Флуконазол-Тева 50 мг капсулы №10

Флуконазол-Тева (Fluconazolе-Teva) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: флуконазол

1 капсула твердая содержит 50 мг или 100 мг, или 200 мг флуконазола

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: лактоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 50 мг твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета

капсулы твердые по 100 мг твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом белого цвета

капсулы твердые по 200 мг твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой пурпурного цвета и непрозрачным корпусом белого цвета.

Фармакологическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия.

Флуконазол - противогрибковый препарат, который относится к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-&alpha -ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирования 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе от 200 до 400 мг в сутки, не проявлял клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследование взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

Иn vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei является резисентною к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемичных грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis .

Соотношение фармакодинамика / фармакокинетика

Во время исследований на животных была обнаружена корреляция между показателями МПК (МИК) и эффективностью воздействия на экспериментальную модель микоза, вызванного видом Candida . Во время клинических исследований выявлено почти 1: 1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеющийся также прямой, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительной клинической ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Также лечение менее эффективным в случае инфекций, вызванных штаммами с высшим МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, которые развили один или более этих механизмов резистентности, известные как характеризующиеся высокой МПК (МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, иными, чем C. albicans , которые часто от природы является не чувствительными к флуконазолу (например., Candida krusei ). Такие случаи могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики / фармакодинамики (ФК / ФД), чувствительности  in vitroи клинической ответы были определены предельные значения для флуконазола по видам  Candida  .  Они делятся на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК / ФД, и не зависят от деления на определенные виды МПК, и предельные значения, связанные с видами, которые чаще всего повязкам связанные с инфекциями у людей.  Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

S - чувствительный, R - резистентный

А  - Предельные значения, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК / ФД, и они не зависят от деления на определенные виды МПК.  Они используются только для организмов, которые не имеют специфических предельных значений.

• тестирование на чувствительность не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.

ИЭ - доказательств того, данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция . Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата с периодом полувыведения около 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Можно достичь устойчивого девьяностовидсоткового уровня на 4-5 день при применении суточной дозы в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равна общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг / г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг / г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день лечения составляла 23,4 мкг / г через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг / г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг / г в здоровых добровольцев и 1,8 мкг / г у пациентов с заболеваниями ногтей флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYРЗА4, а также ингибитором фермента 2С19.

Вывод. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл / мин) период полувыведения увеличивается от 30 до 98 часов, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшем объеме - путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3:00 снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовым дозировкой, 2 с многократным, и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2-8 мг / кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет был обнаружен показатель AUC около 38 мкг · ч / мл на 1 мг / кг дозы. При многократном применении период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения составляет приблизительно 880 мл / кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет приблизительно 24 часа и был обнаружен после введения разовой дозы. Этот показатель является сопоставимым с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после однократного введения 3 мг / кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составил около 950 мл / кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), и средняя масса тела при рождении составила 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг / кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг · ч / мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и к 1328 (1040-1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет) флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. C max составляла 1,54 мкг / мл и достигалась в течение 1,3 часа после приема флуконазола. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг · ч / мл. Период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на C max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл / мин), процент флуконазола, что екскретувався с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл / мин / кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Показания

Лечение таких заболеваний у взрослых как:

• криптококковым менингит
• кокцидиоидоз
• инвазивные кандидоз
• кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек
• хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств
• вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия не уместна
• кандидозный баланит, когда местная терапия не уместна
• дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию,
• дерматофитно онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

• рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития
• рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития
• снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)
• профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети

Флуконазол можно применять детям для лечения кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Противопоказания

Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным веществ или к любой из вспомогательных веществ препарата
одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки или выше (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении)
одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT и метаболизируются с помощью фермента CYРЗА4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, амиодарона и эритромицина), см. также разделы « Особенности применения» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение с такими лекарственными средствами

Цизаприд . Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа « пируэт» у пациентов, которые одновременно принимали флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования было обнаружено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки вызывало значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, как принимали азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазола 200 мг не было отмечено удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазола 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол, при применении в дозе 400 мг в сутки или выше, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном приеме. Комбинированное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. « Противопоказания» ). В случае одновременного применения флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванная этим повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа « пируэт» . Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа « пируэт» . Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях - пароксизмальной желудочковой тахикардией типа « пируэт» . Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа « пируэт» ), и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Амиодарон . Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдался связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. « Противопоказания» ).

Не рекомендуется одновременное применение с такими лекарственными средствами

Галофантрин . Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибирующим действием на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа « пируэт» ) и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применение данной лекарственной комбинации следует избегать (см. Раздел « Особенности применения» ).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и корректировки дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин . Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и к сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Исследование взаимодействия обнаружили, что в случае приема флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или вместе с последующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид . В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола у пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором фермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, имеющийся риск повышения концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие на ферменты, который наносит флуконазол, сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола в связи с длительным периодом полувыведения флуконазола.

Альфентанилом. В случае одновременного применения флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг / кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC 10 альфентанила рос вдвое, что, возможно, обусловлено ингибированием CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость корректировки дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерения 5-нортриптилином и / или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через неделю. В случае необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина / нортриптилином.

Амфотерицин В . Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительная аддитивная противогрибковое действие на системную инфекцию, вызванную C. albicans , отсутствие взаимодействия при интракраниальных инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств в случае системной инфекции, вызванной A. fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, так же, как в отношении других азольным противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и молотый), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с одновременным приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное увеличение протромбинового времени, возможно, связано с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандиона одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерения протромбинового времени. Возможно, понадобится корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг / сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий надзор за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируется ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) C max и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию / рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг / сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг / кг / сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYРЗА4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеин. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активного метаболита (E-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом C max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C max и AUC фармакологически активного изомера S - (+) - ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC 24 фенитоина на 75% и С min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Отмены флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые на протяжении длительного времени применяют одновременно флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и C max саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно, через подавление метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и через ингибирование P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром / ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может возникнуть необходимость корректировки дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазола пролонгируется период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамиду) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить регулярный контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одно