Максицин 400 мг/20 мл концентрат для раствора для инфузий 20 мл

Максицин (Maxicin) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: moxifloxacin;

1 мл раствора содержит:

• моксифлоксацин гидрохлорид (в перечислении на моксифлоксацин) 20 мг;

вспомогательное вещество: гидроксид натрия, хлористоводородная кислота концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор зеленовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Фторхинолоны. Моксифлоксацин.

Код ATX J01M А14.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Моксифлоксацин ингибирует бактериальные топоизомеразы типа II (ДНК-гираза и топоизомераза IV), необходимые для репликации, транскрипции и репарации бактериальной ДНК.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Способность фторхинолонов уничтожать бактерии напрямую зависит от их концентрации. Фармакодинамические исследования фторхинолонов на животных моделях инфекционно-воспалительных заболеваний и у людей свидетельствуют, что основным определяющим фактором эффективности является соотношение между площадью под фармакокинетической кривой (AUC ₂₄ ) и минимальной ингибирующей концентрацией (МИК).

Механизм резистентности

Резистентность к фторхинолонам может возникать в результате мутаций ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Другие механизмы включают чрезмерную экспрессию эфлюксных помп, непроницаемость и опосредованную протеинами защиту ДНК-гиразы. Перекрестная резистентность может ожидаться между моксифлоксацином и другими фторхинолонами.

Механизмы резистентности, характерные для антибактериальных средств, принадлежащих другим классам, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина.

Граничные значения

Клинические МИК и предельные значения дискового диффузионного теста моксифлоксацина согласно EUCAST (Европейский комитет тестирования антимикробной чувствительности) (01.01.2012):

Микробиологическая чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от местности и со временем для отдельных видов, поэтому предпочтительно использовать локальную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к специалисту, когда местная распространенность резистентности приобрела такой уровень, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна.

Фармакокинетика.

Всасывание и биодоступность

После однократной 60-минутной инфузии моксифлоксацина в дозе 400 мг максимальная концентрация препарата достигается в конце инфузии и составляет примерно 4,1 мг/л, что примерно на 26% больше величины этого показателя после применения препарата перорально (3,1 мг/л). После внутривенного введения площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) составляет около 39 мг×ч/л, что в незначительной степени превышает этот параметр при применении лекарственного средства перорально (35 мг×ч/л). Абсолютная биодоступность составляет около 91%.

При внутривенном введении моксифлоксацина нет необходимости в коррекции дозировки в соответствии с возрастом или полом пациентов.

Фармакокинетика линейна в диапазоне от 50 мг до 1200 мг для однократной пероральной дозы, до 600 мг для однократной внутривенной дозы и до 600 мг для применения 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется во внесосудистом пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 2 л/кг. По результатам исследований in vitro и ex vivo связывание с белками составляет примерно 40-42% независимо от концентрации лекарственного средства. Моксифлоксацин в основном связывается с альбумином сыворотки крови.

Максимальные концентрации 5,4 мг/кг и 20,7 мг/л (средние геометрические значения) наблюдались в слизистой бронхов и жидкости эпителиальной стельки соответственно через 2,2 часа после перорального приема лекарственного средства. Подходящая максимальная концентрация в альвеолярных макрофагах составляла 56,7 мг/кг. В жидкости кожных пузырьков концентрация 1,75 мг/л отмечалась через 10 часов после введения. Профиль «свободная концентрация – время» для интерстициальной жидкости аналогичен профилю для плазмы крови с достижением максимальной свободной концентрации 1,0 мг/л (среднее геометрическое значение) примерно через 1,8 часа после внутривенного введения препарата.

Биотрансформация

Моксифлоксацин подлежит биотрансформации II фазы и выводится из организма почками (около 40%) и с желчью (около 60%) как в неизмененном состоянии, так и в виде сульфоссоединений (М1) и глюкуронидов (М2). M1 и M2 являются метаболитами, релевантными только для человека, оба они микробиологически неактивны.

В ходе исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболического фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами, задействованными в биотрансформации фазы I, включая ферменты системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма не обнаружено.

