Эликвис таблетки п/пл.об. 5 мг №60(10х6) блист.

Еліквіс (ELIQUIS) інструкція для застосування

Склад

діюча речовина: apixaban
1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить 5 мг апіксабану
допоміжні речовини: лактоза безводна целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза натрію лаурилсульфат магнію стеарат Opadry ІІ Pink (гіпромелоза 15 сР лактоза моногідрат титану діоксид (Е 171) триацетин заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма

Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

рожеві овальні двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою з гравіюванням « 894» з одного боку та « 5» &ndash з іншого.

Фармакотерапевтична група

Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним зворотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв&rsquo язаний з тромбом фактор Ха а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромба. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу в дозах які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників як протромбіновий час (ПЧ) міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні терапевтичних доз є незначними та надзвичайно варіативними і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну &mdash кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов&rsquo язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв&rsquo язок має наближений до лінійного характер і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв&rsquo язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцією передсердь яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії отримані результати свідчать про менше ніж 1 7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА спостерігалося менше ніж 2 2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

	Апіксабан Cmax (нг/мл)	Апіксабан Cmin (нг/мл)	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
	Медіана [5-й 95-й перцентиль]
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
2 5 мг 2 р. д.*	123 [69 221]	79 [34 162]	1 8 [1 0 3.3]	1 2 [0 51 2 4]
5 мг 2 р. д.	171 [91 321]	103 [41 230]	2.6 [1 4 4.8]	1 5 [0 61 3 4]
Лікування ТГВ лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2 5 мг 2 р. д.	67 [30 153]	32 [11 90]	1 0 [0 46 2 5]	0 49 [0 17 1 4]
5 мг 2 р. д.	132 [59 302]	63 [22 177]	2 1 [0 91 5 2]	1 0 [0 33 2 9]
10 мг 2 р. д.	251 [111 572]	120 [41 335]	4 2 [1 8 10 8]	1 9 [0 64 5 8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні ARISTOTLE.

2 р. д. &ndash 2 рази на день.

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції у виняткових ситуаціях коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання) можна використати метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799 пацієнтів з яких 11 927 - у групи лікування апіксабаном. Програму було розроблено таким чином щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику а саме:

• наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки
• вік &ge 75 років
• артеріальна гіпертензія
• цукровий діабет
• симптоматична серцева недостатність (клас &ge II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта учасників розподіляли між групами подвійного сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4 7%) 2 5 мг 2 рази на день див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2 0-3 0). Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69 1 року середній індекс CHADS₂ &ndash 2 1. В анамнезі 18 9% пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу для первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 2

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

	Апіксабан N=9120 n (%/рік)	Варфарин N=9081 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1 27)	265 (1 60)	0 79 (0 66 0 95)	0 0114
Ішемічний чи неуточнений інсульт	162 (0 97)	175 (1 05)	0 92 (0 74 1 13)
Геморагічний інсульт	40 (0 24)	78 (0 47)	0 51 (0 35 0 75)
Системна емболія	15 (0 09)	17 (0 10)	0 87 (0 44 1 75)

У пацієнтів що були розподілені у групу лікування варфарином медіана часу у відсотках в межах терапевтичного інтервалу (МНС 2-3) становила 66%.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю по відношенню до середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0 73 (95% ДІ 0 38 1 40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.

Таблиця 3

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

	Апіксабан N = 9088 n (%/рік)	Варфарин N = 9052 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2 13)	462 (3 09)	0 69 (0 60 0 80)	< 0 0001
Летальні	10 (0 06)	37 (0 24)
Внутрішньочерепні	52 (0 33)	122 (0 80)
Сильні + КВНК	613 (4 07)	877 (6 01)	0 68 (0 61 0 75)	< 0 0001
Усі випадки	2356 (18 1)	3060 (25 8)	0 71 (0 68 0 75)	< 0 0001
Інші кінцеві точки
Загальна смертність	603 (3 52)	669 (3 94)	0 89 (0 80 1 00)	0 0465
Інфаркт міокарду	90 (0 53)	102 (0 61)	0 88 (0 66 1 17)

*Сильна кровотеча визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1 8% при застосуванні апіксабану та 2 6% при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂ вік маса тіла стать стан функції нирок наявність у анамнезі інсульту транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0 76% на рік при застосуванні апіксабану та 0 86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂ вік маса тіла стать стан функції нирок наявність у анамнезі інсульту транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких пацієнтів (6 4%) по 2 5 мг двічі на день (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%) 162 мг (26 9%) 243 мг (2 1%) або 324 мг (6 6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували досліджуваний препарат у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69 9 років середній індекс CHADS₂ &ndash 2 0. 13 6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42 6%) відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37 4%) індекс CHADS₂ = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21 3%) неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв&rsquo язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11 7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв&rsquo язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1 5% при застосуванні апіксабану та 1 3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу з точки зору первинної кінцевої точки профілактики інсульту (геморагічного ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 4

Ключові результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь що брали участь у дослідженні AVERROES

	Апіксабан N = 2807 n (%/рік)	Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія*	51 (1 62)	113 (3 63)	0 45 (0 32 0 62)	< 0 0001
Ішемічний чи неуточнений інсульт	43 (1 37)	97 (3 11)	0 44 (0 31 0 63)
Геморагічний інсульт	6 (0 19)	9 (0 28)	0 67 (0 24 1 88)
Системна емболія	2 (0 06)	13 (0 41)	0 15 (0 03 0 68)
Інсульт системна емболія інфаркт міокарда або смерть від захворювання судин*&dagger	132 (4 21)	197 (6 35)	0 66 (0 53 0 83)	0 003
Інфаркт міокарда	24 (0 76)	28 (0 89)	0 86 (0 50 1 48)
Смерть від захворювання судин	84 (2 65)	96 (3 03)	0 87 (0 65 1 17)
Загальна смертність&dagger	111 (3 51)	140 (4 42)	0 79 (0 62 1 02)	0 068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез розробленої таким чином щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

