Флуконазол-Тева 50 мг капсули №10

Флуконазол-Тева (Fluconazolе-Teva) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: флуконазол

1 капсула тверда містить 50 мг або 100 мг, або 200 мг флуконазолу

допоміжні речовини:

вміст капсули: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат

капсульна оболонка: титану діоксид (Е 171), діамантовий синій FCF (Е 133), желатин, азорубін (Е 122) (тільки для капсул 200 мг).

Лікарська форма

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 50 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою блакитного кольору та непрозорим корпусом білого кольору

капсули тверді по 100 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою синього кольору та непрозорим корпусом білого кольору

капсули тверді по 200 мг: тверді желатинові капсули, наповнені білим або жовтувато-білим однорідним порошком, з непрозорою кришечкою пурпурного кольору та непрозорим корпусом білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові препарати для системного застосування, похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Флуконазол &ndash протигрибковий препарат, який належить до класу триазолів. Його первинним механізмом дії є інгібування грибкового 14‑&alpha ‑ланостерол‑деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід&rsquo ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумулювання 14‑альфа‑метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову дію флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу 50 мг на добу протягом 28 днів не впливало на рівень концентрації тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень концентрації ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозах від 200 до 400 мг на добу не проявляв клінічно значущої дії на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонстрували, що застосування 50 мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro

Іn vitro флуконазол демонструє протигрибкову дію стосовно більшості клінічно поширених видів Candida (включаючи C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості, тоді як C. krusei є резисентною до флуконазолу.

Флуконазол in vitro також проявляє активність проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii так само, як і проти ендемічних грибкових форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Співвідношення фармакодинаміка/фармакокінетика

Під час досліджень на тваринах була виявлена кореляція між показниками мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) та ефективністю дії на експериментальну модель мікозу, спричинену видом Candida. Під час клінічних досліджень виявлено майже 1:1 лінійне співвідношення між AUC та дозою флуконазолу. Наявний також прямий, але недостатній зв&rsquo язок між AUC або дозою та позитивною клінічною відповіддю на лікування орального кандидозу та меншою мірою &ndash кандидемії. Також лікування є менш ефективним у разі інфекцій, спричинених штамами з вищою МІК флуконазолу.

Механізм резистентності

Вид Candida має ряд механізмів резистентності до азольних протигрибкових препаратів. Грибкові штами, які розвинули один або більше цих механізмів резистентності, відомі як такі, що характеризуються високою мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) до флуконазолу, що несприятливо впливає на ефективність in vivo та в клінічних умовах. Повідомлялося про випадки суперінфекції видами Candida, іншими, ніж C. albicans, які часто від природи є не чутливими до флуконазолу (напр., Candida krusei). Такі випадки можуть потребувати альтернативної протигрибкової терапії.

Граничні значення (відповідно до рекомендацій Європейського комітету з досліджень чутливості до антимікробних засобів (EUCAST))

На підставі аналізів даних фармакокінетики/фармакодинаміки (ФК/ФД), чутливості  in  vitro  та клінічної відповіді було визначено граничні значення для флуконазолу щодо видів  Candida. Вони розподіляються на граничні значення, не пов&rsquo язані з видом, які були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, та не залежать від розподілу на певні види за МІК, та граничні значення, пов&rsquo язані з видами, які найчастіше пов&rsquo язані з інфекціями у людей. Ці граничні значення наведені в таблиці нижче:

S &ndash чутливий, R &ndash резистентний

А  &ndash Граничні значення, не пов&rsquo язані з певним видом, були визначені головним чином на підставі даних ФК/ФД, та вони не залежать від розподілу на певні види за МІК. Вони використовуються лише для організмів, які не мають специфічних граничних значень.

• тестування на чутливість не рекомендоване, оскільки даний вид не є метою лікарської терапії.

ІЕ &ndash доказів щодо того, чи є даний вид метою лікарської терапії, недостатньо.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре абсорбується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5‑1,5 години після прийому препарату із періодом напіввиведення з плазми близько 30 годин. Концентрація у плазмі крові пропорційна до дози. Можна досягти сталого дев&rsquo яностовідсоткового рівня на 4‑5 день при застосуванні добової дози препарату у кілька прийомів. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв&rsquo язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу у роговому шарі на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г у пацієнтів із захворюваннями нігтів флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYРЗА4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Виведення. Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Фармакокінетика при порушенні функції нирок

У пацієнтів із важкою нирковою недостатністю (ШКФ < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується від 30 до 98 годин, що потребує зниження дози. Флуконазол виводиться за допомогою гемодіалізу та у меншому обсязі &ndash шляхом перитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні параметри у дітей були оцінені у 5 дослідженнях: 2 дослідження з разовим дозуванням, 2 з багаторазовим, та одне дослідження, в якому були задіяні недоношені новонароджені.

