Юперио 100 мг таблетки №28

Юперио (Uperio) инструкция по применению

Состав

действующие вещества: сакубитрил (sacubitril) и валсартан (valsartan)

1 таблетка 50 мг содержит 24,3 мг сакубитрилу и 25,7 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 172), оксид железа, черный (E 172).

1 таблетка 100 мг содержит 48,6 мг сакубитрилу и 51,4 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 172), оксид железа, желтый (E 172).

1 таблетка 200 мг содержит 97,2 мг сакубитрилу и 102,8 мг валсартана (в виде комплекса натриевой соли сакубитрилу и валсартана)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кросповидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид, гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, оксид железа, красный (E 172), оксид железа, черный (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Юперио 50 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-белого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением « NVR» с одной стороны и « LZ» с другой стороны.

Юперио 100 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением « NVR» с одной стороны и « L1» с другой стороны.

Юперио 200 мг овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, со скошенными краями, без риска, с тиснением « NVR» с одной стороны и « L11» с другой стороны.

Фармакологическая группа

Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТХ C09D X04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Фармакодинамические эффекты сакубитрилу и валсартана оценивали после однократного и многократного применения препарата у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эффекты, отмечались, отвечали механизма действия комплекса действующих веществ, заключается в одновременном подавлении неприлизину и блокаде ренин-ангиотензин-(РААС). В семидневном исследовании с участием пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли как контроль, применение сакубитрилу и валсартана вызывало статистически значимое кратковременное увеличение натрийуреза, увеличение концентрации циклического гуазинмонофосфату (цГМФ) в моче и снижение концентрации предсердного натрийуретического пептида ( MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применения сакубитрилу и валсартана вызвало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина 1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрилу и валсартана блокирует AT1-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В ходе исследования PARADIGM-HF комплекс сакубитрилу и валсартана вызвал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизину, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать как биомаркер при наблюдении за пациентами с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрилу и валсартана (см. Раздел « Особенности применения» ).

В исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократное применение Юперио в дозировках 194 мг сакубитрилу / 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрилу / 617 мг валсартана не оказывали влияния на реполяризацию сердца.

Неприлизин - один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-&beta (A&beta ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМР). На фоне применения Юперио в дозировке 194 мг сакубитрилу / 206 мг валсартана один раз в сутки в течение двух недель у здоровых добровольцев концентрация A&beta 1-38 в спинномозговой жидкости увеличивалась при этом концентрация A&beta 1-40 и 1-42 в СМР никак не менялась. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Дозировка - 50 мг, 100 мг или 200 мг указываются в некоторых источниках как 24 мг / 26 мг, 49 мг / 51 мг и 97 мг / 103 мг.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF - мультинациональное, рандомизированное, двойное слепое исследование с участием 8442 пациентов, в ходе которого сравнивались Юперио и эналаприл, которые принимали взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, II-IV класс по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), и сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] &le 40%, позже скорректирована до &le 35%) дополнительно к другим препаратам, назначаемых при сердечной недостаточности. Первичная конечная точка была комбинированной - смерть вследствие сердечно-сосудистой патологии или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. Пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) < 100 мм рт. ст., с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) < 30 мл / мин / 1,73 м 2 ) и с нарушением функции печени тяжелой степени были исключены из скрининга и, как следствие, не прошли проспективное исследование.

До включения в исследование пациенты получали лечение стандартными методами, которые включали ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов ангиотензина (АПФ / БРА) (> 99%), бета-блокаторы (94%), антагонисты минералокортикоидов (58%) и диуретики (82%) . Средний период наблюдения составил 27 месяцев, пациенты получали терапию до 4,3 года.

От пациентов требовалось прекратить терапию ингибиторами АПФ или БРА, после чего они включались в последовательный, простой слепой период введения и получали эналаприл 10 мг два раза в сутки, затем простую слепую терапию Юперио по 100 мг два раза в сутки, с повышением до 200 мг два раза в сутки (см. раздел « Побочные реакции» о прекращении терапии при данного периода). Затем их рандомизировали для участия в двойном слепом периоде исследования, в ходе которого они получали или Юперио в дозе 200 мг, или эналаприл - по 10 мг два раза в сутки (Юперио: n = 4209 эналаприл: n = 4233).

