Мідіана таблетки №21

Мідіана (Midiana) інструкція для застосування

Склад

діючі речовини: дроспіренон етинілестрадіол
1 таблетка містить дроспіренону 3 мг етинілестрадіолу 0 03 мг
допоміжні речовини: лактози моногідрат крохмаль кукурудзяний крохмаль прежелатинізований повідон К-25 магнію стеарат
оболонка: Опадрай ІІ білий (спирт полівініловий титану діоксид (Е 171) макрогол тальк лецитин (соєвий)).

Лікарська форма

Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

білі або майже білі двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою з гравіюванням « G63» з одного боку інша сторона без гравіювання. Діаметр близько 6 мм.

Фармакотерапевтична група

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект таблеток Мідіана грунтується на взаємодії різних факторів найважливішими з яких є гальмування овуляції і зміна ендометрія.

Мідіана таблетки вкриті плівковою оболонкою &minus це комбінований оральний контрацептив що містить етинілестрадіол і прогестоген дроспіренон. У терапевтичній дозі дроспіренон також володіє антиандрогенними і слабкими антимінералокортикоїдними властивостями. Він позбавлений будь-якої естрогенної глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Це забезпечує дроспіренону фармакологічний профіль вкрай схожий на природний натуральний гормон прогестерон.

Слабкі антимінералокортикоїдні властивості таблеток Мідіана призводять до слабкого антимінералокортикоїдного ефекту.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові що дорівнює 37 нг/мл досягається через 1-2 години після одноразового прийому. Під час одного циклу прийому максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові становить приблизно 60 нг/мл і досягається через 7-14 годин. Біодоступність коливається від 76 % до 85 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому спостерігається двофазове зниження рівня дроспіренону в сироватці крові яке характеризується періодом напіввиведення 1 6± 0 7 години і 27 0± 7 5 години відповідно. Дроспіренон зв&rsquo язується із сироватковим альбуміном та не зв&rsquo язується з глобуліном що зв&rsquo язує статеві гормони (ГЗСС) або кортикостероїд-глобуліном (КСГ). Тільки 3-5 % від загальної сироваткової концентрації активної речовини являє собою вільний гормон. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГЗСС не впливає на зв'язування дроспіренону білками сироватки крові. Середній уявний об&rsquo єм розподілу становить 3 7± 1 2 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон екстенсивно метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі крові представлені кислотними формами дроспіренону отриманими при відкритті лактонового кільця та 4 5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом які утворюються без залучення системи Р450. За даними досліджень in vitro дроспіренон метаболізується при малій участі цитохрому Р450 ЗА4. В умовах in vitro була відзначена здатність лікарського засобу пригнічувати активність даного ізоферменту а також ізоферментів системи цитохрому P450 1A1 2C9 і 2C19.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить 1 5± 0 2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється лише у слідових кількостях у незміненому стані. Метаболіти дроспіренону екскретуються з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1 2:1 4. Період напіввиведення для виведення метаболітів із сечею та калом становить приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація. Під час одного циклу лікування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові (приблизно 70 нг/мл) досягається через 8 днів застосування. Концентрація дроспіренону в сироватці крові збільшується приблизно в 3 рази внаслідок існуючого співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування що використовується.

Етинілестрадіол.

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального прийому швидко і практично повністю абсорбується. Максимальна концентрація в сироватці крові після одноразового прийому 30 мкг досягається через 1-2 години і становить приблизно 100 пг/мл. Етинілестрадіол піддається екстенсивному ефекту першого проходження через печінку з високою індивідуальною варіабельністю. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45 %.

Розподіл. Виражений об&rsquo єм розподілу становить приблизно 5 л/кг зв&rsquo язок з білками плазми крові &minus приблизно 98 %. Етинілестрадіол індукує синтез ГЗСС і КСГ у печінці. При щоденному прийомі 30 мкг етинілестрадіолу плазмова концентрація ГЗСС підвищується з 70 до приблизно 350 нмоль/л. Етинілестрадіол у невеликих кількостях проникає у грудне молоко (приблизно 0 02 % від дози).

