Иринотекан Медак концентрат для раствора 300 мг флакон 15 мл

Иринотекан инструкция по применению

Состав

действующее вещество: irinotecan 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг)
вспомогательные вещества: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Код АТС L01X X19.

Показания

Иринотекан Медак показан для лечения пациентов с раком толстой или прямой кишки:

• в качестве монотерапии у пациентов, у которых лечение 5-фторурацилом не было успешным
• в комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой у пациентов с прогрессирующим заболеванием, ранее не получавших химиотерапию.

Иринотекан Медак в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки, которые имеют гиперэкспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) после неудачной терапии цитотоксическими средствами, включая иринотекан.

Иринотекан Медак в комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом показан для химиотерапии первой линии у пациентов с метастатическим раком толстой или прямой кишки.

Противопоказания

Иринотекан противопоказан при:

• хронических воспалительных заболеваниях кишечника и / или непроходимости кишечника
• гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любой из вспомогательных веществ препарата
• уровне билирубина в крови, в 3 раза превышает верхнюю границу нормы
• беременности и лактации
• поражении костного мозга тяжелой степени
• общем состоянии больного> 2 (по классификации ВОЗ)
• одновременном применении зверобоя.

Способ применения и дозы

После разведения раствор иринотекана для инфузий вводят в периферическую или центральную вену.

При монотерапии (для пациентов, которые ранее получали лечение)

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м 2 , ее вводят как инфузию в течение 30-90 минут каждые 3 недели.

При комбинированном лечении (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Иринотекан + 5-ФУ / ФК в схеме введения каждые 2 недели:

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м 2 1 раз в 2 недели как инфузия в течение 30-90 минут, после чего вводится Фолиевая кислота и 5-фторурацил.

Информацию о дозах и способы сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в описании данного лекарственного средства. Обычно применяют такую ​​же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозы и способы введения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению данного лекарственного средства.

Подбор дозы.

Иринотекан следует вводить после полного исчезновения всех побочных эффектов согласно шкалы оценки NCI-CTC (общих критериев токсичности Национального Института Рака США) по степени тяжести 0 или 1, и в том случае, когда связана с лечением диарея полностью исчезает.

В начале следующей инфузии в дозе иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, должны быть уменьшены в соответствии с самого высокого уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. Лечение следует отложить на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, связанных с лечением.

При появлении следующих побочных эффектов дозу иринотекана и 5-ФУ, если он применяется, необходимо уменьшить на 15 - 20%:

• гематологические симптомы токсичности (нейтропения 4-го уровня токсичности, нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (нейтропения 3-4-го уровня токсичности и лихорадка 2-4-го уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (4-й уровень токсичности)
• негематологические симптомы токсичности (3-4-го уровня).

Следует соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению данного лекарственного средства.

Информацию о модификации дозы бевацизумаба при комбинированном лечении бевацизумабом иринотекана / 5-ФУ / ФК можно найти в инструкции по применению данного лекарственного средства.

Продолжительность лечения.

Лечение иринотеканом Медак необходимо продолжать до тех пор, пока существует объективное прогрессирования заболевания или недопустимы симптомы токсичности.

Специальные группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

При монотерапии:

В качестве монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза высшем верхней границы нормы (ВМН) у пациентов с общим статусом &le 2 (по шкале ВОЗ) необходимо определять начальную дозу иринотекана. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновое время более 50% уменьшается клиренс иринотекана, поэтому увеличивается риск гематотоксичности. Поэтому в этой группе пациентов необходимо еженедельно проводить полный анализ крови.

Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в &le 1,5 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м 2 .
Для пациентов с уровнем билирубина, превышающим ВМН в 1,5-3 раза, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / м 2 .
Пациентам с уровнем билирубина, превышающим ВМН в> 3 раза, не следует применять иринотекан.
Данные по пациентов с печеночной недостаточностью, получавших иринотекан в ходе комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Иринотекан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакокинетики у пожилых пациентов не проводились. Однако с осторожностью следует подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за естественного снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует более пристального наблюдения.

Побочные реакции

Отсроченная диарея

При монотерапии. Выраженное диарею наблюдали у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В оцененных курсах терапии у 14% пациентов наблюдали выраженную диарею. Среднее время до появления первого эпизода жидкого стула составляет 5 дней после инфузии иринотекана.

При комбинированном лечении. Выраженное диарею наблюдали в 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В оцененных курсах терапии в 3,9% пациентов наблюдали выраженную диарею.

