повторно виміряти через 5&ndash 7 днів для підтвердження результатів.

Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також осіб, яким було підвищено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-м&rsquo язового болю незрозумілого характеру, болючості у м&rsquo язах або м&rsquo язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів із факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень КФК необхідно виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:

• похилий вік (&ge 65 років)
• жіноча стать
• порушення функції нирок
• неконтрольований гіпотиреоз
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м&rsquo язів
• наявність в анамнезі м&rsquo язової токсичності, викликаної статинами або фібратом
• зловживання спиртним.

У таких ситуаціях ризик від лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м&rsquo язів при прийомі фібрату або статину, лікування іншим засобом цього класу необхідно починати з обережністю.

При значному вихідному підвищенні рівня КФК (у > 5 разів вище ВМН) лікування не слід починати.

Під час лікування. У разі виникнення болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід визначити рівні КФК. Якщо виявлено, що ці рівні за відсутності серйозних фізичних навантажень значно підвищені (в > 5 разів вище ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м&rsquo язів є важкими і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КФК в < 5 разів вище ВМН, то можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Дуже рідко спостерігалися випадки ІОНМ, аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами, пов&rsquo язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м&rsquo язів і підвищенням рівня КФК в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, слід розглянути питання повторного прийому того ж або альтернативного статину в нижчій дозі і під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким підвищували дозу до 80 мг (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, Фармакодинамика). Рекомендується проводити періодичне визначення рівня КФК, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином необхідно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, викликаної взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP 3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також з гемфіброзилом, циклоспорином таданазолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказане (див. Протипоказання).

Ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. Застосування, взаємодія з іншими лікарськими засобами). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при одночасному застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик підвищується (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP 3A4: ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном, і лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. Протипоказання, взаємодія з іншими лікарськими засобами). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP 3A4 (збільшують AUC приблизно в &ge 5 раз) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (і розглянути варіант застосування альтернативного статину). Окрім того, слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку і симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. Протипоказання). Через підвищений ризик розвитку міопатії і рабдоміолізу доза симвастатину не має перевищувати 10 мг/добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. Застосування, взаємодія з іншими лікарськими засобами). Слід з обережністю призначати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.

Симвастатин не слід приймати одночасно з системними препаратами, що містять фузидинову кислоту, або протягом 7 днів після припинення прийому фузидинової кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами слід припинити на весь період її прийому. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, що приймали комбінацію фузидинову кислоти і статинів (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи у нього симптомів слабкості, болю або болючості у м&rsquo язах. Терапію статинами можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібне тривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність поєднаного прийому симвастатину і фузидинової кислоти слід розглядати тільки в кожному окремому випадку та під ретельним медичним спостереженням.

Комбінованого застосування симвастатину в дозах > 20 мг/добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати.

У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину підвищується ризик розвитку міопатії (див. Застосування, взаємодія з іншими лікарськими засобами). У пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP 3A4 поєднано з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть відмічати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP 3A4 (препаратом, що збільшує AUC приблизно в 2&ndash 5 разів) може виникнути потреба в регулюванні дози симвастатину. У разі поєднаного застосування певних помірних інгібіторів CYP 3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 40 мг симвастатину (див. Застосування).

Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад елбасвір і гразопревір) може привести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові і ризику розвитку міопатії залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP, необхідно взяти до уваги корекцію дози симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру з симвастатином не вивчалося, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з поєднаним прийомом інгібіторів ГМК-КоА-редуктази і ліпідомодифікуючої доз (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) кожен із цих препаратів може викликати міопатію.

У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), у якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем ХС ЛПНЩ на фоні прийому симвастатину в дозі 40 мг/добу з езетимібом в дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючої дози (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючої дозами (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити потенційну користь і ризики. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами на предмет появи болю в м&rsquo язах, болючості або слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії та при підвищенні дози будь-якого із цих лікарських препаратів.

У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед пацієнтів китайської національності, які отримували симвастатин в дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин в дозі 10/40 мг, в порівнянні з 0,24% пацієнтів-китайців, які застосовували симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом з комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те що в цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена тільки китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців є вищою, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азіатського походження одночасний прийом симвастатину і ліпідомодифікуючої дози (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується.

Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те що аципімокс не досліджували, ризик розвитку м&rsquo язових токсичних ефектів на тлі прийому цього препарату не виключений.

Проміжний аналіз поточного дослідження клінічних результатів незалежного комітету з моніторингу безпеки визначив вищу, ніж очікувалося, частоту розвитку міопатії у пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин 40 мг та нікотинову кислоту/ларопіпрант 2000 мг/40 мг. Тому слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності симвастатином (зокрема дозами &ge 40 мг) в поєднанні з ліпідомодифікуючими дозами (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ліпідомодифікуючої дозами (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик міопатії у інших пацієнтів монголоїдної раси, які приймають симвастатин в поєднанні з ліпідомодифікуючими дозами (&ge 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратів, що містять ніацин.

Вплив на печінку. В ході клінічних досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які отримували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові (в > 3 рази вище ВМН). У разі перерви в прийомі симвастатину або припинення застосування препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до вихідного рівня.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань всім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Особам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг/добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім &mdash через 3 міс після досягнення дози 80 мг/добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень трансаміназ в сироватці крові. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше проводити в подальшому. У разі якщо рівень трансаміназ підвищується, особливо при стійкому перевищенні в 3 рази вище ВМН, препарат необхідно відмінити. Слід зауважити, що АлАТ може виходити з м&rsquo язової тканини, тому підвищення АлАТ з КФК може свідчити про міопатії (див. вище Міопатія/рабдоміоліз).

У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про фатальну та нефатальну печінкову недостатність у пацієнтів, що приймали статини, у тому числі симвастатин. У разі появи серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії, або жовтяниці під час лікування симвастатином потрібно негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову починати прийом симвастатину.

Препарат необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів, які зловживають спиртним.

При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (< 3 ВМН) підвищення активності трансаміназ в сироватці крові. Ці зміни з&rsquo являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали відміни терапії.

Цукровий діабет. Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується починати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, і тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнти з ризиком (рівень глюкози в крові натще 5,6&ndash 6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені ТГ, АГ) вимагають моніторингу