Максіцин 400 мг/20 мл концентрат для розчину для інфузій 20 мл

Максіцин (Maxicin) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: moxifloxacin;

1 мл розчину містить:

• моксифлоксацину гідрохлориду (у перерахуванні на моксифлоксацин) 20 мг;

допоміжна речовина: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин зеленувато-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протимікробні препарати для системного застосування. Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Фторхінолони. Моксифлоксацин.

Код АТХ J01M А14.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Моксифлоксацин пригнічує бактеріальні топоізомерази типу ІІ (ДНК-гіраза та топоізомераза IV), необхідні для реплікації, транскрипції та репарації бактеріальної ДНК.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка

Здатність фторхінолонів знищувати бактерії безпосередньо залежить від їх концентрації. Фармакодинамічні дослідження фторхінолонів на тваринних моделях інфекційно-запальних захворювань та у людей свідчать, що основним визначальним фактором ефективності є співвідношення між площею під фармакокінетичною кривою (AUC₂₄) та мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК).

Механізм резистентності

Резистентність до фторхінолонів може виникати в результаті мутацій ДНК-гірази та топоізомерази IV. Інші механізми включають надмірну експресію ефлюксних помп, непроникність та опосередкований протеїнами захист ДНК-гірази. Перехресна резистентність може очікуватися між моксифлоксацином та іншими фторхінолонами.

Механізми резистентності, характерні для антибактеріальних засобів, що належать до інших класів, не впливають на антибактеріальну ефективність моксифлоксацину.

Межові значення

Клінічні МІК та межові значення дискового дифузійного тесту моксифлоксацину згідно з EUCAST (Європейський комітет тестування антимікробної чутливості) (01.01.2012):

Мікробіологічна чутливість

Поширеність набутої резистентності може варіювати залежно від місцевості і з часом для окремих видів, тому бажано використовувати локальну інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність

Після одноразової 60-хвилинної внутрішньовенної інфузії моксифлоксацину у дозі 400 мг максимальна концентрація препарату досягається у кінці інфузії і становить приблизно
4,1 мг/л, що приблизно на 26 % більше величини цього показника після застосування препарату перорально (3,1 мг/л). Після внутрішньовенного введення площа під кривою «концентрація – час» (AUC) становить близько 39 мг×год/л, що тільки незначною мірою перевищує цей параметр при застосуванні лікарського засобу перорально (35 мг×год/л). Абсолютна біодоступність становить приблизно 91 %.

При внутрішньовенному введенні моксифлоксацину немає потреби в корекції дозування відповідно до віку або статі пацієнтів.

Фармакокінетика є лінійною в діапазоні від 50 мг до 1200 мг для одноразової пероральної дози, до 600 мг для одноразової внутрішньовенної дози і до 600 мг для застосування 1 раз на добу протягом 10 днів.

Розподіл

Моксифлоксацин швидко розподіляється у позасудинному просторі. Об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становить близько 2 л/кг. За результатами досліджень in vitro та ex vivo, зв’язування з білками становить приблизно 40–42 % незалежно від концентрації лікарського засобу. Моксифлоксацин в основному зв’язується з альбуміном сироватки крові.

Максимальні концентрації 5,4 мг/кг та 20,7 мг/л (середні геометричні значення) спостерігалися у слизовій оболонці бронхів та рідині епітеліальної вистілки відповідно через 2,2 години після перорального прийому лікарського засобу. Відповідна максимальна концентрація в альвеолярних макрофагах становила 56,7 мг/кг. У рідині шкірних пухирців концентрація 1,75 мг/л відзначалася через 10 годин після внутрішньовенного введення. Профіль «вільна концентрація – час» для інтерстиціальної рідини є аналогічним профілю для плазми крові з досягненням максимальної вільної концентрації 1,0 мг/л (середнє геометричне значення) приблизно через 1,8 години після внутрішньовенного введення препарату.

Біотрансформація

Моксифлоксацин підлягає біотрансформації II фази і виводиться з організму нирками (близько 40 %) і з жовчю (близько 60 %) як у незміненому стані, так і у вигляді сульфосполук (М1) і глюкуронідів (М2). M1 і M2 є метаболітами, релевантними лише для людини, обидва вони є мікробіологічно неактивними.

Під час досліджень in vitro та клінічних досліджень фази І не спостерігалося метаболічної фармакокінетичної взаємодії з іншими препаратами, задіяними у біотрансформації фази І, включно з ферментами системи цитохрому Р450. Ознак окислювального метаболізму не виявлено.