Расстройства крови

Нейтропения. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

При монотерапии. Нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов и была выраженной (количество нейтрофилов < 500 клеток / мм 3 ) в 22,6% пациентов. В оцененных курсах терапии у 18% зарегистрированное количество нейтрофилов < 1,000 клеток / мм 3 , включая 7,6% с количеством нейтрофилов < 500 клеток / мм 3 .

Обычно эти показатели полностью восстанавливаются на 22-й день.

Фебрильная нейтропения зарегистрирована в 6,2% пациентов и в 1,7% курсов терапии.

Развитие инфекции происходило примерно в 10,3% пациентов (2,5% курсов) и сопровождался нейтропенией в тяжелой форме примерно в 5,3% пациентов (1,1% курсов), что в двух случаях привело к смерти.

При комбинированном лечении. Нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов и была выраженной (количество нейтрофилов < 500 клеток / мм 3 ) в 9,8% пациентов.

В оцененных курсах терапии в 67,3% зарегистрированное количество нейтрофилов < 1,000 клеток / мм 3 , включая 2,7% с количеством нейтрофилов < 500 клеток / мм 3 .

Обычно эти показатели полностью восстанавливаются на 22-й день.

Фебрильная нейтропения в тяжелой форме зарегистрирована в 3,4% пациентов и в 0,9% курсов терапии.

Развитие инфекции происходило примерно у 2% пациентов (0,5% курсов) и сопровождался нейтропенией в тяжелой форме примерно в 2,1% пациентов (0,5% курсов), что привело к смерти в одном случае.

Анемия

При монотерапии. Зарегистрированные сообщения о случаях анемии примерно в 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина < 8 г / л и 0,9% с уровнем гемоглобина < 6,5 г / л).

При комбинированном лечении. Анемия наблюдали в 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина < 8 г / л).

Тромбоцитопения

При монотерапии. Тромбоцитопения (< 100,000 клеток / мм 3 ) наблюдали в 7,4% пациентов и в 1,8% курсов терапии, причем в 0,9% случаев и 0,2% курсов количество тромбоцитов составляла < 50000 клеток / мм 3 . Практически все пациенты выздоравливали до 22-го дня.

При комбинированном лечении. Тромбоцитопения (< 100,000 клеток / мм 3 ) наблюдали в 32,6% пациентов и в 21,8% курсов терапии. Не зарегистрирован тромбоцитопения в тяжелой форме (< 50 000 клеток / мм 3 ).

В ходе постмаркетингового применения зарегистрирован один случай периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарных антител.

Побочные эффекты приведены в таблице с учетом значений частоты:

очень часто (> 1/10)
часто (&ge 1/100 до < 1/10)
не распространены (&ge 1/1000 до < 1/100)
редкие (&ge 1/10000 до < 1/1000)
очень редкие (< 1/10000) неизвестно (не могут быть оценены из имеющихся данных).

