Іринотекан Медак концентрат для розчину 300 мг флакон 15 мл

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ІРИНОТЕКАН   МЕДАК

(IRINOTECAN MEDAC)

Склад:

діюча речовина: irinotecan  

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг (у перерахунку на іринотекан 17 33 мг)

допоміжні речовини: кислота молочна сорбіт (E 420) натрію гідроксид вода для ін' єкцій.

Лікарська форма.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X19.

Клінічні характеристики.

Показання.

Іринотекан медак показаний для лікування пацієнтів з раком товстої або прямої кишки:

&bull                             як монотерапія у пацієнтів у яких лікування 5-фторурацилом не було успішним

&bull                             у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою у пацієнтів з прогресуючим захворюванням які раніше не одержували хіміотерапію.

Іринотекан медак у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів із метастатичним раком товстої або прямої кишки які мають гіперекспресію рецептора епідермального фактора росту (РЕФР) після невдалої терапії цитотоксичними засобами включаючи іринотекан.

Іринотекан медак у комбінації з 5-фторурацилом фолінієвою кислотою і бевацизумабом показаний для хіміотерапії першої лінії у пацієнтів з метастатичним раком товстої або прямої кишки.

Протипоказання.

Іринотекан протипоказаний при:

Ø     хронічних запальних захворюваннях кишечнику та/або непрохідності кишечнику

Ø     гіперчутливості до іринотекану гідрохлориду тригідрату або до будь-якої з допоміжних   речовин препарату

Ø     рівні   білірубіну у крові що у 3 рази перевищує верхню межу норми

Ø     вагітності і лактації

Ø     ураженні кісткового мозку тяжкого ступеня

Ø     загальному стані хворого > 2 (за класифікацією ВООЗ)

Ø     супутньому застосуванні звіробою.

Спосіб застосування та дози.

Після розведення розчин іринотекану для інфузій вводять у периферичну або центральну вену.

При монотерапії (для пацієнтів які раніше одержували лікування):

Рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м² її вводять як внутрішньовенну інфузію протягом 30&ndash 90 хвилин кожні 3 тижні.

При комбінованому лікуванні (для пацієнтів які раніше не одержували лікування):

Іринотекан + 5-ФУ/ФК у схемі введення кожні 2 тижні:

Рекомендована доза іринотекану становить 180 мг/м² 1 раз на 2 тижні як внутрішньовенна інфузія протягом 30&ndash 90 хвилин після чого вводиться фолінієва кислота і 5-фторурацил.

Інформацію про дози і способи супутнього введення цетуксимабу можна знайти в описі даного лікарського засобу. Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану як і в попередніх курсах лікування із застосуванням схем що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Інформацію про дози і способи введення бевацизумабу можна знайти в інструкції для застосування даного лікарського засобу.

Підбір дози.

Іринотекан слід вводити після повного зникнення всіх побічних ефектів згідно шкали оцінки NCI-CTC (загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку США) за ступенем тяжкості 0 або 1 та у тому випадку коли пов' язана з лікуванням діарея повністю зникає.

На початку наступної інфузії дози іринотекану і  5-ФУ якщо він застосовується повинні бути зменшені відповідно до найвищого рівня токсичності який спостерігався під час попередньої інфузії. Лікування слід відкласти на 1&ndash 2 тижні до зникнення побічних ефектів пов' язаних із лікуванням препаратом.

При появі  наступних побічних ефектів дозу іринотекану і 5-ФУ якщо він застосовується   необхідно зменшити на 15 - 20 %:

&bull                             гематологічні симптоми токсичності (нейтропенія 4-го рівня токсичності нейтропенія що супроводжується пропасницею (нейтропенія Го рівня токсичності і пропасниця 2-4-го рівня токсичності) тромбоцитопенія і лейкопенія (4-й рівень токсичності)

&bull                             негематологічні симптоми токсичності (3-4-го рівня).

Слід дотримуватися рекомендацій з модифікації дози цетуксимабу при його застосуванні в комбінації з іринотеканом згідно інформації приведеної в інструкції для застосування даного лікарського засобу.