Після введення 2‑8 мг/кг флуконазолу дітям від 9 місяців до 15 років був виявлений показник AUC близько 38 мкг*год/мл на 1 мг/кг дози. При багаторазовому застосуванні середній період напіввиведення флуконазолу з плазми коливався між 15 та 18 годинами, а об&rsquo єм розподілу становив приблизно 880 мл/кг. Більш тривалий період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становив приблизно 24 години та був виявлений після введення разової дози. Цей показник є порівнянним із періодом напіввиведення флуконазолу з плазми крові після внутрішньовенного одноразового введення 3 мг/кг дітям віком від 11 днів до 11 місяців. Об&rsquo єм розподілу в цій віковій групі становив близько 950 мл/кг.

Досвід застосування флуконазолу для лікування новонароджених обмежується фармакокінетичними дослідженнями 12 недоношених дітей із терміном гестації приблизно 28 тижнів. Середній вік дитини при введенні першої дози становив 24 години (діапазон 9‑36 годин), та середня маса тіла при народженні становила 0,9 кг (діапазон 0,75‑1,10 кг). Максимум 5 внутрішньовенних ін&rsquo єкцій флуконазолу у дозі 6 мг/кг вводили кожні 72 години. Середній період напіввиведення становив 74 години (44‑185) у перший день, потім зменшився до 53 годин (30‑131) на 7-й день та до 47 (27‑68) на 13-й день. Площа під кривою (мкг*год/мл) становила 271 (173‑385) у перший день, збільшувалася до 490 (292-734) на 7-й день, потім зменшилася до 360 (167‑566) на 13-й день. Об&rsquo єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (1070‑1470) у перший день, збільшувався до 1184 (510‑2130) на 7-й день та до 1328 (1040‑1680) на 13-й день відповідно.

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку

У дослідженні, яке проводили з участю 22 пацієнтів (віком від 65 років) флуконазол застосовувався перорально у дозі 50 мг. 10 із учасників одночасно застосовували діуретики. Cmax становила 1,54 мкг/мл та досягалася протягом 1,3 години після застосування флуконазолу. Середня AUC становила 76,4 ± 20,3 мкг*год/мл. Середній період напіввиведення 46,2 години. Ці фармакокінетичні показники є вищими порівняно з аналогічними у здорових добровольців молодшого віку. Одночасне застосування діуретиків не мало значного впливу на Cmax та AUC. Також кліренс креатиніну (74 мл/хв), відсоток флуконазолу, що екскретувався із сечею у незміненому вигляді (0‑24 години, 22 %) та нирковий кліренс флуконазолу (0,124 мл/хв/кг) у пацієнтів даної вікової групи були нижчими, ніж аналогічні показники у молодших добровольців. Тому зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Показання

Лікування таких захворювань у дорослих як:

• криптококовий менінгіт
• кокцидіоїдоз
• інвазивні кандидози
• кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок
• хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів
• вагінальний кандидоз (гострий або рецидивуючий), коли місцева терапія не є доречною
• кандидозний баланіт, коли місцева терапія не є доречною
• дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли показано застосовувати системну терапію
• дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів не є доречним.

Профілактика таких захворювань у дорослих, як:

• рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку
• рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку
• зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік)
• профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад, пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти

Флуконазол можна застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання

• Гіперчутливість до флуконазолу, до інших азольних речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату
• одночасне застосування флуконазолу з терфенадином протипоказане пацієнтам, які приймають флуконазол багаторазово у дозах 400 мг на добу або вище (на підставі результатів досліджень взаємодії при багаторазовому застосуванні)
• одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що спричиняють подовження інтервалу QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYРЗА4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину, аміодарону та еритроміцину), див. також розділи « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протипоказане одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Цизаприд. Повідомлялося про такі явища з боку серця як пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» у пацієнтів, які одночасно приймали флуконазол та цизаприд. Під час контрольованого дослідження було виявлено, що одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз на добу та цизаприду у дозі 20 мг 4 рази на добу спричиняло значне підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу QT. Лікування з одночасним застосуванням флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Терфенадин. У зв&rsquo язку з серйозними серцевими аритміями на тлі подовження інтервалу QTc у пацієнтів, як приймали азольні протигрибкові препарати разом із терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих лікарських засобів. У дослідженні з прийомом щоденної дози флуконазолу 200 мг не було продемонстровано подовження інтервалу QTc. Інше дослідження з прийомом щоденних доз флуконазолу 400 мг та 800 мг виявило, що флуконазол, при застосуванні у дозі 400 мг на добу або вище, значно збільшує рівень терфенадину у плазмі крові в разі одночасного прийому. Комбіноване застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище із терфенадином протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ). У разі одночасного застосування флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу із терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Одночасне застосування флуконазолу з астемізолом може зменшити кліренс астемізолу. Спричинена цим підвищена концентрація астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та в рідкісних випадках до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Пімозид. Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом може призвести до інгібування метаболізму пімозиду, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищена концентрація пімозиду у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та, в рідкісних випадках, до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу з пімозидом протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Хінідин. Одночасне застосування флуконазолу та хінідину може призводити до інгібування метаболізму хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Застосування хінідину було пов&rsquo язане з подовженням інтервалу QT та в рідкісних випадках &ndash пароксизмальною шлуночковою тахікардією типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу з хінідином протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Еритроміцин. Одночасне застосування флуконазолу з еритроміцином може призводити до підвищення ризику кардіотоксичності (подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» ), та, як наслідок, до раптової коронарної смерті. Одночасне застосування флуконазолу та еритроміцину протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Аміодарон. Одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Спостерігався зв&rsquo язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Не рекомендоване одночасне застосування з такими лікарськими засобами

