Юперио 100 мг таблетки №28

Юперио (Uperio) інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: сакубітрил (sacubitril) і валсартан (valsartan)

1 таблетка 50 мг містить: 24,3 мг сакубітрилу і 25,7 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

1 таблетка 100 мг містить: 48,6 мг сакубітрилу і 51,4 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, жовтий (E 172).

1 таблетка 200 мг містить: 97,2 мг сакубітрилу і 102,8 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану)

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Юперіо 50 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою фіолетово-білого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням « NVR» з одного боку та « LZ» з іншого боку.

Юперіо 100 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням « NVR» з одного боку та « L1» з іншого боку.

Юперіо 200 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням « NVR» з одного боку та « L11» з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи ангіотензину II, інші комбінації.

Код АТХ C09D X04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фармакодинамічні ефекти сакубітрилу і валсартану оцінювали після одноразового і багаторазового застосування препарату у здорових добровольців, а також у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, що відзначались, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному пригніченні неприлізину і блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У семиденному дослідженні за участю пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування сакубітрилу і валсартану спричиняло статистично значиме короткочасне збільшення натрійурезу, збільшення концентрації циклічного гуазинмонофосфату (цГМФ) в сечі і зниження концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (в порівнянні з валсартаном). У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу і валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону і ендотеліну-1 (в порівнянні з вихідним станом). Крім того, застосування сакубітрилу і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності і концентрації реніну в плазмі крові. В ході дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу і валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові і більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл. У той час як BNP є субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер під час спостереження за пацієнтами із серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу і валсартану (див. розділ « Особливості застосування» ).

У дослідженні інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі одноразове застосування Юперіо в дозуваннях 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану і 583 мг сакубітрилу/ 617 мг валсартану не чинило впливу на реполяризацію серця.

Неприлізин &ndash один з декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмі амілоїду-&beta (A&beta ) головного мозку і спинномозкової рідини (СМР). На фоні застосування Юперіо в дозуванні 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану один раз на добу протягом двох тижнів у здорових добровольців концентрація A&beta 1-38 в спинномозковій рідині збільшувалася при цьому концентрація A&beta 1-40 і 1-42 в СМР ніяк не змінювалася. Клінічне значення цього факту невідоме.

Клінічна ефективність і безпека

Дозування &ndash 50 мг, 100 мг або 200 мг препарату вказуються в деяких джерелах як 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг і 97 мг/ 103 мг препарату.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF &ndash мультинаціональне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 8 442 пацієнтів, в ході якого порівнювалися Юперіо і еналаприл, які приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, II&ndash IV клас згідно класифікації Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] &le 40 %, пізніше скоригована до &le 35 %) додатково до інших препаратів, що призначаються при серцевій недостатності. Первинна кінцева точка була комбінованою &ndash смерть унаслідок серцево-судинної патології або госпіталізація у зв&rsquo язку із серцевою недостатністю. Пацієнти із систолічним артеріальним тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м2) і з порушенням функції печінки тяжкого ступеня були виключені зі скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективне дослідження.

До включення у дослідження пацієнти отримували лікування стандартними методами, які включали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту/ блокатори рецепторів ангіотензину (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокатори (94 %), антагоністи мінералокортикоїдів (58 %) і діуретики (82 %). Середній період спостереження становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Від пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібіторами АПФ або БРА, після чого вони включалися в послідовний, простий сліпий період введення і отримували еналаприл по 10 мг два рази на добу, потім просту сліпу терапію Юперіо по 100 мг два рази на добу, з підвищенням до 200 мг два рази на добу (див. розділ « Побічні реакції» щодо припинення терапії під час даного періоду). Потім їх рандомізували для участі в подвійному сліпому періоді дослідження, в ході якого вони отримували або Юперіо у дозі 200 мг, або еналаприл &ndash по 10 мг два рази на добу (Юперіо: n = 4 209 еналаприл: n = 4 233).

Середній вік пацієнтів досліджуваної популяції &ndash 64 роки, при цьому 19 % були віком від 75 років. На момент рандомізації 70 % пацієнтів мали хронічну серцеву недостатість II класу за NYHA, 24 % пацієнтів &ndash до III класу і 0,7 % &ndash до IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29 % 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ > 35 % і &le 40 %.

У групі Юперіо 76 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 200 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза &ndash 375 мг). У групі еналаприлу 75 % пацієнтів залишилися на цільовій дозі 10 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза &ndash 18,9 мг).