Інформацію про модифікацію дози бевацизумабу при комбінованому лікуванні бевацизумабом з іринотеканом/5-ФУ/ФК можна знайти в інструкції для застосування даного лікарського засобу.

Тривалість лікування.

Лікування іринотеканом медак   необхідно продовжувати до тих пір доки існує об&rsquo єктивне прогресування захворювання  або недопустимі  симптоми токсичності.

Спеціальні групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції печінки

При монотерапії:

Як монотерапія: при рівні загального білірубіну в сироватці крові в 3 рази вищому за верхню межу норми (ВМН) в пацієнтів із загальним статусом &le 2 (за шкалою ВООЗ) необхідно визначати початкову дозу іринотекану. У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією і протромбіновим часом більше 50 % зменшується кліренс іринотекану   тому збільшується ризик гематотоксичності. Тому в цій групі пацієнтів необхідно щотижнево проводити повний аналіз крові.

&bull                             Для пацієнтів із рівнем білірубіну що перевищує ВМН в &le   1 5 раза рекомендована доза іринотекану становить 350 мг/м².

&bull                             Для пацієнтів із рівнем білірубіну що перевищує ВМН в 1 5&ndash 3 рази рекомендована доза іринотекану становить 200 мг/м².

&bull                             Пацієнтам з рівнем білірубіну що перевищує ВМН в > 3 рази не слід застосовувати іринотекан.

Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю які одержували іринотекан у ході комбінованої терапії відсутні.

Пацієнти з порушенням функції  нирок

Іринотекан не рекомендується для застосування пацієнтам з порушенням функції нирок оскільки дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Пацієнти літнього   віку

Спеціальні дослідження фармакокінетики у літніх пацієнтів не проводилися. Однак з обережністю слід підбирати дозу у кожному конкретному випадку через природне зниження біологічних функцій. Ця група пацієнтів потребує більш пильного спостереження.

Побічні реакції.

Відстрочена діарея

При монотерапії. Виражену діарею спостерігали у 20 % пацієнтів які дотримувалися рекомендацій з лікування діареї. В оцінених курсах терапії у 14 % пацієнтів спостерігали виражену діарею. Середній час до появи першого епізоду рідкого випорожнення становить 5 днів після інфузії іринотекану.

При комбінованому лікуванні. Виражену діарею спостерігали у 13 1 % пацієнтів які дотримувалися рекомендацій з лікування діареї. В оцінених курсах терапії у 3 9 % пацієнтів спостерігали виражену діарею.

Розлади крові

Нейтропенія. Нейтропенія є оборотною і некумулятивною в середньому вона виникає через 8 днів після застосування препарату у вигляді  монотерапії або у складі комбінованої терапії.

При монотерапії. Нейтропенія спостерігалася у 78 7 % пацієнтів і була вираженою (кількість нейтрофілів <   500 клітин/мм³) у 22 6% пацієнтів. В оцінених курсах терапії у 18 % зареєстрована кількість нейтрофілів < 1 000 клітин/мм³ включаючи 7 6% з кількістю нейтрофілів                                                                 < 500 клітин/мм³.

Зазвичай ці показники повністю відновлюються на 22-й день.

Фебрильна нейтропенія зареєстрована у 6 2 % пацієнтів і в 1 7 % курсів терапії.

Розвиток інфекції відбувався приблизно у 10 3 % пацієнтів (2 5 % курсів) і супроводжувався нейтропенією у тяжкій формі приблизно у 5 3 % пацієнтів (1 1 % курсів) що в двох випадках призвело до смерті.

При комбінованому лікуванні. Нейтропенія спостерігалася у 82 5 % пацієнтів і була вираженою (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) у 9 8 % пацієнтів.

В оцінених курсах терапії у 67 3 % зареєстрована кількість нейтрофілів < 1 000 клітин/мм³ включаючи 2 7 % із кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³.

Зазвичай ці показники повністю відновлюються на 22-й день.

Фебрильна нейтропенія у тяжкій формі зареєстрована у 3 4 % пацієнтів і в 0 9 % курсів терапії.