Галофантрин. Флуконазол може збільшувати концентрацію галофантрину у плазмі крові у зв&rsquo язку з інгібуючою дією на CYP3A4. Одночасне застосування флуконазолу та галофантрину може збільшувати ризик кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) та, як наслідок, призводити до раптової коронарної смерті. Застосування даної лікарської комбінації слід уникати (див. розділ « Особливості застосування» ).

Одночасне застосування флуконазолу з такими лікарськими засобами вимагає обережності та коригування дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та до скорочення періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які приймають рифампіцин, слід розглянути можливість підвищення дози флуконазолу.

Дослідження взаємодії виявили, що в разі перорального прийому флуконазолу разом з їжею, із циметидином, антацидами або разом із наступним тотальним опромінюванням тіла у зв&rsquo язку з трансплантацією кісткового мозку клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу не спостерігалося.

Гідрохлоротіазид. У дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Такі параметри взаємодії не вимагають змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Флуконазол також є інгібітором ізоферменту CYP2C19. Окрім цих видів взаємодії, які спостерігалися або були задокументовані, наявний ризик підвищення концентрації інших сполук, які метаболізуються CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, при одночасному застосуванні з флуконазолом. Таким чином, у разі застосування цих комбінацій необхідно дотримуватися обережності та проводити ретельний моніторинг стану пацієнта. Інгібуюча дія на ферменти, яку завдає флуконазол, зберігається протягом 4-5 днів після припинення лікування із застосуванням флуконазолу у зв&rsquo язку з тривалим періодом напіввиведення флуконазолу.

Альфентаніл. У разі одночасного застосування флуконазолу (400 мг) з альфентанілом (20 мкг/кг) внутрішньовенно здоровим добровольцям показник AUC10 альфентанілу зростав вдвічі, що, можливо, зумовлено інгібуванням CYP3A4. Можливо, виникне необхідність коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендовано провести вимірювання 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через тиждень. У разі необхідності слід скоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу з амфотерицином В інфікованим мишам із нормальним та пригніченим імунітетом продемонструвало такі результати: незначна адитивна протигрибкова дія на системну інфекцію, спричинену C. albicans, відсутність взаємодії при інтракраніальній інфекції, спричиненій Cryptococcus neoformans та антагонізм двох лікарських засобів у разі системної інфекції, спричиненої A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих під час цього дослідження, невідоме.

Антикоагулянти. Під час постмаркетингового періоду, так само, як у відношенні інших азольних протигрибкових засобів, повідомлялося про епізоди кровотеч (гематоми, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов&rsquo язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які приймали флуконазол одночасно з варфарином. У разі лікування з одночасним прийомом флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне подовження протромбінового часу, можливо, пов&rsquo язане з інгібуванням метаболізму варфарину через CYP2C9. Пацієнтам, які приймають антикоагулянти кумаринового типу або індандіон одночасно з флуконазолом, необхідно проводити ретельне вимірювання протромбінового часу. Можливо, знадобиться коригування дози антикоагулянту.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення триазоламу у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін, верапаміл та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Cmax та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж, у дослідженні з участю 12 здорових добровольців було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYРЗА4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються з нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід зменшувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). При одночасному застосуванні із флуконазолом Cmax та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Cmax та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно, порівняно з такими показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов&rsquo язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC24 фенітоїну на 75 % та Сmin на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу застосовують одночасно флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та Cmax саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно, через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може виникнути необхідність коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазолу пролонгується період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін. У плацебо-контрольованому дослідженні з вивчення взаємодії флуконазолу та теофіліну було виявлено, що застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводило до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих доз