Средний возраст пациентов исследуемой популяции - 64 года, при этом 19% были в возрасте от 75 лет. На момент рандомизации 70% пациентов имели хроническую сердечную недостатисть II класса по NYHA, 24% пациентов - к III классу и 0,7% - к IV классу. Средний уровень фракции выброса левого желудочка составил 29% 963 (11,4%) пациенты имели исходный уровень фракции выброса левого желудочка> 35% и &le 40%.

В группе Юперио 76% пациентов остались на целевой дозе 200 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 375 мг). В группе эналаприла 75% пациентов остались на целевой дозе 10 мг два раза в сутки к концу исследования (средняя суточная доза - 18,9 мг).

Юперио по сравнению с эналаприлом статистически достоверно снижал риск летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию или риск госпитализации в связи с сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого препарата против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию или риска госпитализации в связи с сердечной недостаточностью составил 4,7% (3,1% - снижение риска летального исхода из-за сердечно-сосудистую патологию и 2,8% - снижение риска первичной госпитализации в связи с сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составил 20%. Эффект отмечался на ранних этапах применения препарата и сохранялся в течение всего периода исследования. Развития эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов из-за сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082) . Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая была причиной летального исхода в 26% случаев из-за сердечно-сосудистую патологию, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таким показателем в группе эналаприла (HR 0,79, p = 0,0338 ).

Снижение этого риска стабильно наблюдался в подгруппах по полу, возрасту, расе, месту жительства, классом по NYHA (II / III), фракцией выброса, функции почек, в анамнезе диабета или гипертензии, терапией сердечной недостаточности и фибрилляцией предсердий.

Юперио увеличил выживание вместе со значительным снижением общей смертности на 2,8% (Юперио - 17%, эналаприл - 19,8%). Снижение относительного риска составило 16% по сравнению с эналаприлом (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Эффект терапии, определенный с помощью первичной комбинированной конечной точки, ее компонентов и показателей смертности от всех причин в течение средней продолжительности наблюдения 27 месяцев

* Первичная конечная точка была определена как время первого случая смерти вследствие сердечно-сосудистую патологию и госпитализацию за сердечной недостаточности.

** Понятие « смерть через сердечно-сосудистую патологию» охватывает все летальные случаи до даты сбора данных независимо от предыдущей госпитализации пациента.

*** Одностороннее p-значения.

исследование TITRARION

TITRATION - это 12-недельное исследование безопасности и переносимости препарата с участием 538 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV класс по NYHA) и систолической дисфункцией (фракция выброса левого желудочка < 35%), ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА или принимали ингибиторы АПФ или БРА в различных дозах перед включением в исследование.  Пациенты сначала получали Юперио по 50 мг два раза в сутки, затем дозу увеличили до 100 мг два раза в сутки, затем - в целевой дозы 200 мг два раза в сутки в течение 3 или 6-недельного периода.

Большее число пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ или БРА получали низкодозового терапию (эквивалентно < 10 мг эналаприла / сут), достигли уровня дозирования Юперио 200 мг и оставались на таком уровне до момента, когда дозировка увеличивалось в течение 6 недель (84,8 %), по сравнению с 3 неделями (73,6%).  В общем, 76% пациентов достигли и оставались на целевой дозе Юперио 200 мг два раза в сутки без перерыва в лечении или снижение дозы в течение 12 недель.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок обязательного предоставления результатов исследований по одной или нескольких групп педиатрических пациентов с сердечной недостаточностью.

Механизм действия

Юперио демонстрирует механизм действия ингибитора антагониста рецепторов неприлизину путем одновременного ингибирования неприлизину (нейтральная эндопептидазы NEP) через LBQ657 - активный метаболит сакубитрилу и блокировки рецепторов ангиотензина II 1-го типа (AT1) вальзартаном.  Дополнительный положительный эффект Юперио на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сердечной недостаточностью объясняется тем, что LBQ657 активирует пептиды, которые распадаются под воздействием неприлизину, в частности натрийуретический пептиды (НП), тогда как валсартан подавляет негативные эффекты ангиотензина II.  ЧП проявляют свой эффект за счет активации мембраносвязанных рецепторов, связанных с гуанилциклазою, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, угнетение высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также оказывает антигипертрофичну и антифибротический действие.

