Симвастатин 40 мг таблетки №30

Симвастатин (SIMVASTATIN SANDOZ) инструкция по применению

Состав

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг  Симвастатин  20 мг
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг  Симвастатин  40 мг

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.  Механизм действия. Симвастатин &mdash гипогликемическое вещество, которое получают из продукта ферментации Asperpillus terreus. После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, которое обладает высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (З-гидрокси-З-метилглютарил-КоА-редуктазы) &mdash фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза ХС. Симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни ХС, ХС ЛПНП. ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может состоять как из снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и из стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к сниженной продукции и повышенному катаболизму ХС ЛПНП. Уровни аполипопротеина В также значительно снижаются при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно повышает ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.  Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени скорость гидролиза в плазме крови человека крайне мала. Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых.

Фармакокинетические данные относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выведение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системном кровообращении после пероральной дозы симвастатина составляет < 5% принятой дозы. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается через 1&ndash 2 ч приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию.

Результаты изучения фармакокинетики однократной и многократных доз симвастатина свидетельствуют о том, что не происходит какого-либо накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95%.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Наиболее значимыми метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина) за 96 ч 60% меченого препарата было выделено в кале и 13% &mdash в моче. Определенное в кале количество представляет собой эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выводится с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После в/в инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его T½ составляет в среднем 1,9 ч. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLC01B1. У носителей аллели с.521T> C гена SLC01B1 наблюдается сниженная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита &mdash симвастатиновой кислоты составляет 120% у гетерозиготных носителей (CT) аллели С и 221% у гомозиготных (CC) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространенным генотипом (TT). Аллель С в европейской популяции отмечается с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС определяют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCOIB1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, которая может повышать риск развития рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Показания

гиперхолестеринемия. Лечение при первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) являются недостаточными.

Лечение при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (ГоСГ) как дополнение к диете и другому липидоснижающему лечению (например аферезу липидов низкой плотности) или если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с выраженным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями ХС, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротекторной терапии (см. Фармакологические свойства, Фармакодинамика).

Применение

диапазон дозирования &mdash от 5 до 80 мг перорально один раз в сутки вечером. До начала лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которую необходимо соблюдать во время лечения. Подбор дозы при необходимости следует осуществлять с интервалами продолжительностью не менее 4 нед до максимальной суточной дозы 80 мг. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целыми, не разжевывая, как правило, вечером во время еды. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. Особые указания,  Фармакологические свойства).

Вследствие повышенного риска развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, дозу 80 мг назначают только пациентам, которые постоянно принимают дозу 80 мг симвастатина без каких-либо признаков мышечной токсичности.

Из-за этого риска пациентам, у которых не достигнуто достаточного снижения уровня ХС ЛПНП при дозе 40 мг, не следует принимать дозу 80 мг симвастатина. Но им следует перейти на альтернативный, основанный на снижении уровня ХС ЛПНП, режим, который обусловливает большее снижение уровня ХС ЛПНП. Риск развития миопатии является обычным известным дозозависимым эффектом для этого класса при применении всех статинов.

Гиперхолестеринемия. Обычно начальная доза составляет 10&ndash 20 мг/сут и принимается однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (на > 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20&ndash 40 мг один раз в сутки вечером. Подбор доз по мере необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.

Дозу следует снизить, если уровень общего ХС снижается до 160 мг/дл (4,1 ммоль) или уровень ХС ЛПНП снижается до 100 мг/дл (2,6 ммоль). Лечение необходимо прекратить, если через 3 мес терапии не достигнут удовлетворительный эффект.

ГоСГ. Рекомендованная начальная доза симвастатина &mdash 40 мг однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижаещему лечению (например аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно. Для пациентов, одновременно с симвастатином принимающих ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза для пациентов с высоким риском развития ИБС или существующей ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее), в том числе пациентов с сахарным диабетом, цереброваскулярными заболеваниями или заболеваниями периферических сосудов или специфическим заболеванием сердца, составляет 20&ndash 40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз при необходимости следует осуществлять вышеизложенным способом.

