Кораксан

КОРАКСАН (CORAXAN )

IVABRADINUM C01E B17

Servier

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

КОРАКСАН 5 мг

табл. п/о 5 мг, № 56

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремний коллоидный безводный, глицерол, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172).

№ UA/3905/01/01 от 01.09.2010 до 01.09.2015

КОРАКСАН 7,5 мг

табл. п/о 7,5 мг, № 56

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремний коллоидный безводный, глицерол, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 6000, оксид железа желтый (Е172), оксид железа красный (Е172).

1 таблетка содержит 5 или 7,5 мг ивабрадина в виде ивабрадина гидрохлорида 5,39 мг и 8,085 мг соответственно.

№ UA/3905/01/02 от 01.09.2010 до 01.09.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Ивабрадин кардиологическое средство, открывающее новый фармакотерапевтический класс. Ивабрадин оказывает влияние исключительно на ЧСС.
Ивабрадин действует путем селективного и специфического ингибирования f-каналов синусного узла сердца, контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию синусного узла и снижает ЧСС.
Ивабрадин действует только на уровне синусного узла и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократительность миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с h-каналами сетчатки, которые по структуре сходны с f-каналами синусного узла сердца. Это может приводить к временному нарушению световосприятия вследствие снижения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. Триггерные факторы (резкая смена освещения), частичное ингибирование h-каналов обусловливают возможность развития фотопсии, которая может неожиданно возникать у пациентов. Фотопсии это временное усиление яркости на ограниченном участке поля зрения.
Основной фармакодинамической особенностью ивабрадина является селективное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ снижения ЧСС при применении ивабрадина в дозах до 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии ниже 40 уд./мин.
При применении обычных рекомендованных доз (5 7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (нет отрицательного инотропного эффекта) и реполяризацию желудочков:
в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на AV- или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал Q T;
у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка 30 45%), ивабрадин не оказывал какого-либо отрицательного влияния на показатели фракции выброса.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность препарата Кораксан была доказана в пяти двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (три по сравнению с плацебо и по одному с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов со стабильной стенокардией, из которых 2617 получали ивабрадин.
Доказана эффективность ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки по показателям тестов с физической нагрузкой уже после 3 4 нед лечения. Дополнительные преимущества повышения дозы ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки были доказаны в контролируемом сравнительном исследовании с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 мин после 1 мес лечения ивабрадином в дозе 5 мг 2 раза в сутки; через 3 мес после повышения дозы ивабрадина до 7,5 мг 2 раза в сутки отмечено дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки еще почти на 25 с. В этом исследовании антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина в дозе 5 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии приблизительно на 70%. Режим дозирования ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие на протяжении 24 ч.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании при участии 889 пациентов ивабрадин, назначаемый дополнительно к атенололу 50 мг/сут, продемонстрировал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 ч после приема таблетки).
Эффективность ивабрадина сохраняется при продолжительном применении. В исследованиях длительностью от 3 4 мес до 1 года не выявлено случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальный и антиишемический эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным уменьшением двойного произведения (ДП) в покое и во время физической нагрузки (ДП показатель, отображающий потребность миокарда в кислороде, ДП=ЧССсистолическое АД). Влияние ивабрадина на АД и периферическое сопротивление сосудов было минимальным и не является клинически значимым.
Ивабрадин не влияет на метаболизм глюкозы и липидов при продолжительном применении (на протяжении 1 года).
У пациентов с сахарным диабетом подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.
Широкомасштабное исследование BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 пациентов с ИБС и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 40%), которым Кораксан назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали блокаторы -адренорецепторов). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализации вследствие инфаркта миокарда или госпитализации вследствие возникновения или ухудшения сердечной недостаточности.
Исследование показало отсутствие достоверного различия в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами, которые получали Кораксан или плацебо, как в общей популяции (относительный риск (HR) 1,00, p=0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС 70 уд./мин (HR 0,91, p=0,17). Однако в группе пациентов с ЧСС 70 уд./мин, которые принимали ивабрадин, снизилась частота госпитализаций вследствие фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (p=0,001) и частота реваскуляризации коронарных сосудов на 30% (p=0,016).
Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n=1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе пациентов, которые принимали ивабрадин (p=0,05). Это преимущество было в основном за счет значительного снижения частоты госпитализаций вследствие инфаркта миокарда на 42% (p=0,021). Снижение частоты госпитализаций вследствие фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще более значимым (HR 73%, p=0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС 70 уд./мин.
Фармакокинетика. В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и обладает высокой растворимостью в воде ( 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не показавшим биоконверсии in vivo. Основной активный метаболит ивабрадина N-десметилированный метаболит.
Абсорбция и биодоступность. После перорального применения ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет около 40% в связи с эффектом первого прохождения через печень.
Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20 30%. Во избежание интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови препарат рекомендовано принимать во время еды.
Распределение. Около 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет у пациентов около 100 л. При продолжительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови равна приблизительно 22 нг/мл(CV=29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл (CV=38%).
Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), его концентрация составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP 3A4.
Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP 3A4, не активирует и не ингибирует его, следовательно, достоверно не будет менять метаболизм CYP 3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP 3A4 могут в значительной мере влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.
Выведение. Период полувыведения ивабрадина и его основного метаболита составляет 2 ч (70 75% показателя AUC) и 11 ч соответственно. Общий клиренс ивабрадина 400 мл/мин и почечный клиренс ивабрадина 70 мл/мин.
Экскреция метаболитов происходит в одинаковой мере с мочой и калом. Около 4% активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Кинетика ивабрадина для доз 0,5 24 мг является линейной.
Специальные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и максимальная концентрация) у пациентов пожилого возраста (65 75 лет и старше) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции.
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, учитывая, что почечный клиренс занимает небольшую часть (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982.
Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью AUC ивабрадина и основного метаболита были на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Количество данных относительно фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным и такие данные отсутствуют у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетика/фармакодинамика продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от повышения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15 20 мг2 раза в сутки. При применении в высоких дозах снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к значительному снижению ЧСС, риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с умеренными ингибиторами CYP 3A4.

