Крестор 40 мг таблетки №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КРЕСТОР

(CRESTOR^® )

Склад:

діюча речовина: розувастатин

1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить 5 мг 10 мг 20 мг або 40 мг розувастатину у вигляді 5 20 мг 10 40 мг 20 80 мг або 41 60 мг розувастатину кальцію

допоміжні речовини: лактоза моногідрат целюлоза мікрокристалічна кальцію фосфат кросповідон магнію стеарат плівкова оболонка: лактоза моногідрат гіпромелоза гліцерол триацетат титану діоксид (Е 171)

для таблеток по 5 мг &ndash заліза оксид жовтий (Е 172)

для таблеток по 10 мг 20 мг 40 мг &ndash заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг  &ndash жовта вкрита плівковою оболонкою кругла двоопукла приблизно 7 мм (діаметр) вигравійована таблетка на лицьовому боці &ldquo ZD4522 5&rdquo з іншого боку нічого

таблетки по 10 мг &ndash рожева вкрита плівковою оболонкою кругла двоопукла приблизно 7 мм (діаметр) вигравійована таблетка на лицьовому боці &ldquo ZD4522 10&rdquo з іншого боку нічого.

таблетки по 20 мг  &ndash рожева вкрита плівковою оболонкою кругла двоопукла приблизно 9.1 мм (діаметр) вигравійована таблетка на лицьовому боці &ldquo ZD4522 20&rdquo з іншого боку нічого.

таблетки по 40 мг  &ndash рожева вкрита плівковою оболонкою овальна двоопукла приблизно 11.5 х 7.1 мм (довжина х ширина) вигравійована таблетка на лицьовому боці &ldquo ZD4522&rdquo з іншого боку &ldquo 40&rdquo .

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин &minus це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ферменту що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Крестор знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ   ХС-неЛПВЩ ХС-ЛПДНЩ ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Крестор також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ загального ХС/ХС-ЛПВЩ ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату 90% максимального ефекту &ndash через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність

Крестор ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією &ndash із гіпертригліцеридемією або без неї &ndash незалежно від раси статі чи віку а також у пацієнтів особливих груп таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За об&rsquo єднаними даними досліджень фази ІІІ Крестор ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4 8 ммоль/л) до цільових значень встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS 1998) приблизно у 80% пацієнтів які приймали препарат у дозі 10 мг вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали Крестор у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначався при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування препарату Крестор у дозах 20-40 мг вивчалася у 42 пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22%.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект препарату Крестор на зниження рівня тригліцеридів при застосуванні у комбінації з фенофібратом та на підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні у комбінації з ніацином (див. розділ « Особливості застосування» ).

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45-70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10% протягом 10 років) середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4 0 ммоль/л (154 5 мг/дл) але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії &ndash ТКІМСА) були рандомізовані до двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії на  -0 0145 мм/рік [95% довірчий інтервал -0 0196 -0 0093 p< 0 0001]. Зміна порівняно з вихідним рівнем становила    -0 0014 мм/рік (-0 12%/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0 0131 мм/рік (1 12%/рік (p< 0 0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця які не є представниками цільової популяції застосування препарату Крестор у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ &ldquo Спосіб застосування та дози&rdquo ).

В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обгрунтування застосування статинів як засіб первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали  у 17 802 чоловіків (&ge 50 років) та жінок (&ge 60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n=8901) або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n=8901) і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45% (p< 0 001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

У post-hoc аналізі даних підгрупи пацієнтів високого ризику із вихідним значенням > 20% за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників) спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки що охоплювала смерть від серцево-судинних подій інсульт та інфаркт міокарда (р=0 028) у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зменшення абсолютного ризику становило 8 8 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності лишався незміненим у цій групі високого ризику (р=0 193). У post-hoc аналізі даних підгрупи високого ризику (9302 учасники загалом) із вихідним значенням &ge 5% за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років) спостерігалося значуще зниження частоти комбінованої кінцевої точки що охоплювала смерть від серцево-судинних подій інсульт та інфаркт міокарда (р=0 0003) у групі розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику вираженого за частотою подій становило 5 1 випадків на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у цій підгрупі високого ризику лишався незміненим (р=0 076).

У дослідженні JUPITER 6 6% учасників групи прийому розувастатину та 6 2% учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного препарату через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами що призводили до припинення лікування були: міалгія (0 3% у групі розувастатину 0 2% &minus плацебо) абдомінальний біль (0 03% у групі розувастатину 0 02% &minus плацебо) та висип (0 02% у групі розувастатину 0 03% &minus плацебо). Найбільш частими небажаними явищами що спостерігалися у групі розувастатину із частотою більшою або рівною відзначеній у групі плацебо були інфекції сечових шляхів (8 7% у групі розувастатину 8 6% &minus плацебо) назофарингіт (7 6% у групі розувастатину 7 2% &minus плацебо) біль у спині (7 6% у групі розувастатину 6 9% &minus плацебо) та міалгія (7 6% у групі розувастатину 6 6% &minus плацебо).