Метаболізм. Етинілестрадіол повністю метаболізується (кліренс становить 5 мл/хв/кг). Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненому стані. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення для метаболітів становить приблизно 1 добу. Елімінаційний період напіввиведення становить 20 годин.

Рівноважна концентрація. Стан рівноважної концентрації досягається протягом другої половини циклу лікування причому рівень етинілестрадіолу в сироватці крові акумулюється з кратністю приблизно 1 4-2 1.

Окремі категорії населення.

Вплив на функцію нирок. Рівноважний рівень дроспіренону в сироватці у жінок з легким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хвилину) був порівнянний з таким у жінок з нормальною функцією нирок (> 80 мл/хвилину). Рівень дроспіренону у сироватці крові в середньому був на 37 % вищий у жінок із середнім ступенем ниркової недостатності (CLcr = 30-50 мл/хвилину) порівняно з таким у жінок з нормальною функцією нирок. Терапія дроспіренону добре переносилася жінками і з легким і з середнім ступенем ниркової недостатності.

Лікування дроспіреноном не мало клінічно значущого впливу на концентрацію калію в сироватці крові.

Вплив на функцію печінки. У жінок з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П&rsquo ю) крива залежності середньої концентрації у плазмі крові від часу відповідала такій у жінок з нормальною функцією печінки. Значення C_max що спостерігаються у фазі абсорбції і розподілу були однаковими. Під час закінчення фази розподілу зниження концентрації дроспіренону було приблизно в 1 8 раза вище у людей з помірною печінковою недостатністю порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Кліренс однієї дози після перорального прийому у добровольців з помірною печінковою недостатністю був приблизно знижений на 50 % порівняно з людьми з нормальною функцією печінки.

Зазначене зменшення кліренсу дроспіренону у добровольців з помірною нирковою недостатністю не призводить до будь-яких значущих розходжень щодо концентрації калію в сироватці крові.

Навіть при діабеті та одночасному лікуванні спіронолактоном (два чинники які можуть спровокувати гіперкаліємію у пацієнта) не відзначалося збільшення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми.

Можна зробити висновок що комбінація дроспіренон/етинілестрадіол добре переноситься пацієнтами з помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П&rsquo ю). Етнічні групи. Проводили вивчення фармакокінетики після прийому однієї дози та великої кількості доз дроспіренону та етинілестрадіолу на молодих здорових жінках європейської та азіатської рас. Клінічно значущих відмінностей відзначено не було.

Показання

Оральна контрацепція.

Протипоказання

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не застосовувати у разі наявності одного з нижчезазначених станів або захворювань. У разі якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування КГК прийом препарату слід негайно припинити.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід застосовувати при наявності таких станів:

• встановлена підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних речовин препарату
• підвищена чутливість до арахісу або сої
• наявність ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ):
• наявність венозної тромбоемболії в даний час (застосування антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен або тромбоемболія легеневої артерії)
• встановлена ​​спадкова або набута схильність до розвитку венозної тромбоемболії наприклад резистентність до аргоноплазмової коагуляції (АПК) (включаючи фактор V Лейдена) недостатність анти тромбіну-III недостатність протеїну С недостатність протеїну S
• велике хірургічне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ « Особливості застосування» )
• високий ризик розвитку венозної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» )
• наявність ризику артеріальної тромбоемболії (АТЕ):
• наявність артеріальної тромбоемболії в даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або продромальний стан (наприклад стенокардія)
• наявність або вказівка в анамнезі на цереброваскулярні захворювання (інсульт) або продромальний стан (транзиторна ішемічна атака)
• встановлена спадкова або придбана схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії наприклад гіпергомоцистеїнемія і наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла вовчаковий антикоагулянт)
• мігрень з локальними неврологічними симптомами в анамнезі
• високий ризик артеріальної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» ) або наявність одного з наступних серйозних факторів ризику:
• цукровий діабет із судинними ускладненнями
• тяжка артеріальна гіпертензія
• виражена дисліпопротеїнемія
• наявність або вказівка в анамнезі тяжких захворювань печінки поки показники функції печінки не повернуться до норми
• панкреатит наявний або анамнезі пов'язаний з тяжкою гіпертригліцеридемією
• ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність
• наявність або вказівка в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних)
• відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад статевих органів або молочних залоз) які є залежними від статевих гормонів
• вагінальна кровотеча нез&rsquo ясованої етіології
• підтверджена вагітність або підозра на вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на препарат Мідіана.

