Флуконазол 0,05 г капсули №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ-ЗДОРОВ&rsquo Я

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить флуконазолу 50 мг або 100 мг або 150 мг

допоміжні речовини: лактоза моногідрат крохмаль картопляний повідон кальцію стеарат оболонка капсули містить чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємства &ndash ЗТ містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі заліза оксид чорний (Е 172) пропіленгліколь аміаку розчин концентрований) (всі дозування) титану діоксид (Е 171) желатин (дозування 50 мг) або титану діоксид (Е 171) еритрозин (Е 127) хіноліновий жовтий (Е 104) желатин (дозування 100 мг) або діамантовий синій (E 133) хіноліновий жовтий (E 104) жовтий захід FCF (Е 110) титану діоксид (Е 171) желатин (дозування 150 мг).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришкою білого кольору (дозування 50 мг) або жовтого кольору (дозування 100 мг) або зеленого кольору (дозування 150 мг). На капсулі допускається наносити товарний знак підприємства &ndash ЗT. Вміст капсул &ndash порошок білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02А С01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Флуконазол протигрибковий засіб класу триазолів &ndash потужний селективний інгібітор грибкових ферментів необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його          дії є пригнічення грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилювання опосередкованого                                                  цитохромом Р450 (CYP) що є невід&rsquo ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14-альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450 ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50  мг на добу протягом 28  днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків та на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400  мг на добу не проявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів або на відповідь на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) у здорових добровольців чоловічої статі.

Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало що застосування 50  мг флуконазолу разово або багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro. Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Candida що зустрічаються найчастіше (включаючи C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis). C. glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу тоді як C. krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистентності. Мікроорганізми роду Candida мають численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів що мають один або більше механізмів резистентності що негативно впливає на ефективність in vivo та у клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp. іншими ніж C. albicans видами що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад C. кrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція. Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90  % рівня флуконазолу у плазмі крові що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0 5-1 5  години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90  % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв&rsquo язування з білками плазми крові низьке (11-12  %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80  % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі що перевищують сироваткові досягаються у роговому шарі епідермісі дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація. Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози міченої радіоактивними ізотопами лише 11  % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4 а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція. Т_½ флуконазолу із плазми крові становить близько 30  годин. Більша частина препарату виводиться нирками причому 80  % застосованої дози виявляється у сечі у незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий Т_½ препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі а також застосування препарату 1  раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів  із  нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20  мл/хв) Т_½ збільшується з 30  годин до 98  годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу меншою мірою &ndash шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3  години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50  %.

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування таких захворювань у дорослих як:

&ndash криптококовий менінгіт

&ndash кокцидіоїдомікоз

&ndash інвазивні кандидози

&ndash кандидози слизових оболонок включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу кандидурія хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок

&ndash хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів

&ndash вагінальний кандидоз гострий або рецидивний коли місцева терапія є недоцільною

&ndash кандидозний баланіт коли місцева терапія є недоцільною

&ndash дерматомікози включаючи мікоз стоп мікоз гладенької шкіри паховий дерматомікоз різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри коли системна терапія є недоцільною

&ndash дерматофітний оніхомікоз коли застосування інших лікарських засобів є недоцільним.

Профілактика таких захворювань у дорослих як:

&ndash рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку

&ndash рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з високим ризиком його розвитку

&ndash зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадки на рік)

&ndash кандидозні інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнти зі злоякісними захворюваннями крові які отримують хіміотерапію пацієнти при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Діти. Застосовувати лікарський засіб у формі капсул дітям можна тоді коли вони вже здатні проковтнути капсулу зазвичай у віці від 5  років.

Препарат застосовувати дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки кандидоз стравоходу) інвазивних кандидозів криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримувальну терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату/інших азольних сполук. Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400  мг/добу та вище. Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду астемізолу пімозиду хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу « пірует» у пацієнтів які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200  мг флуконазолу 1 раз на добу та 20  мг цизаприду 4  рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане.

Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій спричинених подовженням інтервалу QTc у пацієнтів які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200  мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. Застосування флуконазолу у дозах 400  мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400  мг або вище з терфенадином протипоказане. При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400  мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках &ndash до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) як наслідок можлива раптова серцева смерть. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) як наслідок можлива раптова серцева смерть. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні не мають одночасний прийом їжі циметидин антациди а також променева терапія усієї ділянки тіла (при пересадці кісткового мозку).

Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25  % та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20  %. Тому для пацієнтів які застосовують рифампіцин слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором CYP2C9 та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ізоферменту CYP2С19. Окрім зафіксованих та описаних взаємодій які наведені нижче існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4 при одночасному застосуванні їх із флуконазолом. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. У зв&rsquo язку з тривалим Т_½ флуконазолу його пригнічувальна дія на ферменти зберігається протягом 4-5  діб.

