Простан

Фармакологическое действие

Синтетический аналог естественного Pg E1, обладает сосудорасширяющим (на уровне артериол, прекапиллярных сфинктеров, мышечных артерий), антиагрегантным и ангиопротективным действием. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, способствует открытию коллатеральных сосудов. Снижает ОПСС, АД, рефлекторно увеличивает ЧСС, что приводит к росту сердечного выброса. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая адгезию/агрегацию тромбоцитов. Обладает фибринолитическим эффектом. Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, ингибирует высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. Стимулирует гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря и матки; подавляет секрецию желудочного сока. При интракавернозном введении в половой член, блокирует альфа 1 - адренорецепторы в тканях, расслабляет мускулатуру кавернозных тел, увеличивает кровоток и микроциркуляцию. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции (т.н. "корпоральный венооклюзионный механизм"). Начало действия - 5-10 мин, продолжительность - 1-3 ч.

Фармакокинетика

Алпростадил - эндогенный естественный продукт с коротким T1/2 (около 10 сек). При в/в введении метаболизируется в легких (при однократном пассаже до 60-90%). В результате ферментного окисления образуются три биологически активных метаболита: 15-кето-PgEl, 15-кето-13,14-дигидро-PgEl и 13,14-дигидро-PgEl (PgE0). Кето-метаболиты обладают более низким по сравнению с алпростадилом биологическим эффектом, метаболит PgE0 обладает сравнимым с PgEl действием. PgE0 действует длительнее, его T1/2 составляет около 1 мин (альфа-фаза) и 30 мин (бета-фаза). По всей вероятности, фармакодинамический эффект в основном вызван именно этим биологически активным стабильным метаболитом. Основные метаболиты выделяются почками - до 88% и с каловыми массами - 12%. При внутрикавернозном введении концентрация алпростадила и его основного метаболита 15-оксо-13,14-дигидро-PgE1 определяется только в пещеристых телах.

Показания

Облитерирующие заболевания артерий III и IV стадии (по классификации Фонтейна), сопровождающиеся болями в состоянии покоя или трофическими изменениями. Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью "перемежающейся" хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрацией. Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных ductus-зависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, трехстворчатого клапана, тетраде Фалло). Нарушение эректильной функции полового члена нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии, а так же для проведения фармакологической пробы при диагностике этих нарушений.