Взаємодії можливі з лікарськими засобами що індукують мікросомальні ферменти. Це призводить до збільшення кліренсу статевих гормонів що у свою чергу спричиняє зміни характеру менструальної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептива.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки які приймають лікарські засоби що індукують ферменти мають тимчасово використовувати бар&rsquo єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КГК. Бар&rsquo єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування.

Якщо терапія розпочинається у період застосування останніх таблеток КГК з упаковки то прийом таблеток з наступної упаковки КГК слід розпочати одразу після попередньої без звичного інтервалу без застосування таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами що індукують ферменти печінки рекомендується бар&rsquo єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини що збільшують кліренс КГК (зниження ефективності КГК через індукцію ферментів) наприклад:

барбітурати бозентан карбамазепін фенітоїн примідон рифампіцин препарати що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір невірапін та ефавіренц також можливо фелбамат гризеофульвін окскарбазепін топірамат і рослинні лікарські засоби що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КГК

При одночасному застосуванні з КГК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС) можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС що приймається одночасно. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар&rsquo єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини що знижують кліренс КГК (інгібітори ферментів).

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез&rsquo ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол (0 002 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу що застосовувався одночасно протягом 10 днів збільшувалося значення AUC_(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу у 2 7 та 1 4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 мг/добу до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1 4-1 6 раза відповідно при одночасному застосуванні з комбінованим гормональним контрацептивом що містить 0 035 мг етинілестрадіолу.

Вплив Мідіани на інші лікарські засоби.

Комбіновані оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів. З огляду на це можуть змінювати концентрації діючих речовин у плазмі та тканинах &minus як підвищувати (наприклад циклоспорин) так і знижувати (наприклад ламотриджин).

На основі інгібування in vitro і взаємодії in vivo у жінок-добровольців які застосовували омепразол симвастатин і мідазолам як субстрати-маркери вплив дроспіренону в дозі 3 мг на метаболізм інших лікарських засобів малоймовірний.

Клінічні дані свідчать про те що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2 що у свою чергу спричиняє слабке (наприклад теофілін) або помірне (наприклад тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші взаємодії. У пацієнтів без ниркової недостатності одночасне призначення дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не чинить істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування Мідіани та антагоністів альдостерону чи калійзберігаючих діуретиків не вивчали. У цьому випадку необхідно дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ « Особливості застосування» ).

Примітка: для встановлення потенційної можливості взаємодії з лікарськими засобами які одночасно призначаються з КПК рекомендується ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Лабораторні дослідження. Приймання контрацептивів може впливати на результати окремих лабораторних тестів включаючи біохімічні показники функції печінки щитовидної залози надниркових залоз і нирок а також рівні транспортних білків плазми таких як кортикостероїдзв&rsquo язуючий глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів показники вуглеводного обміну та фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах норми лабораторних норм.

Внаслідок своєї невеликої антимінералокортикоїдної активності дроспіренон підвищує активність реніну та альдостерону плазми крові.

Особливості застосування

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику слід ретельно зважувати потенційний ризик та очікувану користь від застосування КПК в кожному індивідуальному випадку і обговорити його з жінкою до того як вона вирішить почати прийом препарату.