Группа систем / органов
Частота	Побочные эффекты
Со стороны желудочно-кишечного тракта
очень распространены	Выраженная отсроченная диарея. Выраженная тошнота и рвота при монотерапии.
распространены	Выраженная тошнота и рвота при комбинированном лечении. Случаи обезвоживания организма (связанные с диареей и / или рвотой). Запор, связанный с применением иринотекана и / или лоперамида.
не распространены	псевдомембранозный колит Почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечно-сосудистая недостаточность как результат обезвоживания, связанного с диареей и / или рвотой. Обструкция кишечника, кишечная непроходимость или желудочно-кишечное кровотечение.
редкие	Колит, включая воспаление слепой кишки (тифлит), ишемический и язвенный колит. Перфорация кишечника. Другие легкие побочные эффекты включают анорексию, боль в области живота и мукозит. Симптоматический или асимптоматический панкреатит.
Со стороны крови и лимфатической системы
очень распространены	Нейтропения (оборотная и не кумулятивная). Анемия. Тромбоцитопения при комбинированном лечении. Развитие инфекции при монотерапии.
распространены	Фебрильная нейтропения. Развитие инфекции при комбинированном лечении. Развитие инфекции, который сопровождается нейтропенией в тяжелой форме, которая привела к смерти в трех случаях. Тромбоцитопения при монотерапии.
очень редкие	Один случай периферической тромбоцитопении с антитромбоцитарных антител.
Со стороны кожи и подкожных тканей
очень распространены	Алопеция (оборотная).
Редко	Незначительные кожные реакции.
Общие нарушения и реакции в месте введения
очень распространены	Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей выраженной нейтропении при монотерапии.
распространены	Лихорадка при отсутствии инфекции и без сопутствующей выраженной нейтропении в случае комбинированного лечения. Кратковременный острый холинергический синдром в тяжелой форме (основными симптомами были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, расстройства зрения, миоз, слезотечение и повышенное слюноотделение). Астения.
Не очень распространены	Реакции в месте введения инфузии.
лабораторные показатели
очень распространены	При комбинированном лечении наблюдали кратковременное повышение уровней (1 и 2 степени тяжести) трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.
распространены	При монотерапии наблюдали кратковременное, легкой и средней, повышение уровня или трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени. При комбинированном лечении кратковременное повышение в сыворотке уровня билирубина 3 степени. Кратковременное, легкой и средней, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
редкие	Гипокалиемия и гипонатриемия.
очень редкие	Повышение уровня амилазы и / или липазы.
Со стороны дыхательной, торакальной и средостения систем
Редко	Колагеноз легких, проявляющееся как легочные инфильтраты. Ранним проявлением является одышка.
Со стороны иммунной системы
Редко	Слабые аллергические реакции.
редкие	Анафилактические / анафилактоидные реакции.
Инфекции и инвазии
не распространены	Почечная недостаточность, артериальная гипотензия или сердечная недостаточность и недостаточность кровообращения наблюдается у пациентов, у которых развивался сепсис.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
редкие	Артериальная гипертензия во время или после инфузии.
Со стороны костно-мышечной системы и расстройства соединительной ткани
редкие	Ранние проявления, например дерганья мышц или судороги и парестезии.
Со стороны нервной системы
очень редкие	Кратковременные расстройства речи.
Расстройства метаболизма и питания
очень редкие	Синдром лизиса опухоли.

 

Передозировка

Зарегистрированные сообщения о передозировке с введением доз, превышающих примерно в два раза рекомендованную терапевтическую дозу   подобные дозы могут быть летальными.  Наиболее значимыми зарегистрированными побочными реакциями были выраженная диарея и нейтропения.Антидот для иринотекана - неизвестно.  Следует проводить интенсивную поддерживающую терапию с целью предотвращения обезвоживания организма, вызванного диареей, а также лечить любые осложнения, вызванные инфекциями.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. До настоящего времени не зарегистрировано данных по применению иринотекана у беременных женщин.

В экспериментальных исследованиях иринотекан продемонстрировал эмбриотоксические, фетотоксические и тератогенные свойства в экспериментах. Поэтому женщинам не следует применять иринотекан во время беременности.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста и мужчинам во время лечения и в течение  3 месяцев после прекращения лечения следует применять эффективные средства контрацепции.

Лактация. Показано, что иринотекан проникает в молоко животных. Неизвестно, проникает иринотекан в грудное молоко. Поэтому за возможного развития серьезных побочных реакций следует прекратить кормление грудью во время лечения иринотеканом.

Дети

Иринотекан назначают только взрослым.

Особые меры безопасности

Лечение иринотекана должно проводиться в специализированных химиотерапевтических отделениях, под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами.

Как и в случае других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности для безопасного обращения с иринотеканом Медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата для приготовления раствора для инфузий или полученного раствора для инфузий на кожу ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат для приготовления раствора для инфузий или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые оболочки, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения.

Раствор иринотекана Медак для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Следуя асептических условий, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий или 0,9% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, вращая флакон вручную.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Особенности применения

Только для однократного применения.

Учитывая природу и частоту побочных эффектов, в следующих случаях иринотекан может назначаться только тогда, когда ожидаемая польза будет превышать возможный риск:

Пациентам, у которых по шкале ВОЗ общее состояние = 2.
В некоторых случаях пациенты не считают нужным соблюдать рекомендации по устранению побочных эффектов (необходимость неотложной и длительной противодиарейной терапии в сочетании с потреблением большого количества жидкости при появлении отсроченной диареи). Для таких пациентов рекомендуется госпитализация с целью проведения комплексного лечения.
При применении иринотекана как мототерапии его обычно назначают по схеме введения 1 раз в 3 недели. Однако можно рассматривать схему введения 1 раз в неделю для пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или имеющих риск развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациенты должны знать о риске развития отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время до начала следующего курса лечения. При монотерапии среднее время до появления первого эпизода жидкого стула составляет 5 дней после инфузии иринотекана. Пациенты должны немедленно проинформировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, у которых в анамнезе присутствует лучевая терапия в области брюшной полости / таза, на фоне гиперлейкоцитоз, а также пациенты с общим состоянием> 2 по шкале ВОЗ и женщины. При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При появлении первого эпизода жидкого стула необходимо назначение большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленное проведение соответствующей противодиарейной терапии.

