Кораксан 5 мг таблетки №56

Інструкція кораксан (coraxan) таблетки

Склад

діюча речовина кораксан: ivabradine

1 таблетка містить 5  мг івабрадину, що відповідає 5,39  мг івабрадину гідрохлориду, або 7,5  мг івабрадину, що відповідає 8,085  мг івабрадину гідрохлориду

допомiжнi речовини кораксан: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний

плівкова оболонка: гліцерин, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E  172), заліза оксид червоний (E  172), макрогол 6000, магнію стеарат, титану діоксид (Е  171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кораксан 5  мг:таблетка довгастої форми, вкрита плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору, з насічками на обох краях і тисненням « 5» з одного боку та « » - з іншого.

Кораксан 7,5  мг: таблетка трикутної форми, вкрита плівковою оболонкою оранжево-рожевого кольору, з тисненням « 7.5» з одного боку та « » &minus з іншого.

Фармакотерапевтична група

Кардіологічні засоби. Інші кардіологічні засоби.
Код ATX С01Е  B17.

Фармакологiчнi властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Івабрадин &ndash це речовина, яка виключно знижує частоту серцевих скорочень (ЧСС), діючи на водія ритму серця шляхом селективного та специфічного інгібування І_f-потоку, що контролює спонтанну діастолічну деполяризацію на рівні синусового вузла, регулюючи ЧСС.  Кораксан діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну і внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда й реполяризацію шлуночків.

Кораксан  також може взаємодіяти з І_h-потоком сітківки ока, які схожі за структурою з І_f-потоком синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світлосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При появі тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином І_h-потоку може призвести до несподіваного виникнення у пацієнтів зорових феноменів. Зорові феномени (фосфени) описують як тимчасове підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору (див. розділ « Побічні реакції» ).

Фармакодинамічні ефекти.

Основною фармакодинамічною властивістю Кораксану є вибіркове дозозалежне зниження ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах < 20  мг двічі на добу показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії <   40  уд./хв. (див. розділ « Побічні реакції» ).

При використанні у рекомендованих терапевтичних дозах (5-7,5  мг двічі на добу) ЧСС знижується приблизно на 10  уд./хв. у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом.  Кораксан не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (негативний інотропний ефект відсутній) та реполяризацію шлуночків:

• у клінічних електрофізіологічних дослідженнях  Кораксан не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал  QT
• у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] становить 30-45  %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники ФВЛШ.

Клінічна ефективність та безпека.

Антиангінальну та антиішемічну ефективність Кораксану було доведено у ході п&rsquo яти подвійних сліпих рандомізованих досліджень (три порівняно з плацебо та по одному з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111  пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, 2617 з яких приймали Кораксан.

Кораксан  у дозі 5  мг двічі на добу довів свою ефективність за показниками тестів з фізичним навантаженням впродовж 3-4 тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози Кораксану до 7,5  мг двічі на добу були доведені у ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовий період збільшилася на 1  хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5  мг двічі на добу через три місяці після підвищення дози до 7,5  мг двічі на добу спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25  с. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості Кораксану були підтверджені у пацієнтів віком &ge 65  років. Ефективність Кораксану в дозах 5 та 7,5  мг двічі на добу була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1  мм) та супроводжувалася зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70  %. Режим дозування Кораксану двічі на добу забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24  годин.

У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889  пацієнтів Кораксан, що призначався додатково до атенололу в дозі 50  мг на добу, показав додаткову ефективність усіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовий період (через 12  годин після прийому).

Дослідження з вивчення ефективності продемонстрували, що ефективність Кораксану повністю зберігається впродовж 3-4  місяців лікування. Під час цих досліджень не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту « відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність Кораксану були пов&rsquo язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зниженням подвійного добутку (ПД), що відображає потребу міокарда у кисні, у спокої та під час фізичного навантаження (ПД  =  ЧСС  х  систолічний артеріальний тиск [САТ]). Вплив Кораксану на артеріальний тиск (АТ) та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Дослідження тривалістю 1  рік за участю 713  пацієнтів підтвердило стійкий ефектКораксану щодо зниження ЧСС та продемонструвало відсутність впливу Кораксану на метаболізм глюкози та ліпідів.