При загостренні посиленні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендується звернутися до лікаря який може прийняти рішення про необхідність відміни препарату.

У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Порушення з боку системи кровообігу.

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ).

На тлі застосування будь-якого КГК збільшується ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) порівняно з відсутністю застосування.

Застосування препаратів що містять левоноргестрел норгестімат або норетистерон пов&rsquo язані з найменшим ризиком виникнення ВТЕ. Для інших препаратів наприклад Мідіана таблетки вкриті плівковою оболонкою даний ризик може бути в два рази вищим. Рішення про застосування препарату який не належить до групи препаратів з найменшим ризиком розвитку ВТЕ має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою в доступній для неї формі ризику виникнення ВТЕ на тлі застосування препарату Мідіана впливу наявних у неї факторів ризику на рівень даного ризику і повідомлення про те що ризик виникнення ВТЕ є найвищим у перший рік застосування препарату. Є дані які вказують на те що ризик збільшується при повторному застосуванні КГК після перерви тривалістю від 4 тижнів і більше.

Серед жінок які не застосовують КГК і не є вагітними частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).

Згідно з оцінками частота розвитку ВТЕ серед жінок які застосовують КГК що містять дроспіренон становить 9-12 випадків на 10000 жінок на рік що можна порівняти з

6 випадками у жінок які застосовують КГК що містять левоноргестрел.

В обох випадках зареєстрована кількість випадків ВТЕ в рік менше очікуваної кількості випадків у період вагітності або в післяпологовому періоді.

Венозна тромбоемболія призводить до летального результату в 1-2 % випадків.

Описані надзвичайно рідкісні випадки тромбозу інших кровоносних судин наприклад артерій і вен печінки нирок мезентеріальних судин ниркових або ретинальних вен та артерій у жінок які застосовують комбіновані протизаплідні засоби.

Фактори ризику розвитку ВТЕ.

На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику особливо при наявності множинних факторів ризику (див. таблицю).

Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику на підставі яких її можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику зростання ризику може бути більшим ніж сума ризиків асоційованих із кожним окремим фактором тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативний (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця. Фактори розвитку ВТЕ.

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м2).	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги при наявності у жінок інших факторів ризику.
Тривала іммобілізація (включаючи повітряний переліт більше 4 годин) велике оперативне втручання будь-яка операція на ногах або у ділянці малого таза нейрохірургічні втручання або обширна травма.   Примітка: тимчасова мобілізація включаючи повітряний переліт більше 4 годин також може бути фактором ризику для ВТЕ особливо для жінок з наявністю інших факторів ризику розвитку ВТЕ	У таких випадках рекомендується припинити застосування пластиру/таблеток/вагінального кільця (у разі планової операції принаймні за 4 тижні до неї) і не розпочинати застосування через 2 тижні після повної ремобілізації хворої. Щоб уникнути вагітності слід використовувати інший метод контрацепції. Антитромбічне лікування має бути розглянуте якщо застосування препарату Мідіана не було припинено заздалегідь.
Позитивний сімейний анамнез (венозна тромбоемболія будь-коли в рідного брата/сестри або батьків особливо у відносно ранньому віці наприклад до 50).	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом.
Інші медичні стани пов&rsquo язані з ВТЕ	Рак системний червоний вовчак гемолітикоуремічний синдром хронічна запальна хвороба кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.
Вік	Особливо від 35 років.

Єдиної думки відносно можливої ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту у виникненні або прогресуванні венозного тромбозу немає.

Слід також враховувати що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується у період вагітності та у перші 6 тижнів після пологів (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії)

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою а також інформувати лікаря що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати в себе:

• односторонній набряк ноги та/або стопи або уздовж вени на нозі
• біль або хвороблива чутливість в нозі яка може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі
• підвищене почуття тепла в ураженій нозі червона або знебарвлена шкіра на нозі.