Юперіо в порівнянні з еналаприлом статистично достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв&rsquo язку із серцевою недостатністю (21,8 % в групі досліджуваного препарату проти 26,5 % в групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризику госпіталізації у зв&rsquo язку із серцевою недостатністю становило 4,7 % (3,1 % &ndash зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію та 2,8 % &ndash зниження ризику первинної госпіталізації у зв&rsquo язку із серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику в порівнянні з еналаприлом становило 20 %. Ефект відзначався на ранніх етапах застосування препарату і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компонента препарату. Частота випадків раптової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного препарату знизилася на 20 % в порівнянні з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота випадків розвитку недостатності скоротливої функції серця, яка була причиною летального наслідку у 26 % випадків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного препарату знизилася на 21 % в порівнянні з таким показником у групі еналаприлу (HR 0,79, p = 0,0338).

Зниження цього ризику стабільно спостерігалося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензії, терапією серцевої недостатності і фібриляцією передсердь.

Юперіо збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності на 2,8 % (Юперіо &ndash 17 %, еналаприл &ndash 19,8 %). Зниження відносного ризику становило 16 % в порівнянні з еналаприлом (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Ефект терапії, визначений за допомогою первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та показників смертності від усіх причин, протягом середньої тривалості спостереження 27 місяців

*Первинна кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію через серцеву недостатність.

**Поняття « смерть через серцево-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від попередньої госпіталізації пацієнта.

*** Одностороннє p-значення.

Дослідження TITRARION

TITRATION &ndash це 12-тижневе дослідження безпеки і переносимості препарату за участю 538 пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (II&ndash IV клас за NYHA) і систолічною дисфункцією (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи приймали інгібітори АПФ або БРА в різних дозах перед включенням в дослідження. Пацієнти спочатку отримували Юперіо по 50 мг два рази на добу, потім дозу збільшили до 100 мг два рази на добу, потім &ndash до цільової дози 200 мг два рази на добу протягом 3- або 6-тижневого періоду.

Більше число пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи отримували низькодозову терапію (еквівалентно < 10 мг еналаприлу/добу), досягли рівня дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, коли дозування збільшувалося протягом 6 тижнів (84,8 %), в порівнянні з 3 тижнями (73,6 %). Загалом, 76 % пацієнтів досягли і залишалися на цільовій дозі Юперіо 200 мг два рази на добу без перерви в лікуванні або зниження дози протягом 12 тижнів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів перенесло термін обов&rsquo язкового надання результатів досліджень щодо однієї або декількох груп педіатричних пацієнтів із серцевою недостатністю.

Механізм дії

Юперіо демонструє механізм дії інгібітору антагоніста рецепторів неприлізину шляхом одночасного інгібування неприлізину (нейтральна ендопептидаза NEP) через LBQ657 &ndash   активний метаболіт сакубітрилу і блокування рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном. Додатковий позитивний ефект Юперіо на серцево-судинну систему у пацієнтів із серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаються під впливом неприлізину, зокрема натрійуретичні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензину II. НП проявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв&rsquo язаних рецепторів, пов&rsquo язаних з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу і діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну і альдостерону, зниження симпатичної активності, а також чинить антигіпертрофічну і антифібротичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему і нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію і води нирками, активацію зростання і проліферацію клітин, а також може призвести до порушення функції серцево-судинної системи.

Фармакокінетика.

Валсартан, у вигляді комплексної солі, що міститься в Юперіо, має більш високу біодоступність у порівнянні з валсартаном, що міститься в інших таблетованих препаратах 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану в Юперіо еквівалентні відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану в інших таблетках.

Всмоктування

Після перорального застосування Юперіо розпадається на валсартан і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метаболізується до активного метаболіту LBQ657. Пікові концентрації в плазмі досягаються через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу і валсартану перевищує 60 % і 23 % відповідно.

Після застосування Юперіо два рази на добу рівноважні концентрації сакубітрилу, LBQ657 і валсартану досягаються протягом трьох днів. Статистично значимого накопичення сакубітрилу і валсартану в рівноважному стані не відзначається в той же час накопичення LBQ657 перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 раза. Прийом препарату під час їди не має клінічно значущого ефекту на показники системного впливу сакубітрилу, LBQ657 і валсартану. Юперіо можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан міцно зв&rsquo язуються з білками плазми крові (94&ndash 97 %). LBQ657 незначною мірою проникає через гематоенцефалічний бар&rsquo єр (0,28 %). Середній уявний об&rsquo єм розподілу валсартану і сакубітрилу становив 75 і 103 літри відповідно.

Метаболізм

Сакубітрил швидко трансформується у LBQ657 під впливом карбоксилестерази lb і lc далі LBQ657 істотно не метаболізується. Валсартан метаболізується незначною мірою, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20 % введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (< 10 %) виявлявся гідроксильний метаболіт.

Оскільки і сакубітрил, і валсартан мінімальною мірою метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їх фармакокінетики у разі одночасного застосування препаратів, що впливають на ізоферменти CYP450, є малоймовірною.