Розвиток інфекції відбувався приблизно у 2 % пацієнтів (0 5 % курсів) і супроводжувався нейтропенією у тяжкій формі приблизно у 2 1 % пацієнтів (0 5 % курсів) що призвело до смерті в одному випадку.

Анемія

При монотерапії. Зареєстровані повідомлення про випадки анемії приблизно у 58 7 % пацієнтів                   (8 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/л і 0 9 % з рівнем гемоглобіну < 6 5 г/л).

При комбінованому лікуванні. Анемію спостерігали у 97 2 % пацієнтів (2 1 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/л).

Тромбоцитопенія

При монотерапії. Тромбоцитопенію (< 100 000 клітин/мм³) спостерігали у 7 4 % пацієнтів і в 1 8 % курсів терапії причому в 0 9 % випадків і 0 2 % курсів кількість тромбоцитів становила                                            < 50  000 клітин/мм³. Практично всі пацієнти видужували до 22-го дня.

При комбінованому лікуванні. Тромбоцитопенію (< 100 000 клітин/мм³) спостерігали у 32 6 % пацієнтів і в 21 8 % курсів терапії. Не зареєстрована тромбоцитопенія у тяжкій формі                                                 (< 50  000 клітин/мм³).

У ході постмаркетингового застосування зареєстрований один випадок периферичної тромбоцитопенії з антитромбоцитарними антитілами.

Побічні ефекти приведені в таблиці нижче з урахуванням значень частоти:

Ø   дуже поширені (>   1/10)

Ø   поширені (&ge   1/100 до <   1/10)

Ø   не поширені (&ge   1/1000 до <   1/100)

Ø   рідкісні (&ge   1/10000 до <   1/1000)

Ø   дуже рідкісні (< 1/10000) невідомо (не можуть бути оцінені з наявних даних).

Передозування.

Зареєстровані повідомлення про передозування із введенням доз що перевищують приблизно в два рази рекомендовану терапевтичну дозу подібні дози можуть бути летальними. Найбільш значущими зареєстрованими побічними реакціями були виражена діарея і нейтропенія. Антидот для іринотекану - невідомий. Слід проводити інтенсивну підтримуючу терапію з метою запобігання зневоднення організму спричиненого діареєю а також лікувати будь-які ускладнення спричинені інфекціями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. До теперішнього часу не зареєстровано даних щодо застосування іринотекану у вагітних жінок.

В експериментальних дослідженнях іринотекан продемонстрував ембріотоксичні фетотоксичні і тератогенні властивості в експериментах. Тому жінкам не слід застосовувати іринотекан під час вагітності.

Жінки дітородного віку. Жінкам дітородного віку та чоловікам під час лікування і протягом

3 місяців після припинення лікування слід застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Лактація. Показано що іринотекан проникає в молоко тварин. Невідомо чи проникає іринотекан у грудне молоко людини. Тому через можливий розвиток серйозних побічних реакцій слід припинити годування груддю під час лікування іринотеканом.

Діти.

Іринотекан призначають тільки дорослим.

Особливі заходи безпеки.

Лікування іринотеканом повинне проводитися в спеціалізованих хіміотерапевтичних відділеннях під наглядом кваліфікованого онколога який має досвід роботи з цитотоксичними препаратами.

Як і у випадку інших антинеопластичних засобів слід дотримуватися запобіжних засобів для безпечного поводження з іринотеканом медак при розведенні і застосуванні. При роботі з даним лікарським засобом слід використовувати захисні окуляри маску і рукавички.

При випадковому потраплянні концентрату для приготування розчину для інфузій або одержаного розчину для інфузій на шкіру її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат для приготування розчину для інфузій або одержаний розчин для інфузій потрапляє на слизові оболонки то їх слід негайно промити водою.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Розчин Іринотекану медак для інфузій слід готувати в асептичних умовах.