Выведение

Период полувыведения моксифлоксацина из плазмы крови составляет около 12 часов. Средний установленный общий клиренс после приема 400 мг лекарственного средства составляет от 179 до 246 мл/мин. После введения 400 мг моксифлоксацина выведение препарата с мочой в неизмененном виде составило около 22%, с калом – 26%. Выведение дозы (неизмененного препарата и метаболитов) составило примерно 98% после внутривенного введения лекарственного средства. Почечный клиренс составляет примерно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата из почек. Сопутствующее с моксифлоксацином введение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс исходного лекарственного средства.

Нарушение функции почек

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов, у которых клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м ² ). При снижении функции почек концентрация метаболита М2 (ацилглюкуронида) увеличивается почти в 2,5 раза (при клиренсе креатинина <30 мл / мин / 1,73 м ² ).

Нарушение функции печени

Данные исследований фармакокинетики, проведенных с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А, В по классификации Чайлда – Пью), не позволяют окончательно определить, есть ли какие-либо отличия в показателях пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев. Нарушение функции печени связано с повышенным уровнем метаболита М1 в плазме крови. Уровень неизмененного лекарственного средства остается аналогичным у здоровых добровольцев. Достаточного опыта клинического применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени нет.

Доклинические данные по безопасности

В традиционных исследованиях по изучению применения повторных доз моксифлоксацина была выявлена ​​гематологическая токсичность и гепатотоксичность у животных. Отмечалось токсическое влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Эти эффекты наблюдались после введения высоких доз моксифлоксацина или после продолжительного применения.

Высокие пероральные дозы у животных (≥60 мг/кг), на фоне которых концентрация в плазме крови составляла ≥20 мг/л, приводили к изменению показателей электроретинограммы, а в отдельных случаях – к атрофии сетчатки.

После внутривенного применения системная токсичность была наиболее выражена при введении моксифлоксацина путем болюсной инъекции (45 мг/кг) и не отмечалась при введении моксифлоксацина (40 мг/кг) путем медленной инфузии в течение 50 минут.

После внутриартериального введения наблюдались воспалительные изменения с распространением на мягкие периартериальные ткани, что свидетельствует о том, что необходимо избегать данного пути введения моксифлоксацина.

Моксифлоксацин оказался генотоксическим при тестах in vitro с использованием бактерий или клеток млекопитающих. В исследованиях in vivo генотоксичность не отмечалась несмотря на применение очень высоких доз моксифлоксацина. Моксифлоксацин не проявил канцерогенного действия в исследовании канцерогенеза у животных.

В условиях in vitro моксифлоксацин в высоких концентрациях влиял на электрофизиологические параметры сердечной деятельности, что могло привести к удлинению интервала QT.

После введения моксифлоксацина животным в дозе 30 мг/кг путем инфузий длительностью 15, 30 или 60 минут отмечалась зависимость степени удлинения интервала QT от скорости инфузии: чем короче было время инфузии, тем более выраженным было удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT не наблюдалось при введении дозы
30 мг/кг путем инфузии продолжительностью 60 минут.

При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Опыты на животных не выявили тератогенное действие моксифлоксацина или ухудшение фертильности после его применения. У животных наблюдалось незначительное увеличение частоты случаев пороков развития позвоночника и ребер, но только в случае применения дозы (20 мг/кг внутривенно), которая ассоциировалась с сильным токсическим воздействием на организм матери. Наблюдалось увеличение количества случаев прерывания беременности у животных на фоне терапевтической концентрации в плазме крови, предусмотренной при применении у человека.

Известно, что хинолоны, в том числе моксифлоксацин, вызывают поражение хрящей крупных суставов у половозрелых животных.

Клинические свойства.

Показания

Максицин показан для лечения следующих инфекционных заболеваний:

• негоспитальная пневмония;
• осложненные инфекционные заболевания кожи и мягких тканей.

Моксифлоксацин следует применять только тогда, когда применение других антибактериальных средств, обычно рекомендованных для начального лечения этих инфекций, нецелесообразно.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Противопоказания Максицина

• Повышенная чувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность или период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• детский возраст (пациенты в возрасте до 18 лет);
• заболевания/патология сухожилий в анамнезе, связанные с применением хинолонов.