У хворих на цукровий діабет (n = 457) було підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність і безпеку застосування Кораксану.

У широкомасштабному дослідженні BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10 917  осіб з ішемічною хворобою серця й дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ <   40  %)  Кораксан призначався на тлі оптимальної базисної терапії (86,9  % пацієнтів отримували &beta -блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), а також з приводу виникнення або погіршення серцевої недостатності (СН). Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами Кораксану або плацебо як у загальній популяції (відносний ризик [ВР] 1,00 p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС  &ge   70 уд./хв. (ВР 0,91 p = 0,17). Проте у групі хворих із ЧСС  &ge   70 уд./хв., які приймали івабрадин, частота госпіталізацій у зв&rsquo язку з летальним та нелетальним ІМ зменшилася на 36  % (p = 0,001), а реваскуляризації коронарних судин &ndash на 30  % (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів із симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилася на 24  % у групі Кораксану (p = 0,05). Ця перевага була зумовлена в основному значним зменшенням частоти госпіталізацій внаслідок ІМ (42  % p = 0,021). Зниження частоти госпіталізацій у зв&rsquo язку з летальним та нелетальним ІМ було ще суттєвішим (73  % p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС  &ge   70  уд./хв.

У широкомасштабному дослідженні SIGNIFY з вивчення захворюваності та смертності за участю 19  102  пацієнтів з ішемічною хворобою серця без клінічних ознак серцевої недостатності (ФВЛШ >   40  %)  Кораксан призначався на тлі оптимальної базисної терапії. В цьому дослідженні застосовувалась терапевтична схема з вищим дозуванням, ніж затверджене (початкова доза &ndash 7,5  мг двічі на добу [5  мг двічі на добу для пацієнтів віком старше 75  років], та титрація дози до 10  мг двічі на добу). Основним критерієм ефективності була комбінована первинна кінцева точка, яка складалась із загальної кількості випадків серцево-судинної смерті або нелетального інфаркту міокарда. Дослідження не виявило різниці у частоті виникнення комбінованої первинної кінцевої точки групи Кораксану порівняно з групою плацебо (ВР 1,08 р = 0,197). Брадикардія спостерігалась у 17,9  % пацієнтів групи івабрадину (2,1  % в групі плацебо). Під час дослідження 7,1  % пацієнтів отримували верапаміл, дилтіазем або інгібітори CYP3A4 сильної дії.

Незначне статистично достовірне збільшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалось у попередньо визначеній підгрупі пацієнтів зі стенокардією ІІ  класу або вище за класифікацією Канадського товариства серцево-судинних захворювань (CCS) (n = 12  049) (3,4  % випадків на рік проти 2,9  %, ВР 1,18 р = 0,018) але в підгрупі загальної популяції пацієнтів зі стенокардією класу CCS &ge І такого ефекту виявлено не було (n = 14  286) (ВР 1,11 р = 0,110).

Використання у дослідженні вищої за затверджену дози частково пояснює одержані результати.

SHIFT &ndash багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з вивчення захворюваності та смертності, яке включало 6505  дорослих пацієнтів з стабільною хронічною СН (ХСН) і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛШ  &le 35  %). У дослідженні брали участь хворі на систолічну ХСН II-IV  функціональних класів (за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) тривалістю &ge 4 тижнів та ЧСС  &ge 70  уд./хв. у стані спокою.

Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування &beta -блокаторів (89  %), інгібіторів АПФ та/або антагоністів ангіотензину ІІ (91  %), діуретиків (83  %) і антагоністів альдостерону (60  %). У групі івабрадину 67  %  пацієнтів отримували лікарський засіб у дозі 7,5  мг двічі на добу. Медіана спостереження - 22,9  місяця. Лікування івабрадином асоціювалося зі зниженням ЧСС у середньому на 15  уд./хв. порівняно з вихідним значенням 80  уд./хв. Різниця у ЧСС між групами івабрадину та плацебо становила 10,8  уд./хв. після 28  днів прийому, 9,1  уд./хв. - 12  місяців та 8,3  уд./хв. - 24  місяців.

Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних подій та госпіталізація з приводу погіршення СН) на 18  % (ВР 0,82, 95  %  довірчий інтервал [ДІ] 0,75-0,90 p < 0,0001). Абсолютне зменшення ВР становило 4,2  %. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3  місяці терапії. Результати комбінованої первинної кінцевої точки головним чином були обумовлені кінцевими точками СН, госпіталізації з приводу погіршення СН (абсолютне зменшення ВР - 4,7  %) та смертей від СН (абсолютне зменшення ВР - 1,1  %).

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, її компоненти та вторинні кінцеві точки

Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від статі, класу NYHA, ішемічної або неішемічної етіології СН та наявності супутнього захворювання (цукрового діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

В підгрупі пацієнтів із ЧСС  &ge   75 уд./хв. (n = 4150) спостерігалось значне зниження частоти виникнення первинної кінцевої точки на 24  % (ВР 0,76, 95  %  ДІ 0,68-0,85 p < 0,0001) та інших вторинних кінцевих точок, включаючи смерть з будь-якої причини (ВР 0,83, 95  %  ДІ 0,72-0,96 p < 0,0109) і смерть внаслідок серцево-судинних подій (ВР 0,83, 95  %  ДІ 0,71-0,97 p < 0,0166). Профіль безпеки Кораксану в цій підгрупі пацієнтів відповідає такому для загальної популяції.

Це дослідження продемонструвало достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки в загальній групі пацієнтів, які отримували терапію &beta -блокаторами (ВР 0,85, 95  %  ДІ 0,76-0,94). В підгрупі пацієнтів із ЧСС  &ge   75 уд./хв., які приймали &beta -блокатори в рекомендованих дозах, не було виявлено статистично достовірного впливу на комбіновану первинну кінцеву точку (ВР 0,97, 95  %  ДІ 0,74-1,28) та інші вторинні кінцеві точки, включаючи госпіталізацію з приводу погіршення СН (ВР 0,79, 95  %  ДІ 0,56-1,10) або смерть від СН (ВР 0,69, 95  %  ДІ 0,31-1,53).

У 887  (28  %) хворих групи Кораксану відмічалося достовірне покращання функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776  (24  %)  пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 97  пацієнтів, дані, отримані під час спеціальних офтальмологічних досліджень, метою яких була документальна фіксація функції систем колбочок та паличок і висхідного візуального шляху (за допомогою аналізу електроретинограми, статичних та кінетичних зорових полів, кольорового зору, гостроти зору), у пацієнтів, які застосовували  Кораксан для лікування хронічної стабільної стенокардії протягом 3  років, не підтверджено будь-якої ретинальної токсичності.

Фармакокінетика.

У фізіологічних умовах  Кораксан швидко вивільняється та має високу розчинність у воді (>   10  мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований дериват.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому  Кораксан швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація (C_max) в плазмі крові досягається приблизно через 1  годину. Абсолютна біодоступність Кораксан становить майже 40  %, що зумовлено ефектом першого проходження через травний тракт та печінку. Приймання  кораксан одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1  годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20-30  %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації Кораксану в плазмі крові,  кораксан рекомендовано приймати під час вживання їжі (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Розподіл. Приблизно 70  % Кораксану зв&rsquo язується з протеїнами плазми крові. Об&rsquo єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить біля 100  л. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5  мг двічі на добу C_max у плазмі складає приблизно 22  нг/мл (CV = 29  %). Середня концентрація в плазмі у стадії стабільної концентрації дорівнює 10 нг/мл (CV = 38  %).