Якщо після розведення концентрату у флаконах спостерігається будь-який осад препарат слід знищити відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Дотримуючись асептичних умов із флакона за допомогою каліброваного шприца відбирають необхідну кількість концентрату і вводять в інфузійний мішок ємністю 250 мл або у флакон що містить або 0 9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Розчин для інфузій слід ретельно перемішати обертаючи флакон вручну.

Утилізація

Всі матеріали що використовувалися для розведення і введення препарату повинні бути знищені відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

Особливості застосування.

Тільки для одноразового застосування.

Враховуючи природу і частоту побічних ефектів в наступних випадках іринотекан може призначатися тільки тоді коли очікувана користь буде перевищувати можливий ризик:

&bull                             Пацієнтам у яких за шкалою ВООЗ загальний стан = 2.

&bull                             У деяких випадках пацієнти не вважають за потрібне дотримуватися рекомендацій щодо усунення побічних ефектів (необхідність невідкладної і тривалої протидіарейної терапії в комбінації із споживанням великої кількості рідини при появі відстроченої діареї). Для таких пацієнтів рекомендується госпіталізація з метою проведення комплексного лікування.

При застосуванні іринотекану як мототерапії його звичайно призначають за схемою введення 1 раз на 3 тижні. Однак можна розглядати схему введення 1 раз на тиждень для пацієнтів яким може знадобитися ретельніше спостереження або які мають ризик розвитку тяжкої нейтропенії.

Відстрочена діарея

Пацієнти мають знати про ризик розвитку відстроченої діареї що виникає більш ніж через 24 години після введення іринотекану і у будь-який час до початку наступного курсу лікування. При монотерапії середній час до появи першого епізоду рідкого випорожнення становить 5 днів після інфузії іринотекану. Пацієнти повинні негайно проінформувати свого лікаря про виникнення діареї і негайно почати відповідне лікування.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї відносяться пацієнти у яких в анамнезі присутня променева терапія у ділянці черевної порожнини/таза на тлі гіперлейкоцитозу а також пацієнти із загальним станом > 2 за шкалою ВООЗ та жінки. При неадекватному лікуванні діареї може розвинутися стан що загрожує життю хворого особливо якщо діарея розвинулася на тлі нейтропенії.

При появі першого епізоду рідкого випорожнення необхідне призначення великої кількості рідини що містить електроліти і негайне проведення відповідної протидіарейної терапії.

Рекомендована протидіарейна терапія полягає у застосуванні високих доз лопераміду (4 мг на перший прийом а потім по 2 мг кожні 2 години). Цю терапію слід продовжувати ще протягом 12 годин після останнього епізоду рідкого випорожнення але не більше 48 годин через ризик паралітичної кишкової непрохідності.

Окрім протидіарейної терапії слід призначати профілактично антибіотик широкого спектра дії у разі розвитку на тлі діареї нейтропенії у тяжкій формі (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³).

Окрім лікування антибіотиками рекомендується госпіталізація з метою проведення протидіарейної терапії в наступних випадках:

&bull                             при фебрильній діареї

&bull                             тяжкій діареї (яка потребує внутрішньовенної гідратації)

&bull                             діареї що не припиняється через 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід призначати профілактично навіть тим пацієнтам у яких розвивалася відстрочена діарея в ході попереднього лікування.

Для пацієнтів з вираженою діареєю в анамнезі у наступних циклах лікування рекомендується зменшення дози іринотекану.

Гематологія

Щотижня рекомендується проводити загальний аналіз крові в процесі лікування іринотеканом. Пацієнтам з фебрильною нейтропенією (температура тіла &ge   38°   C і кількість нейтрофілів                                           < 1 000 клітин/мм³) повинно бути невідкладно розпочате внутрішньовенне введення антибіотиків широкого спектра дії в умовах стаціонару.

Пацієнтам з гематологічними проявами у тяжкій формі в анамнезі рекомендують зменшення дози при подальшому введенні даного лікарського засобу.

Існує підвищений ризик виникнення інфекцій і розвитку гематологічної токсичності у пацієнтів з тяжкою діареєю.