Во время доклинических и клинических исследований после введения моксифлоксацина наблюдалось изменение электрофизиологических параметров сердечной деятельности, проявлявшихся в форме удлинения интервала QT. По этой причине моксифлоксацин противопоказан пациентам с:

• врожденным или приобретенным удлинением интервала QT;
• нарушением баланса электролитов, особенно в случае нескорректированной гипокалиемии;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью с пониженной фракцией выброса левого желудочка;
• симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Моксифлоксацин не следует одновременно применять с препаратами, удлиняющими
интервал QT (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за недостаточного клинического опыта применения моксифлоксацин противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлда – Пью) и повышением уровней трансаминаз в пять раз и более.

Особые меры безопасности.

Один флакон лекарственного средства предназначен исключительно для однократного применения. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Не использовать лекарственное средство при наличии видимых частиц или при помутнении концентрата.

При хранении в прохладном месте возможно выпадение осадка, растворяющегося при комнатной температуре. Поэтому не рекомендуется хранить концентрат для инфузий при температуре ниже 15 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, способных вызвать удлинение интервала QTс. Этот эффект может привести к развитию желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа пируэт. Поэтому применение моксифлоксацина в комбинации с любым из указанных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса ИА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного применения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
• некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие лекарственные средства (цизаприд, винкамин для внутривенного применения, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, слабительные средства и клизмы (частое применение), кортикостероиды, амфотерицин В) или препаратами, которые могут вызывать клинически значимую брадикардию.

После многократного применения моксифлоксацина наблюдалось увеличение максимальной концентрации дигоксина в плазме крови примерно на 30%. Однако значение AUC и минимальная концентрация дигоксина в плазме крови не изменялись. При применении моксифлоксацина одновременно с дигоксином особые меры предосторожности не нужны.

В ходе исследований с участием добровольцев, больных диабетом, одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению максимальной концентрации глибенкламида в плазме крови примерно на 21%. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может вызвать развитие незначительной кратковременной гипергликемии. Однако отмеченные изменения фармакокинетики глибенкламида не приводили к изменению параметров фармакодинамики (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Следовательно, клинически значимого взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом нет.

Изменения значения международного нормализованного отношения (МНО)

Сообщалось о большом количестве случаев увеличения активности пероральных антикоагулянтов у пациентов, получавших антибактериальные средства, особенно фторхинолоны, макролиды, тетрациклины, котримоксазол и некоторые цефалоспорины. Факторами риска являются инфекционные заболевания и воспалительный процесс, возраст и состояние пациента. В связи с этим трудно установить, чем вызваны изменения МНВ: инфекционным заболеванием или его лечением. В качестве меры предосторожности можно чаще проверять параметры коагуляции. При необходимости следует провести коррекцию дозы перорального антикоагулянта.

Клинические исследования продемонстрировали отсутствие взаимодействия моксифлоксацина с такими препаратами как ранитидин, пробенецид, пероральные контрацептивы, кальциевые добавки, морфин для парентерального применения, теофиллин, циклоспорин или итраконазол.

Исследования in vitro с применением ферментов цитохрома Р450 подтвердили эти результаты. Таким образом, метаболическое взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятно.

Взаимодействие с едой

Моксифлоксацин не проявляет клинически значимого взаимодействия с пищей, включая молочные продукты.

Особенности применения препарата

Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам, в анамнезе которых имеются серьезные побочные реакции, связанные с приемом хинолоно- и фторхинолонсодержащих лекарственных средств  (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение таких пациентов моксифлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки соотношения польза/риск (см. также раздел «Противопоказания»).

Преимущества лечения моксифлоксацином, особенно в случае инфекционных заболеваний с легким течением необходимо оценивать, учитывая информацию, содержащуюся в этом разделе.

Удлинение интервала QT _с и клинические условия, при которых возможно удлинение интервала QT _с

Если во время лечения появляются признаки или симптомы сердечной аритмии, лечение следует прекратить независимо от того, подтверждается ли это результатами ЭКГ.

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам, склонным к развитию сердечной аритмии (например, острая ишемия миокарда), поскольку они имеют повышенный риск возникновения желудочковой аритмии (включая полиморфную желудочковую тахикардию типа пируэт) и остановки сердца (см. также разделы «Против Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью применять моксифлоксацин пациентам, применяющим лекарственные средства, которые могут снижать уровень калия (см. также разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам, получающим лекарственные средства, которые могут вызывать клинически значимую брадикардию (см. также раздел «Противопоказания»).

У женщин и пациентов пожилого возраста может наблюдаться большая чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT _с , таких как моксифлоксацин, поэтому такие пациенты требуют особого внимания.

Повышенная чувствительность/аллергические реакции

Сообщалось о случаях повышенной чувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут прогрессировать к угрожающему жизни анафилактическому шоку даже после первого применения лекарственного средства. В случае клинических проявлений тяжелых реакций гиперчувствительности следует прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующее лечение (например, терапию шока).

Тяжелые нарушения функции печени

При применении моксифлоксацина сообщали о случаях фульминантного гепатита, что может приводить к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. «Побочные реакции»). В случае появления признаков и симптомов фульминантного заболевания печени, таких как быстро развивающаяся астения, сопровождающаяся желтухой, потемнение мочи, склонность к кровотечениям или печеночная энцефалопатия, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения.

При появлении признаков нарушения функции печени нужно провести соответствующие исследования.

Тяжелые кожные реакции, вызванные приемом лекарственного средства

Сообщали о развитии тяжелых кожных побочных реакций, вызванных приемом лекарственного средства, которые могут иметь летальное последствие, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН, также известный как синдром Лайелла), синдромом
Стивенса – Джонсона (ССД) и острым генерализованным экзантематозным пустулезом (ГГЭП) у пациентов, получавших моксифлоксацин (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лечения моксифлоксацином следует предупредить пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и проводить тщательный мониторинг состояния. В случае появления первых признаков и симптомов, свидетельствующих об этих реакциях, следует немедленно прекратить прием моксифлоксацина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьезная кожная реакция, такая как ССД, ТЭН или ГГЭП при применении моксифлоксацина, лечение моксифлоксацином у пациента ни в коем случае нельзя начинать повторно.

Пациенты, склонные к суду

Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам с нарушением ЦНС или другими факторами риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать судорожный порог. В случае возникновения судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры.

Длительные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции

Сообщали о развитии очень редких, длительных (несколько месяцев или лет), инвалидирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные системы организма (опорно-двигательный аппарат, нервную и психическую системы, органы чувств) у пациентов, получавших хинолоны и фторхинолоны , независимо от возраста пациента и наличия факторов риска При появлении первых признаков или симптомов какой-либо серьезной побочной реакции следует немедленно прекратить применение моксифлоксацина и обратиться к врачу.

Периферическая невропатия

Зафиксированы случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии у пациентов, принимавших хинолоны или фторхинолоны, приводившие к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, получающим моксифлоксацин, следует рекомендовать сообщать своему врачу в случае развития таких симптомов невропатии как боль, жжение, чувство покалывания, онемения или слабость, прежде чем продолжать лечение, с целью предупреждения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции») .

Реакции со стороны психики

Реакции со стороны психики могут возникать даже после первого применения хинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали к развитию суицидальных мыслей и проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность, назначая моксифлоксацин пациентам с психическими расстройствами или психическими заболеваниями в анамнезе.

Антибиотикоассоциированная диарея, включая колит

В связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, включая моксифлоксацин, наблюдались случаи возникновения антибиотикоассоциированной диареи (ААД) и антибиотикоассоциированного колита (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, вызванную Clostridium dif, которые по степени тяжести варьируются от легкой диареи до колита с летальным исходом. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. В случае подозрения или подтверждения AAД или AAК лечения с применением антибактериальных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику.

Пациенты с myasthenia gravis

Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с myasthenia gravis , поскольку ее симптомы могут обостриться.

Тендинит и разрыв сухожилия

Тендинит и разрыв сухожилия (особенно ахиллова), иногда двусторонний, могут возникнуть в течение 48 часов от начала лечения хинолонами и фторхинолонами, иногда даже в течение нескольких месяцев после прекращения приема лекарственного средства (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Риск развития тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации паренхиматозных органов и пациентов, одновременно принимающих кортикостероиды. Следует избегать сопутствующего применения кортикостероидов