Режим дозирования

При хронических облитерирующих заболеваниях артерий вводят в/а (с помощью устройства для инфузии) 10-20 мкг в течение 1-2 ч 1 раз в сутки. Если введение препарата осуществляется через установленный катетер, в/а инфузия проводится в течение 12 ч в дозе 0.1-0.6 нг/кг/мин (5-10 мкг). В/в - по 40 мкг в течение 2 ч 2 раза в сутки (предварительно растворив содержимое ампулы в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида) или по 50-200 мкг 1 раз в сутки (при более тяжелых состояниях - 50-100 мкг 2 раза в сутки). В качестве растворителя используют 200-500 мл 0.9% раствора натрия хлорида, 5% или 10% раствора декстрозы, продолжительность инфузии должна составлять не менее 2 ч. Раствор следует готовить непосредственно перед введением. Продолжительность лечения в среднем - 14 дней, при положительном эффекте лечение препаратом можно продолжить еще в течение 7-14 дней. Курс лечения не должен превышать 4 нед. При отсутствии положительного эффекта в течение 2 нед от начала лечения дальнейшее применение препарата следует прекратить. При нарушении функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 1.5 мг/л) в/в введение начинают с 20 мкг. При необходимости через 2-3 дня разовую дозу увеличивают до 40-60 мкг. Для больных с почечной и сердечной недостаточностью максимальный объем вводимой жидкости - 50-100 мл/сут. Курс лечения - 4 нед. При врожденных ductus-зависимых пороках новорожденных вводят непрерывно инфузионно через пупочный артериальный катетер (подведенный непосредственно к устью артериального протока) или одну из крупных вен с начальной скоростью 0.05-0.1 (до 0.4) мкг/кг/мин. После достижения терапевтического эффекта скорость инфузии снижают до минимальной поддерживающей - 0.01-0.02 мкг/кг/мин. При появлении выраженных побочных эффектов вводимую дозу необходимо снизить. Интракавернозно. Дозу подбирают индивидуально, до достижения минимальной эффективной дозы (появление эрекции длительностью не более 1 часа и достаточной для проведения полового акта). Во время подбора дозы больной должен находиться под наблюдением врача до исчезновения эрекции. При неэффективности первой дозы вторую, более высокую, вводят не ранее,чем через 1 ч. При неэффективности второй дозы третью, более высокую, вводят не ранее чем через 1 сут. При нарушении эрекции нейрогенного генеза (например, при повреждении спинного мозга) рекомендуемая начальная доза - 1.25 мкг. При каждом последующем введении дозу препарата можно увеличивать вдвое, но не более, чем на 5 мкг, до достижения минимальной эффективной дозы. При нарушениях эрекции сосудистой, психогенной или смешанной этиологии начальная доза - 2.5 мкг. При каждом последующем введении дозу увеличивают вдвое, но не более, чем на 5-10 мкг, до достижения минимальной эффективной дозы. Кратность инъекций составляет не более 1 раза в сутки и 3 раз в нед. При использовании в качестве диагностического средства, рекомендуется использовать однократную дозу, которая вызывает эрекцию. Поддерживающая терапия: лечение самоинъекциями в домашних условиях должно начинаться с дозы, установленной в кабинете врача. Флакон с разведенным препаратом предназначается для однократного использования, и после использования выбрасывается.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: чувство дискомфорта в эпигастральной области, возможны диарея, тошнота, рвота, повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко - гипербилирубинемия. Со стороны ССС: снижение АД, тахикардия,кардиалгия; редко - сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, AV блокада, острый отек легких. Со стороны нервной системы: возможны головная боль, головокружение, повышенная усталость, чувство недомогания. Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд. Со стороны опорно-двигательного аппарата: при длительном непрерывном введении (от 4 нед и более) - обратимый гиперостоз трубчатых костей. Лабораторные показатели: лейкоцитоз, лейкопения, редко - увеличение титра С-реактивного белка. Местные реакции: флебит (проксимальнее места внутривенного введения, до 40% больных). Прочие: повышенное потоотделение, гипертермия, отечность конечности, в вену которой проводится инфузия. У новорожденных: гипертермия, снижение АД, гиперемия кожных покровов, диарея, брадикардия, тахикардия, кожные высыпания, судороги, угнетение дыхания (вплоть до апноэ), редко - диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия. При длительном курсе лечения (в течение нескольких нед): гиперостоз в костях нижних конечностей. Крайне редко (до 1% случаев): шок, острая сердечная недостаточность, гипербилирубинемия, кровотечение, сонливость, брадипноэ, снижение функции дыхания, тахипноэ, анурия, нарушение функции почек, гипогликемия, фибриляция желудочков сердца, АV блокада II ст., наджелудочковая аритмия, напряжение мышц шеи, повышенная раздражительность, гипотермия, гиперкапния, гиперемия кожных покровов, гематурия, перитонеальные симптомы, тахифилаксия, гиперкалиемия, тромбоцитопения, анемия. Передозировка. Симптомы: снижение АД, гиперемия кожных покровов, слабость; у новорожденных, кроме того: апное, брадикардия. Лечение: замедление или прекращение инфузии, при появлении признаков угнетения дыхательного центра у новорожденных показана ИВЛ. При интракавернозном введении - боли, жжение в половом члене, пролонгированная эрекция (длительность 4-6 ч), приапизм (длительность эрекции более 6 ч); реже - фиброз, отек, онемение, баланит, высыпания на половом члене, геморрагии в месте инъекции; воспаление, зуд и отек места инъекции, кровотечение из мочеиспускательного канала, грибковая инфекция, фимоз, болезненная эрекция, нарушение эякуляции; отек или боль в области тестикул. Системные эффекты - снижение АД, слабость, редко встречаются боль и напряжение мошонки, простатит, дизурия, недержание мочи, повышение АД, тахикардия, суправентрикулярная экстрасистолия, головокружение, головная боль, гиперестезия, слабость в ягодицах, боли в ягодицах, ногах, половых органах, животе, в области таза и поясницы, гриппоподобный синдром. Передозировка. Симптомы: боль в половом члене, длительная эрекция и/или приапизм (больной должен сообщать врачу о случаях длительной эрекции, сохраняющейся 6 ч и более), необратимое ухудшение эректильной функции. Лечение: если эрекция длится менее 6 ч, необходимо врачебное наблюдение, поскольку часто происходит спонтанная регрессия, если больше 6 ч - провести интракавернозную инъекцию альфа-адреностимуляторов (например, эфедрина, эпинефрина, фенилэфрина, этилэфрина) или следует выполнить аспирацию крови из кавернозных тел или провести хирургическое лечение.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации. С осторожностью - острый и подострый инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 6 мес инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная форма стенокардии, сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации), отек легких, выраженные нарушения ритма сердца, бронхообструктивный синдром (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), инфильтративные изменения в легких, печеночная недостаточность (в т.ч. в анамнезе), повышенный риск возникновения кровотечения (язва желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелое поражение сосудов головного мозга, пролиферативная ретинопатия со склонностью к кровотечениям, обширная травма и т.п.). Сопутствующая терапия сосудорасширяющими или антикоагулянтными средствами. У новорожденных: гиперчувствительность, угнетение функции дыхания, респираторный дистресс-синдром, состояние спонтанного стойко-открытого артериального протока. С осторожностью - артериальная гипотензия, сердечно-сосудистая недостаточность (особое внимание следует уделять контролю нагрузки объема раствора-носителя), гемодиализ, (лечение препаратом следует проводить в постдиализном периоде), отек легких, сахарный диабет 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пожилых больных). У новорожденных: брадипноэ, артериальная гипотензия, тахикардия или гипертермия. Для интракавернозного введения - серповидноклеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз, тромбоцитопения, полицитемия, тромбофлебит, венозный тромбоз (в т.ч. предрасположенность), повышенная вязкость крови, анатомические деформации полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони, стриктура мочеиспускательного канала, гипоспадия), баланит, уретрит; возраст до 18 лет и пожилой возраст (старше 75 лет). Наличие имплантанта полового члена.