Валсартан, избирательно блокируя рецепторы AT1, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона.  Это предупреждает стойкую активацию ренин-ангиотензин-(РААС), которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферации клеток, а также может привести к нарушению функции сердечно-сосудистой системы.

Фармакокинетика.

Валсартан в виде комплексной соли, содержащейся в Юперио, имеет более высокую биодоступность по сравнению с валсартаном, содержащийся в других таблетированных препаратах   26 мг, 51 мг и 103 мг валсартана в Юперио эквивалентны соответственно 40 мг, 80 мг и 160 мг валсартана в других таблетках.

всасывания

После перорального применения Юперио распадается на валсартан и неактивную форму (пролекарства) сакубитрил.  Сакубитрил дальше метаболизируется до активного метаболита LBQ657.  Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2:00, 1:00 и 2:00 соответственно.  Биодоступность сакубитрилу и валсартана превышает 60% и 23% соответственно.

После применения Юперио два раза в сутки равновесные концентрации сакубитрилу, LBQ657 и валсартана достигаются в течение трех дней.  Статистически значимого накопления сакубитрилу и валсартана в равновесном состоянии не отмечается   в то же время накопления LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза.  Прием препарата во время еды не имеет клинически значимого эффекта на показатели системного влияния сакубитрилу, LBQ657 и валсартана.  Юперио можно принимать независимо от приема пищи.

распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан прочно связываются с белками плазмы крови (94-97%).  LBQ657 незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28%).  Средний кажущийся объем распределения валсартана и сакубитрилу составлял 75 и 103 литра соответственно.

метаболизм

Сакубитрил быстро трансформируется в LBQ657 под влиянием карбоксилэстеразы lb и lc   дальше LBQ657 существенно не метаболизируется.  Валсартан метаболизируется незначительно, в виде метаболитов оказывается лишь около 20% введенной дозы.  В плазме крови в незначительных концентрациях (< 10%) оказывался гидроксильный метаболит.

Поскольку и сакубитрил, и валсартан минимальной степени метаболизируется с участием изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, маловероятно.

вывод

После перорального применения лекарственного средства Юперио 52-68% сакубитрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 13% валсартана и его метаболитов выводятся с мочой   37-48% сакубитрилу (преимущественно в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся с калом.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы со средним периодом полувыведения (Т  1/2  ) примерно 1,43 ч, 11,48 ч и 9,90 ч соответственно.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика сакубитрилу, LBQ657 и валсартана была примерно линейной во всем диапазоне доз Юперио - от 50 мг до 200 мг.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пожилые пациенты.  Экспозиции LBQ657 и валсартана у пациентов старше 65 лет выше на 42% и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста.

Нарушение функции почек  .  Наблюдалась корреляция между функцией почек и системным воздействием LBQ657 у пациентов с легкой или тяжелой формой нарушения функции почек.  Влияние LBQ657 у пациентов со средним (30 мл / мин / 1,73 м  2  &le рШКФ < 60 мл / мин / 1,73 м  2  ) и тяжелой формой нарушения (15 мл / мин / 1,73 м  2  &le рШКФ < 30 мл / мин / 1,73 м  2  ) был в 1,4 и 2,2 раза выше по сравнению с пациентами с легкой формой нарушения функции почек (60 мл / мин / 1,73 м  2  &le рШКФ < 90 мл / мин / 1,73 м  2  ) - это самая большая группа пациентов, участвовала в исследовании PARADIGM-HF).  Влияние валсартана был одинаковым у пациентов со средней и тяжелой формами нарушения функции почек по сравнению с пациентами с легкой формой.  Исследование с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились.  Однако LBQ657 и валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы, следовательно их вывода во время гемодиализа маловероятно.

Нарушение функции печени.  У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция сакубитрилу увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза, LBQ657 - в 1,5 и 1,9 раза, и валсартана - в 1,2 и 2,1 раза соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцев.  Однако у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести воздействие свободных концентраций LBQ657 увеличился в 1,47 и 3,08 раза соответственно, а влияние свободных концентраций валсартана увеличился в 1,09 и 2,20 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.  Юперио не исследовали у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, билиарным циррозом печени или холестазом (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

Влияние пола.  Фармакокинетика Юперио (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) была одинаковой у мужчин и женщин.