Виведення

Період напіввиведення моксифлоксацину з плазми крові становить приблизно 12 годин. Середній встановлений загальний кліренс після прийому 400 мг лікарського засобу становить від 179 до 246 мл/хв. Після внутрішньовенного введення 400 мг моксифлоксацину виведення препарату з сечею у незміненому вигляді становило близько 22 %, із калом – 26 %. Виведення дози (незміненого препарату та метаболітів) становило загалом приблизно 98 % після внутрішньовенного введення лікарського засобу. Нирковий кліренс становить приблизно 24–53 мл/хв та свідчить про часткову канальцеву реабсорбцію препарату з нирок. Супутнє з моксифлоксацином введення ранітидину та пробенециду не змінює нирковий кліренс початкового лікарського засобу.

Порушення функції нирок

Не виявлено істотних змін фармакокінетики моксифлоксацину у пацієнтів із порушенням функції нирок (включно з пацієнтами, у яких кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²). Зі зниженням функції нирок концентрація метаболіту М2 (ацилглюкуроніду) збільшується майже в 2,5 раза (з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м²).

Порушення функції печінки

Дані досліджень фармакокінетики, проведених з участю пацієнтів з печінковою недостатністю (класи А, В за класифікацією Чайлда – П’ю), не дають змоги остаточно визначити, чи є якісь відмінності у показниках пацієнтів із порушенням функції печінки та здорових добровольців. Порушення функції печінки було пов’язане з підвищеним рівнем метаболіту М1 у плазмі крові. Рівень незміненого лікарського засобу залишається аналогічним у здорових добровольців. Достатнього досвіду клінічного застосування моксифлоксацину для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки немає.

Доклінічні дані з безпеки

У традиційних дослідженнях з вивчення застосування повторних доз моксифлоксацину було виявлено гематологічну токсичність та гепатотоксичність у тварин. Відзначався токсичний вплив на центральну нервову систему (ЦНС). Ці ефекти спостерігалися після введення високих доз моксифлоксацину або після тривалого застосування.

Високі пероральні дози у тварин (≥ 60 мг/кг), на тлі яких концентрація у плазмі крові становила ≥ 20 мг/л, спричиняли зміни показників електроретинограми, а в окремих випадках – атрофію сітківки.

Після внутрішньовенного застосування системна токсичність була найбільш вираженою при введенні моксифлоксацину шляхом болюсної ін’єкції (45 мг/кг) і не відзначалася при введенні моксифлоксацину (40 мг/кг) шляхом повільної інфузії протягом 50 хвилин.

Після внутрішньоартеріального введення спостерігалися запальні зміни з поширенням на періартеріальні м’які тканини, що свідчить про те, що необхідно уникати даного шляху введення моксифлоксацину.

Моксифлоксацин виявився генотоксичним під час тестів in vitro з використанням бактерій або клітин ссавців. У дослідженнях in vivo генотоксичність не відзначалася, незважаючи на застосування дуже високих доз моксифлоксацину. Моксифлоксацин не виявив канцерогенної дії у дослідженні канцерогенезу у тварин.

В умовах in vitro моксифлоксацин у високих концентраціях впливав на електрофізіологічні параметри серцевої діяльності, що могло спричинити подовження інтервалу QT.

Після внутрішньовенного застосування моксифлоксацину тваринам у дозі 30 мг/кг шляхом інфузій тривалістю 15, 30 або 60 хвилин відзначалася залежність ступеня подовження інтервалу QT від швидкості інфузії: що коротшим був час інфузії, то більш вираженим було подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT не спостерігали при введенні дози
30 мг/кг шляхом інфузії тривалістю 60 хвилин.

При вивченні впливу моксифлоксацину на репродуктивну функцію тварин доведено, що моксифлоксацин проникає крізь плаценту. Досліди на тваринах не виявили тератогенної дії моксифлоксацину або погіршення фертильності після його застосування. У тварин спостерігали незначне збільшення частоти випадків вад розвитку хребта та ребер, але тільки у разі застосування дози (20 мг/кг внутрішньовенно), яка асоціювалася із сильним токсичним впливом на організм матері. Спостерігалося збільшення кількості випадків переривання вагітності у тварин на тлі терапевтичної концентрації у плазмі крові, передбаченої при застосуванні у людини.

Відомо що хінолони, у тому числі моксифлоксацин, спричиняють ураження хрящів великих суглобів у статевонезрілих тварин.

Клінічні характеристики.

