Эликвис таблетки п/пл.об. 5 мг №60(10х6) блист.

Эликвис (ELIQUIS) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: apixaban
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 5 мг апиксабан
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry ИИ Pink (гипромеллоза 15 сР, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172)).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой « 894» с одной стороны и « 5» - с другой.

Фармакологическая группа

Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакологические апиксабан отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабан. При проведении анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина - количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom heparin (результаты приведены ниже). Активность по подавлению фактора Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, и максимальная активность по подавлению фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.

Таблица 1 (см. Ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Ха активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось меньше чем 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1
Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха

*Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозы в исследовании ARISTOTLE.

2 р. Д. - 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы 23799 пациентов, из которых 11 девятьсот двадцать седьмого группы лечения апиксабан. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

• наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки
• возраст &ge 75 лет
• артериальная гипертензия
• сахарный диабет
• симптоматическая сердечная недостаточность (класс &ge II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18201 пациента участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабан по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел « Способ применения и дозы» ), или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0-3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS ₂ - 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество для первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. Таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 2

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени в процентах в пределах терапевтического интервала (МЧС 2-3) составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. Таблицу 3). При более тщательном контроле, МЧС преимущества апиксабан над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 3
Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабан и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS ₂ , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76% в год при применении апиксабан и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS ₂ , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг два раза в день (см. раздел « Способ применения и дозы» ) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловая кислота применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем тече ом 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS ₂ - 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного соотношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS ₂ = 1 и рекомендации врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случ ках необходимости немедленного изменения дозирования (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабан и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненной) или системной эмболии (см. Таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 4

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.

&dagger Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. Таблицу 5).

Таблица 5
Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES

* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Лечение ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (в теле).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан сравнению с эноксапарином / варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабан для лечения ТГВ и / или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и / или ТЭЛА после 6-12 месяцев лечения ТГВ и / или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированное двойное слепое международными испытаниями в параллельных группах, проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабан перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабан внутрь по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1 мг / кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя МЧС (международное нормализованное отношение) ³ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС: 2,0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

Для пациентов, которые вошли в группу варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС (2-3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных случаев, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МЧС. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и эноксапарина / варфарина составил 0,79 (95% ДИ 0,39 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарина / варфарина по такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующее симптоматическая ВТЭ (ТГВ или PE без летальных последствий) или летальный исход, связанный с ВТЭ (см. Таблицу 6).

Таблица 6

Результаты определения эффективности в исследовании AMPLIFY

* Не уступает эноксапарина / варфарина (значение p < 0,0001).

Эффективность апиксабан при начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой для пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9 95% ДИ (0,5 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8 95% ДИ (0,5 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функцией почек, величиной показателя PE, местом расположения тромба ТГВ, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0,31, 95% доверительный интервал (0,17 0,55), величина P < 0,0001] (см. Таблицу 7).

Таблица 7

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Установлено значительное кровотечение и кровотечение КВНК (клинически весомая небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабан сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение имело место у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин / варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабан по 2,5 мг два раза в сутки внутрь в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 -12 месяцев. Среди них 836 пациента (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследовании AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабан обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных последствий) или летальный исход из любой причине (см. Таблицу 8).

Таблица 8

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

¥ значение p < 0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления - составляющие комплексной конечной точки, в отчете отмечали только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала явление ТГВ, а затем - ТЭЛА, в отчет вносили лишь явление ТГВ).

&dagger В отдельных лиц могло наблюдаться более одного явления, и они могли быть указаны в обоих классификациях.

Эффективность апиксабан в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функции почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабан не было статистических отличий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо (см. Таблицу 9).

Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимал апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и в 1 (0,1%) пациента, принимал плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Е