Особые указания

Приготовленный раствор рекомендуется использовать непосредственно после приготовления, возможно временное хранение полученного раствора не более 24 ч при температуре от 2 до 8 град.С. Алпростадил могут применять только врачи, имеющие опыт в ангиологии, знакомые с современными методами непрерывного контроля за CCC и имеющие для этого соответствующее оборудование. В период лечения необходим контроль АД, ЧСС, биохимических показателей крови, свертывающей системы крови (при нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему). Пациенты с ИБС, почечной недостаточностью (сывороточный креатинин более 1.5 мг/дл) должны находиться под наблюдением в стационаре во время лечения алпростадилом и в течение 1 дня после прекращения лечения. Во избежание появления симптомов гипергидратации у таких пациентов объем введенной жидкости по возможности не должен превышать 50-100 мл в день. Необходимо динамическое наблюдение за состоянием пациента (контроль АД и ЧСС), при необходимости - контроль массы тела, баланса жидкости, измерение центрального венозного давления или ЭХОКГ. У новорожденных препарат следует применять под постоянным контролем АД, при наличии условий для проведения ИВЛ. У больных с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей инфузионная терапия является необходимой составной частью комплексного лечения. Клинический эффект носит долговременный характер и может проявляться с определенной задержкой по окончании курса лечения. Флебит (проксимальнее места введения), как правило, не является причиной для прекращения терапии, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения, специфического лечения в подобных случаях не требуется. Катетеризация центральной вены позволяет снизить частоту проявления данного побочного действия препарата. При внутрикавернозном введении первые инъекции должны проводиться в кабинете врача специально подготовленным медицинским персоналом, до начала терапии провести диагностику поддающихся лечению причин нарушения эрекции. Место введения обычно располагается на дорсо-латеральной части проксимальной трети полового члена. Следует периодически менять сторону полового члена, в которую проводится инъекция. Необходимо избегать попадания в видимые вены. Кожа в месте инъекции должна быть подвегнута антисептической обработке спиртом. Лечение самоинъекциями в домашних условиях может быть начато только после проведения подробного инструктажа и освоения пациентом техники самоинъекции. Лечение начинают с дозы, подобранной врачом. Следует осуществлять тщательное и непрерывное наблюдение за больными, участвующими в программе лечения самоинъекциями. Рекомендуется посещать лечащего врача не менее 1 раза в 3 мес. Коррекция дозы должна проводиться только врачом. В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет и старше 75 лет. Не предназначен для одновременного применения с др. ЛС для лечения нарушений эрекции. Пациенты, у которых эрекция затягивается больше 4 ч, должны срочно связаться со своим лечащим врачом. Особый контроль необходим у пациентов: с нарушениями свертывающей системы крови или получающих терапию, влияющую на параметры свертывания крови; получающих ингибиторы МАО и в случае затянувшейся эрекции пролеченных альфа-адреностимуляторами (может развиться гипертонический криз); с ИБС, с хронической сердечной недостаточностью или легочным заболеванием (сексульная стимуляция и половые сношения могут привести к ухудшению сердечной и/или легочной ситуации). Нельзя применять у пациентов со склонностью к наркомании и/или нарушениями психики или интеллекта (для предотвращения неправильного применения препарата) и у пациентов с венерическими заболеваниями, синдромом иммунодефицита или СПИДом. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.

Лекарственное взаимодействие

Усиливает эффект гипотензивных средств, вазодилататоров, антикоагулянтов, антиагрегантов. Фармацевтически несовместим с др. растворами.