Діти

У подвійному сліпому рандомізованому багатоцентровому плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n=176 97 учасників чоловічої та 79 &minus жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n=173 96 учасників чоловічої та 77 &minus жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10-17 років (на II-IV стадії розвитку за Таннером дівчата у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5 10 або 20 мг/добу або плацебо після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30% пацієнтів були віком 10-13 років та приблизно 17% 18% 40% та 25% із них знаходились на ІІ ІІІ IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38 3% 44 6% та 50 0% відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5 10 та 20 мг порівняно із 0 7% у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 із 173 пацієнтів (40 5%) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2 8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст масу ІТМ або статеве дозрівання (див. розділ « Особливості застосування» ). Досвід клінічного дослідження дітей та підлітків обмежений і довготривалі ефекти розувастатину (> 1 року) на статеве дозрівання невідомі. Це дослідження (n=176) не прийнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об&rsquo єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90% розувастатину зв&rsquo язується з білками плазми крові переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10%). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9 дещо меншу роль відіграють 2C19 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний ніж розувастатин лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина) решта виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації &ndash 21 7%). Як і у щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Линійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців (див. розділ « Діти» ).

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили що у пацієнтів монголоїдної раси (японців китайців філіппінців в&rsquo єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі ніж у європейців у індійців медіанні значення AUC та C_max  підвищені приблизно в 1 3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоідної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів які перебувають на гемодіалізі були приблизно на 50% вищими ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні пацієнтів із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю. Однак у двох пацієнтів які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлд-П&rsquo ю системна експозиція була щонайменше вдвічі вища ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлд-П&rsquo ю відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в тому числі розувастатину відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. При окремих формах поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА експозиція розувастатину (AUC) підвищена порівняно із генотипами  SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Крестор.

Діти

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю 18 пацієнтів дитячого віку показало що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів яким за оцінками загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ « Фармакодинаміка» ) як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання.

Крестор протипоказаний:

&ndash пацієнтам із підвищеною чутливістю до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин препарату

&ndash пацієнтам із активним захворюванням печінки в тому числі стійкими підвищеннями сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-якими підвищеннями трансаміназ у сироватці що втричі перевищують верхню межу норми (ВМН)

&ndash пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренсом креатиніну < 30 мл/хв)

&ndash пацієнтам із міопатією

&ndash пацієнтам які одночасно отримують циклоспорин

&ndash в період вагітності та годування груддю а також жінкам репродуктивного віку які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу.

До факторів такого ризику належать:

&ndash помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв)

&ndash гіпотиреоз

&ndash наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м&rsquo язових захворювань

&ndash наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА- редуктази або фібратів

&ndash зловживання алкоголем

&ndash ситуації що можуть призвести до підвищення концентрації препарату в плазмі крові

&ndash належність до монголоїдної раси

&ndash супутнє застосування фібратів

(див. розділи   « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Фармакокінетика» )

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування препарату Крестор із лікарськими засобами що пригнічують ці транспортні білки може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»             таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування препарату Крестор та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими ніж ті які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Крестор протипоказаний пацієнтам які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ « Протипоказання» ).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/      100 мг ритонавіру) у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування препарату Крестор та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози препарату Крестор виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижуючі засоби

Одночасне застосування препарату Крестор та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ « Особливості застосування» ).

Виходячи із даних спеціальних досліджень фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил фенофібрат інші фібрати та ліпідознижуючі дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА ймовірно за рахунок того що вони можуть спричиняти міопатію коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування препарату Крестор в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1 2 раза (таблиця 2).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між препаратом Крестор та езетимібом що може призвести до небажаних явищ (див. розділ « Особливості застосування» ).

Антацидні препарати

Одночасне застосування препарату Крестор із суспензіями антацидів що містять гідроксид алюмінію або магнію знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після препарату Крестор. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування препарату Крестор та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20% а C_max &ndash на 30%. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму опосередкованого Р450 не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Крестор з іншими лікарськими засобами здатними підвищувати експозиції розувастатину дозу препарату Крестор потрібно скоригувати. Якщо очікується що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів застосування Крестору слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Крестор слід скоригувати таким чином щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів що взаємодіють із препаратом наприклад при застосуванні з гемфіброзилом доза Крестору становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1 9 раза) при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір &ndash 10 мг (збільшення в 3 1 раза) При одночасному застосуванні з циклоспорином &ndash 5 мг (збільшення в 7 1 раза).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

* Дані представлені як зміна в х разів являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані представлені у вигляді % зміни являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком &uarr відсутність змін &harr зменшення &ndash &darr .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах препарату Крестор в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази на початку застосування препарату Крестор або при підвищенні його дози у пацієнтів які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт) можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування препарату Крестор або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування препарату Крестор та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів які одночасно застосовують Крестор та ГЗТ немає тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Крестору та комбінованого препарату що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг) у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п&rsquo ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та С_mах для розувастатину відповідно. Взаємодія між Крестором та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

Протеїнурія виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження спостерігалася у пацієнтів які лікувалися вищими дозами Крестору зокрема    40 мг і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ « Побічні реакції» ). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів які приймають препарат у дозі 40 мг в ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури наприклад міалгія міопатія та зрідка рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів які приймали Крестор у будь-яких дозах особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ) а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази частота повідомлень про випадки рабдоміолізу пов&rsquo язаного із застосуванням Крестору у постмаркетинговому періоді була вищою при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м&rsquo язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази під час лікування або після припинення лікування статинами включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром&rsquo язові і серологічні дослідження лікування імуносупресивними препаратами.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК що можуть ускладнювати    інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище ВМН) протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВНМ застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Крестор як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

&ndash по