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии у пациентов с ИБС и нормальным синусовым ритмом. Кораксан показан:
пациентам с противопоказаниями или ограничением к применению блокаторов -адренорецепторов;
или в комбинации с блокаторами -адренорецепторов у пациентов, состояние которых недостаточно контролируется при применении оптимальной дозы блокаторов -адренорецепторов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения. Назначают взрослым.
Принимать 2 раза в сутки, утром и вечером во время еды. Таблетку препарата Кораксан 5 мг можно делить; таблетку препарата Кораксан 7,5 мг не делят.
Рекомендованная начальная доза ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки. После 3 4 нед лечения в зависимости от клинического ответа на лечение дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки. Если в период лечения ЧСС снижается 50 уд./мин или пациент ощущает симптомы, являющиеся следствием брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), необходимо снизить дозу препарата, включая возможность применения ивабрадина в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки (^1/₂ таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). Если ЧСС остается 50 уд./мин или если симптомы брадикардии сохраняются, применение препарата необходимо прекратить.
Пациенты пожилого возраста
Поскольку в исследованиях по изучению ивабрадина принимало участие ограниченное количество пациентов в возрасте 75 лет и старше, таким пациентам лечение начинают с более низкой начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ^1/₂ таблетки препарата Кораксан 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего снижения ЧСС дозу можно постепенно повысить.
Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия исследований при участии этой группы пациентов, а также в связи с возможностью значительного повышения концентрации препарата в крови больного.
Почечная недостаточность. Пациенты, у которых клиренс креатинина 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Пациентам с клиренсом креатинина 15 мл/ мин ивабрадин следует назначать с осторожностью (в связи с отсутствием достаточного количества данных).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к активному веществу или любым компонентам препарата;
брадикардия (ЧСС в покое 60 уд./мин) до начала лечения;
кардиогенный шок;
острый инфаркт миокарда;
тяжелая артериальная гипотензия (АД 90/50 мм рт. ст.);
тяжелая печеночная недостаточность;
синдром слабости синусного узла;
синоатриальная блокада;
сердечная недостаточность III IV функционального класса (по классификации NYHA);
наличие у пациента искусственного водителя ритма;
нестабильная стенокардия;
AV-блокада III степени;
комбинация с ингибиторами CYP 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), противовирусные препараты (нелфинавир, ритонавир и нефазодон);
период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

применение Кораксана изучали в клинических исследованиях, в которых приняли участие около 5000 человек. Около 2900 пациентов принимали ивабрадин во время исследований II III фазы.
Наиболее частые побочные эффекты ивабрадина являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим механизмом его действия. Во время лечения препаратом могут отмечать такие побочные эффекты, сгруппированные по частоте возникновения: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100, 1/10), нечасто ( 1/1000, 1/100), редко ( 1/10 000, 1/1000), очень редко ( 1/10 000); неизвестно (не может быть определено согласно имеющимся данным).
Изменения лабораторных показателей: нечасто повышение уровня креатинина в плазме крови, эозинофилия, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто брадикардия. У 3,3% пациентов брадикардия возникала в первые 2 3 мес лечения. У 0,5% пациентов отмечали тяжелую брадикардию (ЧСС 40 уд./мин); АV-блокада I степени (на ЭКГ удлинение интервала Q T); желудочковая экстрасистолия; нечасто возможно возникновение усиленного сердцебиения и наджелудочковой экстрасистолии.
Вышеупомянутые побочные эффекты, которые были выявлены во время проведения клинических исследований, имели такую же частоту, что и препараты сравнения, и/или возможно были обусловлены наличием следующих состояний у пациентов, а именно: синусовой аритмии, нестабильной стенокардии, прогрессирования стенокардии, фибрилляции предсердий, ишемии миокарда, инфаркта миокарда и желудочковой тахикардии.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто фотопсии (световые вспышки, возникающие перед глазами временное внезапное усиление яркости на ограниченном участке поля зрения), которые отмечали приблизительно у 14,5% пациентов. Причиной возникновения фотопсий бывает внезапное изменение интенсивности света. Фотопсии возникают преимущественно на протяжении первых двух месяцев лечения, но могут повторяться и позже. Интенсивность фотопсий легкая или умеренная. Фотопсии спонтанно проходят во время лечения у 77,5% пациентов или после прекращения лечения. Менее чем у 1% пациентов развитие фотопсий требовало изменения обычной деятельности, выполнению которой мешало возникновение фотопсий, или было необходимым прекращение лечения;часто нечеткость зрения.
Со стороны ЖКТ: редко возможно возникновение тошноты, запора или диареи.
Общие нарушения: часто возможно возникновение головной боли (обычно в первые месяцы применения) и головокружения (достоверно связанного с брадикардией); нечасто диспноэ, мышечные спазмы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Аритмии. Ивабрадин нельзя назначать для предупреждения возникновения и лечения аритмий. Если во время лечения ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), лечение ивабрадином нецелесообразно. Поэтому ивабрадин не рекомендуется назначать пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые нарушают функцию синусного узла.
При лечении ивабрадином необходимо проведение регулярного мониторинга клинического состояния пациента с целью исключения возможности развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или постоянной) и при необходимости проведение ЭКГ-мониторинга (ухудшение симптомов стенокардии, сильное сердцебиение, нерегулярный пульс).
Пациентам с&n