Показання

Максіцин показаний для лікування наступних інфекційних захворювань:

• негоспітальна пневмонія;
• ускладнені інфекційні захворювання шкіри та м’яких тканин.

Моксифлоксацин слід застосовувати лише тоді, коли застосування інших антибактеріальних засобів, які зазвичай рекомендовані для початкового лікування цих інфекцій, є недоцільним.

Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного використання антибактеріальних засобів.

Протипоказання Максіцину

• Підвищена чутливість до моксифлоксацину, до інших хінолонів або до будь-якої з допоміжних речовин;
• вагітність або період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);
• дитячий вік (пацієнти віком до 18 років);
• захворювання/патологія сухожиль в анамнезі, пов’язані із застосуванням хінолонів.

Під час доклінічних та клінічних досліджень після введення моксифлоксацину спостерігалися зміни електрофізіологічних параметрів серцевої діяльності, що проявлялися у формі подовження інтервалу QT. З цієї причини моксифлоксацин протипоказаний пацієнтам із:

• вродженим або набутим подовженням інтервалу QT;
• порушенням балансу електролітів, особливо у випадку нескоригованої гіпокаліємії;
• клінічно значущою брадикардією;
• клінічно значущою серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка;
• симптоматичними аритміями в анамнезі.

Моксифлоксацин не слід одночасно застосовувати з препаратами, які подовжують
інтервал QT (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Через недостатній клінічний досвід застосування моксифлоксацин протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) та підвищенням рівнів трансаміназ у п’ять разів і більше.

Особливі заходи безпеки.

Один флакон лікарського засобу призначений винятково для одноразового застосування. Невикористаний розчин слід утилізувати.

Не використовувати лікарський засіб при наявності видимих часток або у разі помутніння концентрату.

При зберіганні у прохолодному місці можливе випадання осаду, який розчиняється при кімнатній температурі. Тому не рекомендується зберігати концентрат для розчину для інфузій при температурі нижче 15 °C.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Не можна виключити адитивний ефект моксифлоксацину та інших лікарських засобів, що здатні спричиняти подовження інтервалу QTс. Цей ефект може призвести до розвитку шлуночкових аритмій, включно з поліморфною шлуночковою тахікардією типу пірует. Тому застосування моксифлоксацину в комбінації з будь-яким із нижчезазначених лікарських засобів протипоказане (див. також розділ «Протипоказання»):

• антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• антипсихотичні препарати (наприклад фенотіазин, пімозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
• трициклічні антидепресанти;
• деякі протимікробні засоби (саквінавір, спарфлоксацин, еритроміцин для внутрішньовенного застосування, пентамідин, протималярійні препарати, зокрема галофантрин);
• деякі антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол, мізоластин);
• інші лікарські засоби (цизаприд, вінкамін для внутрішньовенного застосування, бепридил, дифеманіл).

Моксифлоксацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують лікування препаратами, що можуть знижувати рівень калію (наприклад петльові та тіазидні діуретики, проносні засоби та клізми (часте застосування), кортикостероїди, амфотерицин В), або препаратами, що можуть спричиняти клінічно значущу брадикардію.

Після багаторазового застосування моксифлоксацину спостерігалося збільшення максимальної концентрації дигоксину у плазмі крові приблизно на 30 %. Однак значення AUC і мінімальна концентрація дигоксину у плазмі крові не змінювалися. При застосуванні моксифлоксацину одночасно з дигоксином особливі застережні заходи не потрібні.

Під час досліджень з участю добровольців, хворих на діабет, одночасне застосування моксифлоксацину перорально та глібенкламіду призводило до зниження максимальної концентрації глібенкламіду у плазмі крові приблизно на 21 %. Комбінація глібенкламіду з моксифлоксацином теоретично може спричинити розвиток незначної короткотривалої гіперглікемії. Однак відзначені зміни фармакокінетики глібенкламіду не спричиняли змін параметрів фармакодинаміки (рівень глюкози в крові, рівень інсуліну). Отже, клінічно значущої взаємодії між моксифлоксацином та глібенкламідом немає.

Зміни значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ)

Повідомляли про велику кількість випадків збільшення активності пероральних антикоагулянтів у пацієнтів, які отримували антибактеріальні засоби, особливо фторхінолони, макроліди, тетрацикліни, котримоксазол та деякі цефалоспорини. Факторами ризику є інфекційні захворювання і запальний процес, вік і загальний стан пацієнта. У зв’язку з цим важко встановити, чим саме спричинені зміни МНВ: інфекційним захворюванням або його лікуванням. Як застережний захід можна частіше перевіряти параметри коагуляції. За потреби слід провести належну корекцію дози перорального антикоагулянту.