Біотрансформація.  Кораксан екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохрому P450  3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом Кораксану є його N-десметильований дериват (S18982), концентрація якого становить 40  % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт також метаболізується системою цитохрому CYP3A4.  Кораксан має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, а отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі крові. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Виведення. Основний період напіввиведення Кораксану становить 2  години (70-75  % показника площі під кривою на графіку залежності концентрації    кораксан в крові від часу спостереження [AUC]), та ефективний період напіввиведення &minus 11  годин. Загальний кліренс івабрадину &ndash 400  мл/хв., а нирковий кліренс Кораксану &ndash 70  мл/хв. Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4  % активної речовини виводяться через сечу у незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність. Кінетика Кораксану для доз 0,5-24  мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (від 65 та навіть 75  років): фармакокінетичні параметри (AUC та C_max) у хворих даної вікової групи не відрізняються від фармакокінетичних параметрів загальної популяції пацієнтів.

Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15‑60  мл/хв.) на кінетику Кораксану є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (близько 20  %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S18982 (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Печінкова недостатність: у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості незв&rsquo язана AUC івабрадину та основного активного метаболіту були на 20  % вищими, ніж у хворих із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики Кораксану у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою у хворих на тяжку печінкову недостатність ці дані відсутні (див. розділи « Спосіб застосування та дози» та « Протипоказання» ).

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка. Аналіз співвідношення фармакокінетики й фармакодинаміки продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації Кораксану та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20  мг двічі на добу. При застосуванні більших доз зниження ЧСС стає непропорційним до концентрації Кораксану у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути зумовлена використанням Кораксану у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення ЧСС, проте ризик знижується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили (див. розділи « Протипоказання» , « Особливості застосування» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Показання

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії.

Кораксан показаний для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії у дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця, нормальним синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень &ge   70  уд./хв. Кораксан слід призначати:

• пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження до застосування &beta ‑адреноблокаторів
• у комбінації з &beta -адреноблокаторами пацієнтам, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози &beta -адреноблокаторів.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень &ge   70  уд./хв.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин.
• ЧСС у стані спокою <   70  уд./хв. до початку лікування.
• Кардіогенний шок.
• Гострий інфаркт міокарда.
• Нестабільна стенокардія.
• AV-блокада III ступеня.

• Тяжка артеріальна гіпотензія (АТ <   90/50  мм  рт. ст.).
• Тяжка печінкова недостатність.
• Синдром слабкості синусового вузла.
• Синоатріальна блокада.
• Нестабільна або гостра серцева недостатність.
• Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).

• Комбінація з інгібіторами P450  3A4 сильної дії: протигрибкові препарати &ndash похідні азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) і нефазодон (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і « Фармакокінетика» ).
• Одночасне застосування з верапамілом або дилтіаземом, які належать до інгібіторів CYP3A4 помірної дії, що мають властивості знижувати ЧСС (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Вагітність, період годування груддю та жінки дітородного віку, які не застосовують належні заходи контрацепції (див. розділ  « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакодинамічні взаємодії.

Нерекомендовані комбінації.

Препарати, що подовжують інтервал  QT:

• Кардіоваскулярні:хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, ібутилід, аміодарон.
• Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування Кораксану та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал  QT, оскільки зменшення ЧСС може посилити пролонгацію інтервалу  QT. За необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності (див. розділ « Особливості застосування» ).

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Салуретики (тіазидні та петльові). Гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії.  Кораксан може спричинити виникнення брадикардії, комбінація якої з гіпокаліємію може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4).Кораксан метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4та є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що  Кораксан не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 схильні до взаємодії з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм і фармакокінетику. Дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, підтвердили, що інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Збільшення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії (див. розділ « Особливості застосування» ).

Протипоказані комбінації.