Альфентаніл: одночасне застосування флуконазолу у дозі 400  мг та альфентанілу у дозі 20  мкг/кг супроводжується двократним збільшенням показника AUC₁₀ (можливо через інгібування CYP3A4). Це зумовлює необхідність у коригуванні дози альфентанілу.

Амітриптилін нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1  тиждень після її початку. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну чи нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом дало такі результати: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення цих результатів невідоме.

Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематома носова кровотеча шлунково-кишкова кровотеча гематурія та мелена) на тлі подовження протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу імовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії наприклад мідазолам триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200  мг та мідазоламу у дозі 7 5  мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3 7 та 2 2  разу відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200  мг/добу та 0 25  мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4 4 та 2 3 разу відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту який проходить курс лікування флуконазолом слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну у сироватці крові на 30  %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін ісрадипін амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200  мг на добу) і целекоксибу (200  мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68  % та 134  % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну у сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно але слід враховувати ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну у сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок внаслідок інтоксикації фентанілом через можливу взаємодію між фентанілом та флуконазолом. Флуконазол значно уповільнює елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призводити до пригнічення дихання тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин) або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин) підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У разі значного підвищення рівня креатинкінази а також при підозрі чи виявленні міопатії/рабдоміолізу застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин еверолімус сиролімус і такролімус).

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200  мг/добу та циклоспорину у дозі 2 7  мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1 8  разу. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу у сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові імовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів від прийому препарату.

Такролімус:  флуконазол  може  підвищувати  концентрації  такролімусу у сироватці крові до 5  разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан: флуконазол пригнічує перетворення лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74). Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23  % та 81  % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400  мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S&ndash (+)-ібупрофену підвищувалися на 15  % та 82  % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену лорноксикаму мелоксикаму диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів пов&rsquo язаних із НПЗП. Може потребуватися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200  мг флуконазолу та 250  мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75  % та С_min на 128  %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон: повідомлялося про випадок коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу імовірно спричинило посилення активності CYP3A4 що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину у сироватці крові що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80  %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50  % та 55  % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини: одночасне застосування флуконазолу із пероральними похідними сульфонілсечовини (хлорпропамід глібенкламід гліпізид та толбутамід) призводило до пролонгування їх Т_½ . Рекомендується проводити частий контроль цукру у крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін: застосування флуконазолу по 200  мг протягом 14  днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18  %. За пацієнтами які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин слід встановити нагляд щодо виявлення ознак токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку: флуконазол імовірно через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину) що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося що у пацієнта який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) у формі псевдотумору головного мозку що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно але слід пам&rsquo ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400  мг кожні 12  годин протягом 1  дня потім по 200  мг кожні 12  годин протягом 2 5  дня) та флуконазолу перорально (400  мг у перший день потім по 200  мг кожні 24  години протягом 4  днів) призвело до підвищення С_max та AUC_&tau вориконазолу у середньому до 57  % (90  % ДІ: 20  % 107  %) та 79  % (90  % ДІ: 40  % 128  %) відповідно. Невідомо чи зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усуває такий ефект. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84  % та 74  % відповідно що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45  % при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128  % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За пацієнтами які застосовують таку комбінацію лікарських засобів слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій пов&rsquo язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин: при одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину та флуконазолу у дозах 1200  мг та 800  мг відповідно жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50  мг впливу на рівень гормонів не було тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200  мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40  % та левоноргестрелу &ndash на 24  %. Це свідчить про те що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відомо що при застосуванні флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей останній не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20  %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів таких як паракокцидiоїдомiкоз гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності включаючи летальні випадки головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату тривалості терапії статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність спричинена флуконазолом оборотна а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія анорексія постійна нудота блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли у тому числі й флуконазол асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику таких як структурні захворювання серця порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса&ndash Джонсона та синдром Лайєлла. Пацієнти хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з&rsquo являються висипи що можна пов&rsquo язати із застосуванням флуконазолу подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з&rsquo являються висипи на шкірі за його станом потрібно ретельно спостерігати а у випадку розвитку бульозних висипів або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

CYP. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном що метаболізуються з участю CYP2C9 CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400  мг на добу.

Препарат містить лактозу тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози недостатністю лактази синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Дані отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (< 200  мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію дисплазію вушної раковини надмірне збільшення переднього тім&rsquo ячка викривлення стегна плечоліктьовий синостоз) матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800  мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв&rsquo язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності за винятком лікування інфекцій що загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації ніж у