Симптоми емболії легеневої артерії (ЕЛА) можуть включати в себе:

• раптовий напад задишки з невідомої причини або прискореного дихання
• раптовий кашель який може супроводжуватися кровохарканням
• раптовий біль у грудній клітці
• переднепритомний стан або запаморочення
• швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно тлумачені як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль набряк гострий живіт і незначне знебарвлення кінцівок у синій колір.

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока симптоми можуть варіюватися від безболісної нечіткості зору яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (ATE).

Епідеміологічні дослідження виявили що з застосуванням КГК підвищується ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака інсульт). Артеріальні тромбоемболічні ускладнення можуть призводити до летальних наслідків.

Фактори ризику розвитку АТЕ.

Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гостре порушення кровообігу головного мозку (інсульт) збільшується у жінок які застосовують КГК з факторами ризику описаними в таблиці. Препарат Мідіана протипоказаний якщо у жінки є один серйозний або декілька факторів ризику розвитку ATE на основі яких ії можливо віднести до групи високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику зростання ризику може бути більшим ніж сума ризиків асоційованих із кожним окремим фактором тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати якщо співвідношення користь/ризик оцінюється як негативний (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця. Фактори розвитку АТЕ.

Фактор ризику	Примітка
Вік	Особливо від 35 років.
Куріння	Жінкам слід наполегливо рекомендувати відмовитися від куріння якщо вони бажають застосовувати КГК. Жінкам віком від 35 років які продовжують курити слід наполегливо рекомендувати інший метод контрацепції.
Артеріальна гіпертензія
Ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м2)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги при наявності у жінок інших факторів ризику.
Позитивний сімейний анамнез (артеріальна тромбоемболія будь-коли в рідного брата/сестри або батьків особливо у відносно ранньому віці наприклад до 50)	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом.
Мігрень	У разі збільшення частоти або тяжкості мігрені при застосуванні пероральних контрацептивів (що може бути продромальним або цереброваскулярним явищем) може стати причиною для негайного припинення застосування препарату.
Інші медичні стани пов&rsquo язані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет гіпергомоцистеїнемія вади клапанів серця і фібриляція передсердь дисліпопротеїнемія і системний червоний вовчак.

Симптоми ATE

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою а також інформувати лікаря що вона приймає КГК.

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульт) можуть включати в себе:

• раптове оніміння обличчя руки або ноги особливо з одної сторони тіла
• раптові проблеми при ходьбі запаморочення втрата рівноваги або координації
• раптова сплутаність свідомості проблеми з мовленням або сприйняттям
• раптові проблеми з зором одного або обох очей
• несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини
• втрата свідомості або непритомність з або без судом.

Тимчасові симптоми вказують на транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати в себе:

• біль дискомфорт тиск тяжкість відчуття здавлювання або розпирання в грудях руці або нижче грудини
• дискомфорт з іррадіацією в спину щелепу горло руки живіт
• відчуття переповненості шлунка порушення травлення або задуха
• пітливість нудота блювання і запаморочення
• сильна слабкість неспокій або задишка
• швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини.

Найважливішим фактором ризику розвитку раку шийки матки є інфікування вірусом папіломи людини. Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КГК (більше 5 років) проте це твердження все ще суперечливе оскільки остаточно не з'ясовано наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику наприклад дослідження на рак шийки матки та статеву поведінку включаючи використання бар'єрних методів контрацепції.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1 24) розвитку раку молочної залози у жінок які застосовують КГК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КГК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок які застосовують нині або нещодавно застосовували КГК є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв&rsquo язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок які застосовують КГК так і біологічною дією КГК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію що рак молочної залози виявлений у жінок які коли-небудь приймали КГК клінічно менш виражений ніж у тих хто ніколи не вживав КГК.

У рідкісних випадках у жінок які застосовують КГК спостерігалися доброякісні а ще рідше &minus злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біл