Виведення

Після перорального застосування лікарського засобу Юперіо 52&ndash 68 % сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і приблизно 13 % валсартану і його метаболітів виводяться із сечею 37&ndash 48 % сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і 86 % валсартану і його метаболітів виводяться з калом.

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан виводяться з плазми із середнім періодом напіввиведення (Т1/2) приблизно 1,43 год, 11,48 год і 9,90 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика сакубітрилу, LBQ657 і валсартану була приблизно лінійною у всьому діапазоні доз Юперіо &ndash від 50 мг до 200 мг.

Фармакокінетика в окремих групах хворих

Літні пацієнти.  Експозиції LBQ657 і валсартану у пацієнтів віком понад 65 років вищі на 42 % і 30 % відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Порушення функції нирок. Спостерігалася кореляція між нирковою функцією і системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою або тяжкою формою порушення функції нирок. Вплив LBQ657 у пацієнтів із середньою (30 мл/хв/1,73 м2  &le рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) і тяжкою формою порушення (15 мл/хв/1,73 м2  &le рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) був у 1,4 і 2,2 раза вищим порівняно з таким у пацієнтів з легкою формою порушення функції нирок (60 мл/хв/1,73 м2  &le рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м2) &ndash це найбільша група пацієнтів, що брала участь в дослідженні PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаковим у пацієнтів із середньою і тяжкою формами порушення функції нирок у порівнянні з пацієнтами з легкою формою. Дослідження за участю пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, не проводилися. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв&rsquo язуються з білками плазми, отже їх виведення під час гемодіалізу є малоймовірним.

Порушення функції печінки.  У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 &ndash в 1,5 і 1,9 раза, і валсартану &ndash в 1,2 і 2,1 раза відповідно, в порівнянні з такою у здорових добровольців. Однак у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільних концентрацій LBQ657 збільшився в 1,47 і 3,08 раза відповідно, а вплив вільних концентрацій валсартану збільшився в 1,09 і 2,20 раза відповідно в порівнянні зі здоровими добровольцями. Юперіо не досліджувався у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи « Протипоказання» і « Особливості застосування» ).

Вплив статі.  Фармакокінетика Юперіо (сакубітрил, LBQ657 і валсартан) була однаковою у чоловіків і жінок.

Показання

Лікування хронічної серцевої недостатності у дорослих пацієнтів зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з інгібіторами АПФ (див. розділи « Особливості застосування» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Юперіо можна приймати, якщо з моменту відміни інгібітора АПФ минуло не менше 36 годин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ або БРА (див. розділ « Особливості застосування» ).
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ « Особливості застосування» ).
• Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи « Особливості застосування» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).
• Другий і третій триместр вагітності (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Сумісне застосування протипоказано.

Інгібітори АПФ. Одночасне застосування Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юперіо необхідно починати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітору АПФ. Терапія інгібітором АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після застосування останньої дози Юперіо (див. розділи « Спосіб застосування та дози» і « Протипоказання» ).

Аліскірен.  Одночасне застосування Юперіо з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділ « Протипоказання» ). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується (див. розділ « Особливості застосування» ). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов&rsquo язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і знижена функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) (див. розділи « Протипоказання» і « Особливості застосування» ).

Сумісне застосування небажане.

Юперіо містить валсартан, отже не повинен застосовуватися з іншими препаратами, що містять БРА (див. розділ « Особливості застосування» ).

Сумісне застосування  вимагає запобіжних заходів.

Субстрати OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини.  Дані  in vitroвказують на те, що сакубітрил інгібує транспортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне застосування Юперіо збільшувало Сmax  аторвастатину і його метаболітів в 2 рази, а AUC &ndash в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні Юперіо зі статинами.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл.  У пацієнтів з вираженим підвищенням артеріального тиску (АТ), які отримують препарат Юперіо (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове застосування силденафілу посилювало антигіпертензивну дію в порівнянні з застосуванням препарату Юперіо як монотерапії. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, застосовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід з обережністю.

Калій.  Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або калієвмісних замінників кухонної солі, інших препаратів (наприклад, гепарин) може призвести до підвищення рівня калію в сироватці і рівня сироваткового креатиніну. У пацієнтів, які отримують Юперіо одночасно з цими препаратами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові (див. розділ « Особливості застосування» ).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).  У літніх пацієнтів, пацієнтів з гіповолемією (включаючи тих, хто отримує діуретики) або пацієнтів з порушенням ниркової функції одночасне застосування Юперіо і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.

У пацієнтів, які отримують препарат Юперіо одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ « Особливості застосування» ).

Препарати літію.  Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці і токсичність при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Можливість лікарської взаємодії між Юперіо і препаратами літію не вивчалась. Отже, комбінація цих препаратів не рекомендується. При необхідності застосування такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію в сироватці. У разі застосуванні діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід.  Одночасне застосування Юперіо і фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юперіо, але скорочує Cmax  і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об&rsquo єм сечі істотно не змінюється, виділення натрію з сечею скорочувалось протягом 4 і 24 годин після одночасного застосування. Середня добова доза фуросеміду не змінювалась порівняно з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у пацієнтів, які отримували Юперіо.