Протипоказане одночасне застосування Кораксану і таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон (див. розділ « Протипоказання» ). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200  мг/добу) та джозаміцин (по 1  г двічі на добу) підвищують середню концентрацію Кораксану в плазмі крові у 7-8 разів.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії. Спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація Кораксану з препаратами, що знижують ЧСС, такими як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2‑3  рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5  уд./хв. Одночасне застосування Кораксану та цих лікарських засобів протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Нерекомендовані комбінації.

Грейпфрутовий сік. Одночасний прийом грейпфрутового соку та Кораксану вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Комбінації, які потребують застережень при застосуванні.

Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол). Одночасне застосування з Кораксаном може бути розпочате з дози 2,5  мг двічі на добу, якщо ЧСС у стані спокою >   70  уд./хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

Стимулятори CYP3A4 &ndash рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з Кораксаном може призвести до зменшення концентрації останнього та його ефективності, внаслідок чого виникне потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному використанні івабрадину в дозі 10  мг двічі на добу та звіробою концентрація івабрадину знижується вдвічі. Тому слід уникати застосування звіробою під час лікування Кораксаном.

Інші комбінації.

Спеціальні дослідження, у яких вивчали взаємодії препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку Кораксану таких лікарських засобів, як: інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, інгібітори ГМГ-КоA-редуктази (симвастатин), дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин та варфарин. Дослідження також довели, що Кораксан не чинить будь-якого клінічно значимого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину й варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження ІІІ  фази підтвердили можливість застосовувати  Кораксан з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину  ІІ, &beta -блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином й іншими антитромботичними препаратами.

Особливості застосування

Особливі застереження.

Недостатній сприятливий вплив на клінічні наслідки захворювання у пацієнтів з симптоматичною хронічною стабільною стенокардією.  Кораксан показаний тільки для симптоматичного лікування хронічної стабільної стенокардії, оскільки лікування Кораксаном не продемонструвало сприятливого впливу на зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (таких як інфаркт міокарда або смерть внаслідок серцево-судинних подій) (див. розділ  « Фармакодинаміка» ).

Вимірювання ЧСС. Враховуючи можливість суттєвого коливання ЧСС, при визначенні ЧСС у стані спокою перед початком лікування та у разі необхідності проведення титрації дози у пацієнтів, які приймають Кораксан, слід проводити серійні вимірювання ЧСС, ЕКГ або цілодобовий амбулаторний моніторинг. Це також стосується пацієнтів з низьким рівнем ЧСС, особливо якщо ЧСС знижується <   50  уд./хв., або після зменшення дози (див. розділ  « Спосіб застосування та дози» ).

Аритмії.Кораксан не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час терапії Кораксаном у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), прийом івабрадину вже не є доцільним. Саме тому  Кораксан не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

У пацієнтів, які приймають Кораксан, підвищується ризик розвитку фібриляції передсердь (див. розділ  « Побічні реакції» ). Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які одночасно застосовують аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні лікарські засоби I  класу. Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, пальпітація, нерегулярний пульс). Пацієнти мають бути попереджені про ознаки та симптоми фібриляції передсердь та проінформовані про необхідність повідомляти свого лікаря про їх виникнення. Якщо під час лікування виникає фібриляція передсердь, слід ретельно зважити доцільність продовження терапії івабрадином з урахуванням співвідношення « користь/ризик» .

Пацієнти із ХСН, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнти з AV-блокадою II ступеня. Таким пацієнтам  Кораксан не рекомендований.

Пацієнти з низькою ЧСС. Не слід призначати  Кораксан пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить < 70  уд./хв. (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо під час терапії ЧСС у спокої знижується < 50  уд./хв. або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити або припинити прийом  кораксан, якщо ЧСС лишається <   50  уд./хв. або симптоми брадикардії тривають (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація з блокаторами кальцієвих каналів.Застосовувати  Кораксан разом із блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують ЧСС, такими як верапаміл або дилтіазем, протипоказано (див. розділи « Протипоказання» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Повідомлень про небезпечність використання івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило. Додаткова ефективність івабрадину у комбінації з дигідропіридиновими блокаторами