Рекомендуемая противодиарейными терапия заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг на первый прием, а затем по 2 мг каждые 2:00). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.

Кроме противодиарейной терапии следует назначать профилактически антибиотик широкого спектра действия в случае развития на фоне диареи нейтропении в тяжелой форме (количество нейтрофилов < 500 клеток / мм 3 ).

Кроме лечения антибиотиками рекомендуется госпитализация с целью проведения противодиарейной терапии в следующих случаях:

• при фебрильной диареи
• тяжелой диареи (требующая регидратации)
• диареи, не прекращается через 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует назначать профилактически, даже тем пациентам, у которых развивалась отсроченная диарея в ходе предыдущего лечения.

Для пациентов с выраженной диареей в анамнезе в последующих циклах лечения рекомендуется снижение дозы иринотекана.

Гематология

Еженедельно рекомендуется проводить общий анализ крови в процессе лечения иринотеканом. Пациентам с фебрильной нейтропенией (температура тела &ge 38 ° C и количество нейтрофилов < 1,000 клеток / мм 3 ) должно быть безотлагательно начато введение антибиотиков широкого спектра действия в условиях стационара.

Пациентам с гематологическими проявлениями в тяжелой форме в анамнезе рекомендуют уменьшение дозы при дальнейшем введении данного лекарственного средства.

Существует повышенный риск возникновения инфекций и развития гематологической токсичности у пациентов с тяжелой диареей.

Пациенты со сниженной активностью уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT1A1)

Уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT1A1) устраняет токсическое действие SN-38 с образованием глюкуронида SN-38. Индивидуумы с врожденным дефицитом UGT1A1 (синдром Криглера-Найяра, желтуха 1 и 2 типа или индивидуумы, которые являются гомозиготными для 28-й аллели UGT1A1 * [синдром Гилберта]) находятся в зоне повышенного риска развития токсичности при применении иринотекана. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы.

Пациенты с нарушенной печеночной функцией

Следует проводить печеночные пробы на фоне лечения и перед началом каждого курса.

Еженедельно следует проводить полный анализ крови у пациентов с уровнем билирубина, который в 1,5-3 раза превышает ВГН, из-за уменьшения клиренса иринотекана, и повышенного риска развития гематотоксичности в этой группе пациентов.

Тошнота и рвота

Перед началом курса лечения иринотеканом рекомендуется профилактическое лечение противорвотными лекарственными средствами. Пациентов с отсроченной диареей, сопровождается рвотой, следует срочно госпитализировать для проведения комплексного лечения.

Острый холинергический синдром

При появлении острого холинергического синдрома следует вводить атропина сульфат (0,25 мг подкожно) при отсутствии клинических противопоказаний. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с бронхиальной астмой. Пациентам с острым холинергическим синдромом в тяжелой форме в анамнезе рекомендуется профилактическое введение атропина сульфата с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы

Колагеноз легких, проявляющееся как легочные инфильтраты, не является распространенным заболеванием в процессе лечения иринотеканом. Колагеноз легких может быть летальным. Факторы риска, возможно, связанные с развитием коллагеноза легких, включают применение пневмотоксических лекарственных средств, лучевую терапию и колониестимулирующий факторы. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с факторами риска появления симптомов расстройств дыхательной системы до начала и в ходе лечения иринотеканом.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций организма, в том числе снижение функции печени у пациентов пожилого возраста, в данной группе следует соблюдать осторожность при выборе дозы иринотекана.

Пациенты с непроходимостью кишечника

Пациентам не следует применять иринотекан, пока не будет устранена непроходимость кишечника.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Другие

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения вследствие обезвоживания организма, связанного с диареей и / или рвотой, или в случае сепсиса.

Во время лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после прекращения терапии необходимо применять эффективные меры контрацепции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов следует предупредить о возможном появлении головокружения или расстройства зрения, которые могут возникать в течение 24 часов после введения иринотекана, поэтому на фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в случае появления данных симптомов.

Взаимодействие с другими лекарственн