Показания

Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с ингибиторами АПФ (см. Разделы « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).  Юперио можно принимать, если с момента отмены ингибитора АПФ прошло не менее 36 часов.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ или БРА (см. Раздел « Особенности применения» ).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек (см. Раздел « Особенности применения» ).
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл / мин / 1,73 м  2  ) (см. Разделы « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » ).
• Нарушение функции печени тяжелой степени, билиарный цирроз и холестаз (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).
• Второй и третий триместр беременности (см. Раздел « Применение в период беременности или кормления грудью» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместное применение противопоказано.

Ингибиторы АПФ.  Одновременное применение Юперио с ингибиторами АПФ противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизину (NEP) и АПФ повышает риск развития ангионевротического отека.  Терапию Юперио необходимо начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы ингибитора АПФ.  Терапия ингибиторами АПФ должна начинаться не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. Разделы « Способ применения и дозы» и « Противопоказания» ).

Алискирен.  Одновременное применение Юперио с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и пациентам с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл / мин / 1,73 м  2  ) (см. Раздел « Противопоказания» ).  Комбинация Юперио и прямых ингибиторов ренина, таких как алискирен, не рекомендуется (см. Раздел « Особенности применения» ).  Комбинация Юперио и алискиреном потенциально связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижена функция почек (включая острую почечную недостаточность) (см. Разделы « Противопоказания» и « Особенности применения» ).

Совместное применение нежелательно.

Юперио содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. Раздел « Особенности применения» ).

Совместное применение требует мер.

Субстраты OATP1B1 и OATP1B3, (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы), например статины.  Данные  in vitro  указывают на то, что сакубитрил ингибирует транспортеры OATP1B1 и OATP1B3.  Как следствие, Юперио может увеличить системную экспозицию субстратов OATP1В1 и OATP1B3, в частности статинов.  Одновременное применение Юперио увеличивало С  max  аторвастатина и его метаболитов в 2 раза, а AUC - в 1,3 раза.  Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении Юперио со статинами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5, включая силденафил.  У пациентов с выраженным повышением артериального давления (АД), получающих препарат Юперио (до достижения равновесной концентрации), однократное применение силденафила усиливало гипотензивное действие по сравнению с применением препарата Юперио качестве монотерапии.  По этой причине пациентам, которые получают Юперио, применять силденафил или другой ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа следует с осторожностью.

Калий.  Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (триамтерен, амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например, спиронолактон, эплеренон), калиевых добавок или калийсодержащих заменителей поваренной соли, других препаратов (например, гепарин) может привести к повышению уровня калия в сыворотке и уровня сывороточного креатинина.  У пациентов, получающих Юперио одновременно с этими препаратами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. Раздел « Особенности применения» ).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (ЦОГ-2).  У пожилых пациентов, пациентов с гиповолемией (включая тех, кто получает диуретики) или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение Юперио и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск ухудшения функции почек.

У пациентов, получающих препарат Юперио одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами рекомендуется контролировать функцию почек (см. Раздел « Особенности применения» ).

Препараты лития.  Сообщалось о обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и токсичность при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II.  Возможность взаимодействия между Юперио и препаратами лития не изучалась.  Таким образом, комбинация этих препаратов не рекомендуется.  При необходимости применения такой комбинации необходим тщательный мониторинг уровня лития в плазме крови.  В случае применении диуретиков риск токсического действия лития может возрастать.

Фуросемид.  Одновременное применение Юперио и фуросемида не влияет на фармакокинетику Юперио, но сокращает C  max  и AUC фуросемида на 50% и 28% соответственно.  Тогда как объем мочи существенно не меняется, выделения натрия с мочой сокращалось в течение 4 и 24 часов после одновременного применения.  Средняя суточная доза фуросемида без изменений по сравнению с исходной дозой до конца исследования PARADIGM-HF у пациентов, получавших Юперио.

Нитраты, например нитроглицерин.  Лекарственного взаимодействия между Юперио и нитроглицерином, что вводится для снижения кровяного давления, не отмечено.  В случае одновременного применения нитроглицерина и Юперио частота сердечных сокращений сопровождалась разницей в 5 ударов в минуту по сравнению с применением только нитроглицерина в качестве монотерапии.  Аналогичное влияние на частоту сердечных сокращений наблюдался, когда Юперио принимали с сублингвальными, пероральными или трансдермальными нитратами.  В целом коррекции дозы не требуется.