Клінічні дослідження продемонстрували відсутність взаємодії моксифлоксацину з такими препаратами як ранітидин, пробенецид, пероральні контрацептиви, кальцієві добавки, морфін для парентерального застосування, теофілін, циклоспорин або ітраконазол.

Дослідження in vitro із застосуванням ферментів цитохрому Р450 людини підтвердили ці результати. Таким чином, метаболічна взаємодія через ферменти цитохрому Р450 є малоймовірною.

Взаємодія з їжею

Моксифлоксацин не проявляє клінічно значущої взаємодії з їжею, включно з молочними продуктами.

Особливості застосування препарату

Слід уникати застосування моксифлоксацину пацієнтам, в анамнезі яких є серйозні побічні реакції, пов’язані з прийомом хінолоно- та фторхінолоновмісних лікарських засобів (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування таких пацієнтів моксифлоксацином слід розпочинати тільки у разі відсутності альтернативних варіантів лікування та після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (див. також розділ «Протипоказання»).

Переваги від лікування моксифлоксацином, особливо у разі інфекційних захворювань з легким перебігом необхідно оцінювати, беручи до уваги інформацію, яка міститься у цьому розділі.

Подовження інтервалу QT_с та клінічні умови, при яких можливе подовження інтервалу QT_с

Якщо під час лікування з’являються ознаки або симптоми серцевої аритмії, лікування слід припинити, незалежно від того, чи підтверджується це результатами ЕКГ.

Моксифлоксацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які схильні до розвитку серцевої аритмії (наприклад гостра ішемія міокарда), оскільки вони мають підвищений ризик виникнення шлуночкової аритмії (включно з поліморфною шлуночковою тахікардією типу пірует) та зупинки серця (див. також розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно з обережністю застосовувати моксифлоксацин пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що можуть знижувати рівень калію (див. також розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід з обережністю призначати моксифлоксацин пацієнтам, які отримують лікарські засоби, що можуть спричиняти клінічно значущу брадикардію (див. також розділ «Протипоказання»).

У жінок та пацієнтів літнього віку може спостерігатися більша чутливість до дії препаратів, що спричиняють подовження інтервалу QT_с, таких як моксифлоксацин, тому такі пацієнти потребують особливої уваги.

Підвищена чутливість/алергічні реакції

Повідомляли про випадки підвищеної чутливості та алергічних реакцій після першого застосування фторхінолонів, включно з моксифлоксацином. Анафілактичні реакції можуть прогресувати до загрозливого для життя анафілактичного шоку навіть після першого застосування лікарського засобу. У разі клінічних проявів тяжких реакцій гіперчутливості необхідно припинити застосування моксифлоксацину та розпочати відповідне лікування (наприклад терапію шоку).

Тяжкі порушення функції печінки

При застосуванні моксифлоксацину повідомляли про випадки фульмінантного гепатиту, що може призводити до розвитку печінкової недостатності (включно з летальними випадками) (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи ознак і симптомів фульмінантного захворювання печінки, таких як астенія, що швидко розвивається та супроводжується жовтяницею, потемніння сечі, схильність до кровотеч або печінкова енцефалопатія, пацієнтам рекомендується проконсультуватися з лікарем перед продовженням лікування.

При появі ознак порушення функції печінки необхідно провести відповідні дослідження.

Тяжкі шкірні реакції, спричинені прийомом лікарського засобу

Повідомляли про розвиток тяжких шкірних побічних реакцій, спричинених прийомом лікарського засобу, які можуть мати летальний наслідок, включно з токсичним епідермальним некролізом (ТЕН, також відомий як синдром Лайєлла), синдромом
Стівенса – Джонсона (ССД) та гострим генералізованим екзантематозним пустульозом (ГГЕП), у пацієнтів, які отримували моксифлоксацин (див. розділ «Побічні реакції»). Під час призначення лікування моксифлоксацином слід попередити пацієнтів про ознаки та симптоми тяжких шкірних реакцій та проводити ретельний моніторинг стану. У разі появи перших ознак та симптомів, що свідчать про ці реакції, слід негайно припинити прийом моксифлоксацинуі розглянути альтернативне лікування. Якщоу пацієнта розвинулася серйозна шкірна реакція, така як ССД, ТЕН або ГГЕП при застосуваннімоксифлоксацину, лікування моксифлоксацином у цього пацієнта ні в якому разі не можна розпочинати повторно.