Сопутствующая терапия. Симвастатин Сандоз эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или за 2 ч до, или через 4 ч после применения секвестранта желчных кислот. Для пациентов, принимающих Симвастатин Сандоз одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. Противопоказания), либо с фенофибратом, доза Симвастатина Сандоз не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, одновременно с препаратом Симвастатин Сандоз применяющих верапамил или дилтиазем, суточная доза препарата Симвастатин Сандоз не должна превышать 10 мг. Для больных, которые одновременно с препаратом Симвастатин Сандоз принимают амиодарон, амлодипин или ранолазин, суточная доза препарата Симвастатин Сандоз не должна превышать 20 мг (см. Особые указания, взаимодействия).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такое дозирование считается необходимым, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста. Необходимость коррекции дозы отсутствует.

Применение у детей (возраст 10&ndash 17 лет). Для детей (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девочки, у которых, по меньшей мере, один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10&ndash 17 лет с ГоСГ рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, придерживаться которой следует при лечении симвастатином. Рекомендуемые дозы &mdash 10&ndash 40 мг/сут: максимальная рекомендуемая лоза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с целью лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакодинамика). Подбор дозы следует проводить с интервалами &ge 4 нед. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз у детей в возрасте до 10 лет ограничен.

Дети

В связи с недостаточностью опыта применение препарата у детей в возрасте до 10 лет не рекомендуется.

Противопоказания

гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из компонентов препарата.
Заболевания печени в активной фазе или непонятное и стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.
Период беременности и кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Сочетанное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в &ge 5 раз), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, и лекарственных средств, содержащих кобицистат (см. Особые указания И взаимодействия).
Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. Особые указания И взаимодействия).

Пациентам с ГоСГ, которые получают ломитапид и симвастатин в дозе более 40 мг (см. Применение, особые указания И взаимодействия).

Побочные эффекты

частота побочных реакций приведена в соответствии со следующими категориями: очень часто (&ge 1/10) часто (&ge 1/100, < 1/10) нечасто (&ge 1/1000, < 1/100) редко (&ge 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (подсчет невозможен по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко &mdash анемия.

Психические нарушения: очень редко &mdash бессонница неизвестно &mdash депрессия.

Со стороны нервной системы: редко &mdash головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия очень редко &mdash нарушение памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: неизвестно &mdash интерстициальная болезнь легких (см. Особые указания)

Нарушения со стороны ЖКТ: редко &mdash запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: гепатит/желтуха летальная и нелегальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко &mdash сыпь, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечного аппарата и соединительной ткани: редко &mdash миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с/без ОПН (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), миалгия, мышечные спазмы неизвестно &mdash тендинопатия, иногда осложненная разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)**.

*Согласно результатам клинических исследований, миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг/сут (0,1% против 0,02% соответственно).

**Очень редко отмечали случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротизирующей миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ),

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно &mdash эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы: редко &mdash астения. Изредка сообщали о синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышенная СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и слабость.

Исследования: редко &mdash повышение уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ и гамма-глютамилтранспептидазы) в сыворотке крови (см. Особые указания) повышение уровня ЩФ: повышение уровня КФК в сыворотке крови (см.Особые указания). При применении некоторых статинов сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови натощак. Изредка были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина время до начала появления симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем &mdash 3 нед) было разным. При приеме некоторых статинов сообщали о таких дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары половая дисфункция сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак &ge 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10&ndash 17 лет). В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возраста стадии Таннера II и старше и девушки, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10&ndash 17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен таковому у лиц, принимавших плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после 1 года лечения (см. Применение, особые указания).

Особые указания

миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненностью или слабостью, и сопровождается повышением активности КФК в > 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда приобретает форму рабдомиолиза, с/без ОПН, обусловленной миоглобинурией очень редко отмечали летальные случаи. Риск миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение уровня симвастатина и симвастатиновой кислоты), что частично может быть связано со взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими обмену веществ и/или транспорту симвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у лиц, получающих терапию, основанную на других статинах, с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения препаратом в более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужен препарат взаимодействия, следует применять симвастатин в более низкой дозе или альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами, Противопоказания, применение, взаимодействия).

Следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать минимальную дозу.

Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков &mdash переносчиков из семейства OATP может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибирования взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, являющихся носителями SLC01B1 (с.521T> C) генотипа.

У пациентов &mdash носителей аллели SLC01B1 (с.521T> C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом примерно 1%. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллели С (которых обозначают как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) &mdash 1,5%. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3%. По мере возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, целесообразно проводить у них генотипирование на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза/риск и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (> 5-кратное по сравнению с ВГН) уровни следует повторно измерить через 5&ndash 7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также лиц, которым была повышена доза симвастатина, требуется предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. С целью установления соответствующего начального значения уровень КФК необходимо измерить до начала лечения в таких ситуациях:

• пожилой возраст (&ge 65 лет)
• женский пол
• нарушение функции почек
• неконтролируемый гипотиреоз
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса необходимо начинать с осторожностью.

При значительном исходном повышении уровня КФК (в > 5 раз выше ВГН) лечение не следует начинать.

Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина, следует определить уровни КФК. Если эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (в > 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК в < 5 раз выше ВГН, то требуется рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи ИОНМ, аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если симптомы исчезли и уровни КФК нормализовались, необходимо рассмотреть повторный прием того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокую частоту миопатии отмечали у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. Взаимодействия). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. Противопоказания).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Взаимодействия). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повыситься при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитампида и симвастатина этот риск возрастает (см. Взаимодействия).

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP 3A4: итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. Противопоказания, взаимодействия). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (увеличивают AUC примерно в &ge 5 раз) невозможно отменить, следует прекратить лечение симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или на протяжении 7 дней после прекращения приема фузидиновой кислоты. Если применение системной фузидиновой кислоты является необходимым, лечение статинами следует прекратить на на весь период приема фузидиновой кислоты. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него симптомов слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения при тяжелых инфекциях, необходимость сочетанного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Комбинированного применения симвастатина в дозах > 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать.

У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина возрастает риск миопатии (см. Применение, взаимодействия). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как обладающие умеренным ингибирующим эффектом на CYP 3A4 сочетанно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сопутствующем приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP 3A4 (препаратом, увеличивающим AUC примерно в 2&ndash 5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. При сочетанном применении определенных умеренных ингибиторов CYP 3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 40 мг симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Симвастатин является субстратом эффлюксного переносчика белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например элбасвир и гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP, необходимо принять во внимание коррекцию дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сочетанную терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски. Требуется тщательное наблюдение пациентов относительно появления боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии и при повышении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0,24% пациентов-китайцев, которые применяли симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то что аципимокс не исследовался, риск развития мышечных токсических эффектов на фоне приема этого препарата не исключен.

Промежуточный анализ текущего исследования клинических результатов независимого комитета по мониторингу безопасности определил более высокую, чем ожидалось, частоту развития миопатии у пациентов-китайцев, принимавших симвастатин 40 мг и никотиновую кислоту/ларопипрант 2000 мг/40 мг. Поэтому следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами &ge 40 мг) в сочетании с липидомодифицирующими дозами (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующими дозами (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов монголоидной расы, принимающих симвастатин в сочетании с липидомодифицирующими дозами (&ge 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратов, содержащих ниацин.

Влияние на печень. В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали устойчивое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (в > 3 раза выше ВГН). При перерыве в приеме симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Лицам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрации, затем &mdash через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз в сыворотке крови. Этим пациентам контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза ВГН, препарат необходимо отменить. Отметим, что АлАТ может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение АлАТ с КФК может свидетельствовать о миопатии (см. выше &mdash Миопатия/рабдомиолиз).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения симвастатином требуется немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием симвастатина.

Препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими липидоснижающими средствами, сообщалось об умеренном (в < 3 ВГН) повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет. Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарн