Крестор

Крестор-AstraZeneca

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 5 мг, № 28

№ UA/3772/01/04 от 29.10.2010 до 29.10.2015

табл. п/о 10 мг, № 28

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.

№ UA/3772/01/01 от 29.10.2010 до 29.10.2015

табл. п/о 20 мг, № 28

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кальций фосфат, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, глицерол триацетат, титана диоксид, железа оксид красный (Е 172), вода очищенная.

№ UA/3772/01/02 от 29.10.2010 до 29.10.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Розувастатин селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник ХС. Главная мишень действия розувастатина печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к угнетению синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, несколько повышает уровень ХС ЛПВП, уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП и ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект проявляется на протяжении 1 нед после начала терапии Крестором, через 2 нед лечения эффект составляет 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и после этого сохраняется постоянно.
Клиническая эффективность
Крестор эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIв типа (средний базовый уровень ХС ЛПНП составляет около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Крестор в дозе 20 80 мг, отмечают положительную динамику липидного профиля (в исследовании участвовали 435 пациентов). После титрования суточной дозы 40 мг (12 нед терапии) отмечали снижение уровня ХС ЛПНП на 53%. У 33% пациентов был достигнут уровень ХС ЛПНП 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Крестор в дозе 20 и 40 мг, в среднем снижение уровня ХС ЛПНП составляло 22%.
Аддитивный эффект отмечали в комбинации с фенофибратом по отношению к содержанию ТГ и с никотиновой кислотой по отношению к содержанию ХС ЛПВП.
Профилактика сердечно-сосудистых событий
В клиническом исследовании (JUPITER) изучали влияние Крестора (розувастатин кальция) на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17 802 мужчин ( 50 лет) и женщин ( 60 лет) без сердечно-сосудистого заболевания, уровни ХС ЛПНП составляли 3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного СРБ 2 мг/л. Рассчетный начальный риск развития ИБС в исследуемой популяции составлял 11,3% на протяжении 10 лет по Фремингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с АГ (58%), низкими уровнями ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ИБС (12%). Участники исследования были рандомизированы в группы приема плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), и за их состоянием в дальнейшем наблюдали на протяжении в среднем 2 лет.
Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до возникновения первого любого из следующих сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.
Розувастатин значительно снижал риск сердечно-сосудистых событий (252 случая в группе плацебо и 142 в группе розувастатина) и статистически значимо (р 0,001) уменьшал относительный риск на 44%. Выраженный эффект отмечали на протяжении первых 6 мес лечения. Снижение риска было сравнимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса курения, наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, ИМТ, уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП или высокочувствительного СРБ на время исследования. Отмечали статистически значимое снижение на 48% частоты комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР): 0,52, 95% ДИ: 0,40 0,68, р 0,001), снижение на 54% частоты фатального или нефатального инфаркта миокарда (ОР: 0,46, 95% ДИ: 0,30 0,70) и на 48% частоты фатального или нефатального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ОР: 0,80, 95% ДИ: 0,67 0,97, р=0,02). Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (р 0,001) по сравнению с плацебо. Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг был подобен плацебо. 1,6% участников группы приема розувастатина и 1,8% группы плацебо вышли из исследования ввиду развития побочных реакций, независимо от их связи с лечением. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 и 0,2% в группе розувастатина и плацебо соответственно), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,03% в группе розувастатина и 0,03% в группе плацебо). Побочные реакции, отмеченные у 2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% плацебо), запор (3,3% в группе розувастатина, 3,0% плацебо) и тошнота (2,4% в группе розувастатина, 2,3% плацебо).
Фармакокинетика. Всасывание и распределение
С_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет около 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами.
Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, принимающим участие в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 в меньшей степени участвуют в метаболизме. Основные метаболиты розувастатина N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активный, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится с мочой. Т из плазмы крови составляет приблизительно 19 ч и не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации препарата.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются.
Особенности популяции больных
Возраст и пол клинически значимо не влияют на фармакокинетику розувастатина у взрослых.
Этнические группы
Результаты сравнительных исследований фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы, живущих в Азии, показали увеличение AUC и повышение уровня С_max приблизительно вдвое по сравнению с показателями таковых европеоидной расы, живущих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные отличия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ среди разных этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике между пациентами европеоидной и негроидной расы.
Больные с почечной недостаточностью
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные с печеночной недостаточностью
При разных степенях печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т розувастатина у пациентов, имеющих балл 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов (баллы 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью) отмечали увеличение Т не менее чем вдвое. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом 9 и выше по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

ПОКАЗАНИЯ:

Взрослые
Лечение гиперхолестеринемии:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIв) как дополнение к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны;
• семейная гомозиготная гиперхолестеринемия как дополнение к диете и другой липидоснижающей терапии (например ЛПНП-аферез) или в случаях, когда такая терапия не подходит пациенту.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
Крестор показан для снижения риска возникновения серьезных сердечно-сосудистых нарушений у взрослых пациентов с повышенным риском развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, о чем свидетельствует наличие таких факторов риска, как возраст, АГ, низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уровень СРБ, курение или наличие в семейном анамнезе раннего развития ИБС.
Лечение атеросклероза
С целью замедления или отсрочки прогрессирования заболевания у пациентов, которым показана липидоснижающая терапия.
Дети и подростки (в возрасте 10 17 лет: мальчики стадия II по шкале Тенера и выше, девушки по меньшей мере через 1 год после первой менструации).
Лечение первичной гиперхолестеринемии (тип IIa) или смешанной дислипидемии (тип IIb) вследствие гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедекаментозных методов (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточны.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо соблюдать во время лечения. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа на лечение, руководствуясь рекомендациями о целевых уровнях липидов. Крестор можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Таблетку нельзя дробить или разжевывать. Таблетку глотают целой, запивая водой.
Лечение гиперхолестеринемии
Для пациентов, никогда ранее не принимавших статины, или в случае замены приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы Крестором рекомендованная начальная доза должна составлять 5 или 10 мг 1 раз в сутки. Для выбора начальной дозы руководствуются индивидуальным уровнем ХС и учитывают риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем, а также риск развития побочных явлений. При необходимости дозу можно последовательно повышать не ранее, чем через 4 нед. В связи с повышенным риском развития побочных явлений при приеме 40 мг Крестора по сравнению с более низкими дозами, повышение дозы до 40 мг допустимо через 4 нед лечения только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией). Повышение дозы целесообразно в том случае, если не был достигнут желаемый результат при применении дозы 20 мг и при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением специалиста. Особый контроль рекомендован в начале приема 40 мг препарата.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений
В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения гиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста
Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Применение у детей
Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо надлежащим образом титровать. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в этой популяции не изучали.
Дозирование у пациентов с нарушением функции почек
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Рекомендованная начальная доза у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Крестора противопоказано в любых дозах.
Дозирование у пациентов с нарушением функции печени
Не отмечено повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Крестор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечали повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Крестор в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.
Раса
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии
У пациентов, склонных к развитию миопатии, начальная доза составляет 5 мг, максимальная суточная доза 20 мг, доза 40 мг/сут противопоказана некоторым из таких пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к розувастатину или любому другому компоненту препарата;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз и повышение уровня трансаминазы в 3 и более раза по сравнению с верхней границей нормы;
• выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью;
• препарат не назначают женщинам, не применяющим адекватных способов контрацепции;
• возраст до 18 лет.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза.
К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина 60 мл/мин);
• гипотериоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;
• принадлежность пациентов к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

во время лечения Крестором побочные явления были обычно легкими и транзиторными. Частота прекращения лечения во время проведения клинических исследований в связи с развитием побочных явлений составила 4%. Частоту возникновения побочных явлений оценивали по шкале: часто ( 1/100, 1/10), нечасто ( 1/1000, 1/100), редко ( 1/10 000, 1/1000), очень редко ( 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы. Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение.
Со стороны ЖКТ. Часто: запор, тошнота, боль в животе. Редко: панкреатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд, высыпания, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы. Часто: миалгия. Редко: миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.
Общие нарушения. Часто: астения.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных явлений зависит от применяемой дозы.
Влияние на почки
У пациентов, применяющих Крестор, может возникнуть канальцевая протеинурия (определяется по тесту полоски). Изменение количества белка в моче (от отсутствия до следов или до ++ и больше) отмечали у 1% пациентов, получающих 10 20 мг препарата, и около 3%, принимающих 40 мг. При приеме 20 мг препарата отмечали незначительные изменения количества белка в моче от отсутствия или следов до +. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетингового наблюдения в настоящее время не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. По данным клинических исследований, частота гематурии была низкой у пациентов, применяющих Крестор.
Влияние на скелетные мышцы
Миалгию, миопатию (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с ОПН или без отмечали у пациентов, принимающих любые дозы, и особенно у тех, кто получал препарат в дозе 20 мг/сут.
Дозозависимое повышение уровня КФК, отмечавшееся у пациентов, получающих розувастатин, в большинстве случаев было незначительным, бессимптомным и временным. При повышении уровня КФК (в 5 и более раз) терапия розувастатином должна быть прекращена.
Влияние на печень
Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небол