Нітрати, наприклад нітрогліцерин.  Лікарської взаємодії між Юперіо і нітрогліцерином, що вводиться внутрішньовенно для зниження кров&rsquo яного тиску, не відзначено. У разі одночасного застосування нітрогліцерину та Юперіо частота серцевих скорочень супроводжувалась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні із застосуванням тільки нітрогліцерину як монотерапії. Аналогічний вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юперіо приймали з сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. В цілому коригування дози не потрібне.

Транспортери ОАTP і MRP2.  Активний метаболіт сакубітрилу (LBQ657) і валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3 валсартан &ndash це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне застосування Юперіо з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може призвести до підвищення системної експозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватись обережності на початку і в момент завершення сумісного застосування Юперіо і вказаних препаратів.

Метформін.  Одночасне застосування Юперіо і метформіну призвело до зниження Cmax  і AUC метформіну на 23 %. Клінічна значущість цих даних невідома. Тому до початку лікування Юперіо пацієнтів, що приймають метформін, необхідно оцінити їх клінічний стан.

Незначні взаємодії

Клінічно значущі лікарські взаємодії не були відзначені під час застосування Юперіо і дигоксину, варфарину, гідрохлортіазиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолу або комбінації левоноргестрелу/етинілестрадіолу.

Взаємодії CYP 450.  Дослідження метаболізму  in vitro  вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм Юперіо через ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.

Особливості застосування

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Комбінація Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ « Протипоказання» ). Юперіо не можна приймати, поки з моменту останнього прийому дози інгібітору АПФ не пройде 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгібіторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози Юперіо (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Протипоказання» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Не рекомендується одночасно застосовувати Юперіо з прямими інгібіторами реніну зокрема з аліскіреном (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Комбінація Юперіо з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2) (див. розділи « Протипоказання» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Юперіо містить валсартан, отже не повинен застосовуватися з іншими препаратами, що містять БРА (див. розділи « Спосіб застосування та дози» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Гіпотензія

Лікування не слід починати, якщо САТ не становить &ge 100 мм рт. ст. Пацієнти із САТ < 100 мм рт. ст. не досліджувались (див. розділ « Фармакодинаміка» ). Повідомлялось про випадки симптоматичної гіпотензії у пацієнтів, які отримували Юперіо під час клінічних досліджень (див. розділ « Побічні реакції» ), особливо у пацієнтів віком &ge 65 років, пацієнтів з хворобою нирок і пацієнтів з низьким САТ (< 112 мм рт. ст.). На початковій стадії терапії або під час титрування дози Юперіо артеріальний тиск потрібно контролювати в плановому порядку. У разі гіпотензії рекомендується тимчасово зменшити дозу або припинити терапію Юперіо (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). Слід враховувати необхідність коригування дози діуретиків, супутніх антигіпертензивних засобів, а також взяти до уваги інші причини гіпотензії (наприклад, гіповолемія). Імовірність виникнення вираженого зниження артеріального тиску, як правило, вища у пацієнтів з наявністю гіповолемії, яка може бути викликана одночасним застосуванням діуретичних засобів, дотриманням низькосольової дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або зменшений об&rsquo єм циркулюючої крові (ОЦК) слід відкоригувати до початку терапії Юперіо за умови, що це не призведе до ризику надлишку ОЦК.

Порушення функції нирок

Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю завжди повинно включати оцінку функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). Існує вкрай обмежений клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,7Зм2), які мають високий ризик розвитку гіпотензії (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). Досвід застосування Юперіо пацієнтам з порушенням функції нирок у термінальній стадії хвороби нирок відсутній, застосування препарату в цьому випадку не рекомендується.

Погіршення функції нирок

Застосування Юперіо, як і будь-якого іншого препарату, що діє на РААС, може призвести до погіршення функції нирок. Ризик підвищується при дегідратації або одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). У разі клінічно значимого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зменшення дози препарату Юперіо.

Гіперкаліємія

Лікування не слід починати, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л. Терапія Юперіо збільшує ризик розвитку гіперкаліємії, при цьому гіпокаліємія також може виникнути (див. розділ « Побічні реакції» ). Рекомендується регулярно контролювати рівень сироваткового калію, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як порушення функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдостеронізм, або дієта з високим вмістом калію, а також прийом антагоністів мінералокортикоїдів (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). У разі розвитку клінічно значущої гіперкаліємії рекомендується корекція дози супутніх препаратів або тимчасове зниження дози, або припинення терапії. Рекомендується припинення терапії, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л.

Ангіоневротичний набряк<