&dagger Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Випадки кровотечі у пацієнтів з фібриляцією передсердь що брали участь у дослідженні AVERROES

	Апіксабан N = 2798 n (%/рік)	Ацетилсаліцилова кислота N = 2780 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Сильні	45 (1 41)	29 (0 92)	1 54 (0 96 2 45)	0 0716
Летальні n	5 (0 16)	5 (0 16)
Внутрішньочерепні n	11 (0 34)	11 (0 35)
Сильні + КВНК	140 (4 46)	101 (3 24)	1 38 (1 07 1 78)	0 0144
Усі випадки	325 (10 85)	250 (8 32)	1 30 (1 10 1 53)	0 0017

*Сильна кровотеча визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

Лікування ТГВ лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6&ndash 12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійними сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах що проводилися за участю пацієнтів з симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС: 2 0-3 0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56 9 року і у 89 8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

Для пацієнтів які увійшли до групи варфарину середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2&ndash 3 0) становив 60 9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків пов&rsquo язаних з ВТЕ при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю по відношенню до середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0 79 (95% ДІ 0 39 1 61).

У цьому дослідженні було показано що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або PE без летальних наслідків) чи летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати визначення ефективності у дослідженні AMPLIFY

	Апіксабан N=2609 n (%)	Еноксапарин/варфарин N=2635 n (%)	Відносний ризик (95% ДІ)
ВТЕ або летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ	59 (2 3)	71 (2 7)	0 84 (0 60 1 18)*
ТГВ	20 (0 7)	33 (1 2)
ТЕЛА	27 (1 0)	23 (0 9)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ	12 (0 4)	15 (0 6)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ або з іншими причинами	84 (3 2)	104 (4 0)	0 82 (0 61 1 08)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ або серцево-судинними порушеннями (СН)	61 (2 3)	77 (2 9)	0 80 (0 57 1 11)
ВТЕ летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ або значна кровотеча	73 (2 8)	118 (4 5)	0 62 (0 47 0 83)

* Не поступається еноксапарину/варфарину (значення p < 0 0001).

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною для пацієнтів які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0 9 95% ДІ (0 5 1 6)] та ТГВ [відносний ризик 0 8 95% ДІ (0 5 1 3)]. Ефективність для різних підгруп у тому числі класифікованих за віком статтю індексом маси тіла (ІМТ) функцією нирок величиною показника PE місцем розташування тромбу ТГВ а також попереднім застосуванням парентерального гепарину у цілому була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/ варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0 31 95% довірчий інтервал (0 17 0 55) величина P < 0 0001] (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

	Апіксабан N=2676 n (%)	Еноксапарин/варфарин N=2689 n (%)	Відносний ризик (95% ДІ)
Значна	15 (0 6)	49 (1 8)	0 31 (0 17 0 55)
Значна + КНВК	115 (4 3)	261 (9 7)	0 44 (0 36 0 55)
Незначна	313 (11 7)	505 (18 8)	0 62 (0 54 0 70)
Усі види	402 (15 0)	676 (25 1)	0 59 (0 53 0 66)

Встановлена значна кровотеча та кровотеча КВНК (клінічно вагома невелика кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці як правило були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0 2%) яким застосовували апіксабан та у 17 пацієнтів (0 6%) які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2 5 мг двічі на добу перорально в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6-12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33 7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.

Середній вік пацієнтів становив 56 7 року і у 91 7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 8).

Таблиця 8

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95% ДІ)
	2 5 мг (N=840)	5 0 мг (N=813)	(N=829)	Апіксабан 2 5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5 0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2 3)	14 (1 7)	77 (9 3)	0 24 (0 15 0 40)¥	0 19 (0 11 0 33)¥
ТГВ*	6 (0 7)	7 (0 9)	53 (6 4)
ТЕЛА *	7 (0 8)	4 (0 5)	13 (1 6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0 7)	3 (0 4)	11 (1 3)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1 7)	14 (1 7)	73 (8 8)	0 19 (0 11 0 33)	0 20 (0 11 0 34)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1 7)	14 (1 7)	76 (9 2)	0 18 (0 10 0 32)	0 19 (0 11 0 33)
ТГВ&dagger без летального наслідку	6 (0 7)	8 (1 0)	53 (6 4)	0 11 (0 05 0 26)	0 15 (0 07 0 32)
PE&dagger без летального наслідку	8 (1 0)	4 (0 5)	15 (1 8)	0 51 (0 22 1 21)	0 27 (0 09 0 80)
Летальний наслідок пов&rsquo язаний з ВТЕ	2 (0 2)	3 (0 4)	7 (0 8)	0 28 (0 06 1 37)	0 45 (0 12 1 71)

¥ значення p < 0 0001.

* Для пацієнтів у яких спостерігалося більше одного явища &ndash складового комплексної кінцевої точки у звіті зазначали лише перше явище (наприклад якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГВ а потім &ndash ТЕЛА до звіту вносили лише явище ТГВ).

&dagger У окремих осіб могло спостерігатися більше одного явища і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

Ефективність апіксабану у профілактиц