Пацієнти, схильні до судом

Відомо, що хінолони можуть спричиняти судоми. Слід з обережністю призначати їх пацієнтам, які мають порушення з боку ЦНС або інші фактори ризику, що можуть провокувати виникнення судом або знижувати судомний поріг. У разі виникнення судом необхідно припинити застосування моксифлоксацину та вжити відповідних заходів.

Тривалі, інвалідизуючі і потенційно необоротні серйозні побічні реакції

Повідомляли про розвиток дуже рідкісних, тривалих (кілька місяців або років), інвалідизуючих та потенційно необоротних серйозних побічних реакцій, що впливають на різні системи організму (опорно-руховий апарат, нервову і психічну системи, органи чуття) у пацієнтів, які отримували хінолони та фторхінолони, незалежно від віку пацієнта та наявності факторів ризику. При появі перших ознак або симптомів будь-якої серйозної побічної реакції слід негайно припинити застосування моксифлоксацину і звернутися до лікаря.

Периферична невропатія

Зафіксовано випадки сенсорної або сенсомоторної поліневропатії у пацієнтів, які приймали хінолони або фторхінолони, що призводили до парестезії, гіпестезії, дизестезії або слабкості. Пацієнтам, які отримують моксифлоксацин, слід рекомендувати повідомляти свого лікаря у разі розвитку таких симптомів невропатії як біль, печіння, відчуття поколювання, оніміння або слабкість, перш ніж продовжувати лікування, з метою попередження розвитку потенційно необоротних станів (див. розділ «Побічні реакції»).

Реакції з боку психіки

Реакції з боку психіки можуть виникати навіть після першого застосування хінолонів, включно з моксифлоксацином. У рідкісних випадках депресія або психічні реакції прогресували до розвитку суїцидальних думок і таких проявів самоагресії, як спроби самогубства (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта розвиваються такі реакції, лікування моксифлоксацином слід припинити та вжити відповідних заходів. Необхідно дотримуватися обережності, призначаючи моксифлоксацин пацієнтам із психічними розладами або із психічними захворюваннями в анамнезі.

Антибіотикоасоційована діарея, включно з колітом

У зв’язку з застосуванням антибіотиків широкого спектра дії, включно з моксифлоксацином, спостерігалися випадки виникнення антибіотикоасоційованої діареї (ААД) та антибіотикоасоційованого коліту (ААК), включно з псевдомембранозним колітом та діареєю, спричиненою Clostridium difficile, які за ступенем тяжкості варіюються від легкої діареї до коліту з летальним наслідком. Тому важливо враховувати ймовірність такого діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування моксифлоксацину розвивається тяжка діарея. У разі підозри або підтвердження AAД або AAК лікування із застосуванням антибактеріальних засобів, включно з моксифлоксацином, слід припинити та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. Крім цього, необхідно вжити відповідних заходів, спрямованих на контроль інфекції, з метою зниження ризику її передачі. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка діарея, протипоказані препарати, що пригнічують перистальтику.

Пацієнти з myasthenia gravis

Моксифлоксацин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з myasthenia gravis, оскільки її симптоми можуть загостритися.

Тендиніт та розрив сухожилля

Тендиніт та розрив сухожилля(особливо ахіллового), іноді двобічний, можуть виникнути протягом 48 годин від початку лікування хінолонами та фторхінолонами, часом навіть протягом декількох місяців після припинення прийому лікарського засобу (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Ризик розвитку тендиніту та розриву сухожилля збільшується у пацієнтів літнього віку, пацієнтів із нирковою недостатністю, пацієнтів після трансплантації паренхіматозних органів, та у пацієнтів, які одночасно приймають кортикостероїди. Слід уникати супутнього застосування кортикостероїдів і фторхінолонів. У разі появи перших ознак тендиніту (наприклад болючий набряк або запалення суглобів) лікування моксифлоксацином слід негайно припинити і розглянути альтернативне лікування. Уражену кінцівку слід лікувати належним чином (наприклад забезпечити іммобілізацію). Кортикостероїди не слід застосовувати, якщо з’являються ознаки тендинопатії.

Аневризма аорти і розшарування стінки аорти та регургітація/недостатність клапана серця

Епідеміологічні дослідження свідчать про підвищений ризик розвитку аневризми аорти і розшарування стінки аорти, особливо у пацієнтів літнього віку, а також регургітації аортального та мітрального клапанів після застосування фторхінолонів. Повідомляли про випадки аневризми аорти і