Пацієнти зі зниженою активністю уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT1A1)

Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT1A1) усуває токсичну дію SN-38 з утворенням глюкуроніду SN-38. Індивідууми з вродженим дефіцитом UGT1A1 (синдром Кріглера-Найяра жовтяниця 1 і 2 типу або індивідууми які є гомозиготними для 28-й алелі UGT1A1* [синдром Гілберта]) знаходяться в зоні підвищеного ризику розвитку токсичності при застосуванні іринотекану. Для таких пацієнтів слід розглянути можливість зменшення початкової дози.

Пацієнти з порушеною печінковою функцією

Слід проводити печінкові проби на тлі лікування і перед початком кожного курсу.

Щотижня слід проводити повний аналіз крові у пацієнтів з рівнем білірубіну який в 1 5&ndash 3 рази перевищує ВМН через зменшення кліренсу іринотекану і підвищеного ризику розвитку гематотоксичності у цій групі пацієнтів.

Нудота і блювання

Перед початком курсу лікування іринотеканом рекомендується профілактичне лікування протиблювотними лікарськими засобами. Пацієнтів із відстроченою діареєю що супроводжується блюванням слід терміново госпіталізувати для проведення комплексного лікування.

Гострий холінергічний синдром

При появі гострого холінергічного синдрому слід вводити атропіну сульфат (0 25 мг підшкірно) за відсутності клінічних протипоказань. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів з бронхіальною астмою. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом у тяжкій формі в анамнезі рекомендується профілактичне введення атропіну сульфату з наступним введенням іринотекану.

Розлади з боку дихальної системи

Колагеноз легень що виявляється як легеневі інфільтрати не є поширеним захворюванням у процесі лікування іринотеканом. Колагеноз легень може бути летальним. Фактори ризику можливо пов' язані з розвитком колагенозу легень включають застосування пневмотоксичних лікарських засобів променеву терапію і колонієстимулювальні фактори. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів із факторами ризику щодо появи симптомів розладів дихальної системи до початку і в ході лікування іринотеканом.

Пацієнти літнього віку

Через зниження біологічних функцій організму зокрема зниження печінкової функції у пацієнтів літнього віку в даній групі слід дотримуватися обережності при виборі дози іринотекану.

Пацієнти з непрохідністю кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан доки не буде усунена непрохідність кишечнику.

Пацієнти з порушеною нирковою функцією

Дослідження у цій групі пацієнтів не проводилися.

Інші

Оскільки препарат містить сорбіт його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.

Спостерігались окремі випадки ниркової недостатності артеріальної гіпотензії або недостатності кровообігу внаслідок зневоднення організму пов' язаного з діареєю та/або блюванням або у разі сепсису.

Під час лікування та принаймні протягом 3 місяців після припинення терапії необхідно застосовувати ефективні заходи контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Пацієнтів слід попередити про можливу появу запаморочення або розлади зору які можуть виникати протягом 24 годин після введення іринотекану тому на тлі терапії іринотеканом необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами у випадку появи даних симптомів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не можна виключати взаємодії між іринотеканом і засобами що спричиняють нервово-м' язову блокаду. Оскільки іринотекан проявляє антихолінестеразну активність може збільшуватися тривалість нервово-м' язової блокади під дією суксаметонію а також можлива антагоністична взаємодія щодо нервово-м' язової передачі при одночасному застосуванні з недеполяризуючими міорелаксантами.

Одночасне застосування протисудомних препаратів які індукують СYР3А (наприклад карбамазепіну фенобарбіталу або фенітоїну) призводить до зменшення ефективності іринотекану SN-38 глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Дія подібних антиконвульсантів виявлялася у зменшенні площі під кривою (АUС) SN-38 і глюкуроніду SN-38 на 50 % або більше. Окрім індукції ферментів цитохрому P₄₅₀3A підвищене жовчовиділення і підвищена глюкуронідація можуть впливати на зниження дії іринотекану і його метаболітів.

Кліренс іринотекану дуже скорочений у пацієнтів які отримують супутню терапію кетоконазолом що призводить до зростання SN-38. Застосування кетоконазолу треба припинити принаймні за тиждень до початку терапії іринотеканом