Транспортеры ОАTP и MRP2.  Активный метаболит сакубитрилу (LBQ657) и валсартан являются субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 и OAT3   валсартан - это также субстрат MRP2.  Таким образом, одновременное применение Юперио с ингибиторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (рифампицин, циклоспорин), OAT1 (например, тенофовир, цидофовир) или MRP2 (например, ритонавир) может привести к повышению системной экспозиции LBQ657 или валсартана.  Следует соблюдать осторожность в начале и в момент завершения совместного применения Юперио и указанных препаратов.

Метформин.  Одновременное применение Юперио и метформина привело к снижению C  max  и AUC метформина на 23%.  Клиническая значимость этих данных неизвестна.  Поэтому до начала лечения Юперио пациентов, принимающих метформин, необходимо оценить их клиническое состояние.

незначительные взаимодействия

Клинически значимые лекарственные взаимодействия ни были отмечены при применении Юперио и дигоксина, варфарина, гидрохлоротиазида, амлодипина, омепразола, карведилола или комбинации левоноргестрела / этинилэстрадиола.

Взаимодействия CYP 450.  Исследование метаболизма  in vitro  указывают на то, что вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных изоферментами цитохрома CYP 450, крайне низкая, поскольку метаболизм Юперио через энзимы CYP450 ограничен.  Юперио не переключайте и не ингибирует ферменты CYP450.

Особенности применения

Двойная блокада ренин-ангиотензин-(РААС)

Комбинация Юперио с ингибиторами АПФ противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. Раздел « Противопоказания» ).  Юперио нельзя принимать, пока с момента последнего приема дозы ингибитора АПФ не пройдет 36 часов.  После прекращения терапии Юперио прием ингибиторов АПФ не должен начинаться раньше чем через 36 часов после приема последней дозы Юперио (см. Разделы « Способ применения и дозы» , « Противопоказания» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Не рекомендуется одновременно применять Юперио с прямыми ингибиторами ренина в частности с алискиреном (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).  Комбинация Юперио с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (рШКФ < 60 мл / мин / 1,73 м  2  ) (см. Разделы « Противопоказания» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами » ).

Юперио содержит валсартан, следовательно не должен применяться с другими препаратами, содержащими БРА (см. Разделы « Способ применения и дозы» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

гипотензия

Лечение не следует начинать, если САД не представляет &ge 100 мм рт.  ст.  Пациенты с САД < 100 мм рт.  ст.  не исследовали (см. раздел « Фармакологические» ).  Сообщалось о случаях симптоматической гипотензии у пациентов, получавших Юперио во время клинических исследований (см. Раздел « Побочные реакции» ), особенно у пациентов в возрасте &ge 65 лет, пациентов с болезнью почек и пациентов с низким САД (< 112 мм рт. Ст. ).  На начальной стадии терапии или при титрования дозы Юперио артериальное давление нужно контролировать в плановом порядке.  В случае гипотензии рекомендуется временно уменьшить дозу или прекратить терапию Юперио (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Следует учитывать необходимость коррекции дозы диуретиков, сопутствующих антигипертензивных средств, а также принять во внимание другие причины гипотензии (например, гиповолемия).  Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с наличием гиповолемии, которая может быть вызвана одновременным применением диуретиков, соблюдением низкосолевой диеты, наличием диареи или рвоты.  Пониженный уровень натрия в крови и / или уменьшен объем циркулирующей крови (ОЦК) следует откорректировать до начала терапии Юперио при условии, что это не приведет к риску избытка ОЦК.

Нарушение функции почек

Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек.  Пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести в значительной степени склонны к развитию гипотензии (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Существует крайне ограничен клинический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл / мин / 1,7Зм  2  ), которые имеют высокий риск развития артериальной гипотензии (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).  Опыт применения Юперио пациентам с нарушением функции почек в терминальной стадии болезни почек отсутствует, применение препарата в этом случае не рекомендуется.

Ухудшение функции почек

Применение Юперио, как и любого другого препарата, действующего на РААС, может привести к ухудшению функции почек.  Риск повышается при дегидратации или одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).  В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пр