Депо-провера 500 мг 3, 3 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕПО-ПРОВЕРА^®

(DEPO-PROVERA^® )

Склад:

діюча речовина: 1 флакон містить медроксипрогестерону ацетату 500 мг

1 мл суспензії містить медроксипрогестерону ацетату 150 мг

допомiжнi речовини: полісорбат 80 метилпарабен (E 218) пропілпарабен (E 216) поліетиленгліколь 3350 натрію хлорид натрію гідроксид кислота хлористоводнева концентрована вода для ін&rsquo єкцій.

Лікарська форма. Суспензія для ін&rsquo єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Гестагени. Код АТХ G03DA02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Медроксипрогестерону ацетат &ndash це синтетичний прогестин який за своєю структурою нагадує ендогенний гормон прогестерон. Спостерігалася така його фармакологічна дія на ендокринну систему:

- пригнічення синтезу гіпофізарних гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого гормону та лютеїнізуючого гормону)

- зниження рівнів адренокортикотропного гормону та гідрокортизону в крові

- зниження рівня циркулюючого тестостерону

- зниження рівнів циркулюючого естрогену (внаслідок пригнічення синтезу фолікулостимулюючого гормону і ферментної індукції редуктази у печінці що призводить до збільшення кліренсу тестостерону і як наслідок до зниження перетворення андрогенів в естрогени).

Усе це призводить до низки фармакологічних ефектів описаних вище.

Контрацепція.

Гінекологія.

Медроксипрогестерону ацетат при його пероральному або парентеральному застосуванні у рекомендованих дозах жінками з достатнім рівнем ендогенного естрогену призводить до перетворення проліферативного ендометрія у секреторний. Відмічено його андрогенні та анаболічні ефекти але очевидно що цей лікарський засіб не має значної естрогенної активності. Тоді як при парентеральному застосуванні медроксипрогестерону ацетат пригнічує утворення гонадотропних гормонів що зі свого боку запобігає дозріванню фолікула та настанню овуляції. Доступні на сьогоднішній день дані свідчать про те що цього не відбувається при щоденному одноразовому прийомі звичайної рекомендованої пероральної добової дози.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат має протипухлинну активність. При застосуванні пацієнтами медроксипрогестерону ацетату у високих дозах (за допомогою перорального або внутрішньом&rsquo язового шляху введення) він є ефективним при паліативному лікуванні злоякісних гормонозалежних новоутворень.

Клінічні дослідження.

- Дослідження мінеральної щільності кісткової тканини.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок.

У ході контрольованого клінічного дослідження у дорослих жінок які отримували ін&rsquo єкції медроксипрогестерону ацетату (внутрішньом&rsquo язово у дозі 150  мг) протягом періоду до 5  років з метою контрацепції спостерігалося зниження мінеральної щільності кісткової тканини хребта і стегна в середньому на 5-6  % порівняно з відсутністю значних змін у мінеральній щільності кісткової тканини в контрольній групі. Зниження мінеральної щільності кісткової тканини було більш вираженим під час перших двох років застосування препарату і меншим впродовж наступних років. Через 1 2 3 4 і 5 років застосування середні значення змін мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становили відповідно -2 86  % -4 11  % -4 89  % -4 93  % і -5 38  %. Середнє зменшення мінеральної щільності кісткової тканини стегна у цілому та шийки стегна було приблизно однаковим.

Після припинення ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату (внутрішньом&rsquo язово у дозі 150  мг) спостерігалося поступове відновлення мінеральної щільності кісткової тканини до показників вихідного рівня впродовж 2-річного періоду після лікування. Через 2 роки після припинення лікування дефіцит мінеральної щільності кісткової тканини у хребті та стегні зменшувався приблизно до 2 1  %. Більш тривале лікування було пов&rsquo язане з повільнішою швидкістю відновлення мінеральної щільності кісткової тканини (див. розділ  « Особливості застосування» ).

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дівчаток-підлітків (віком 12&ndash 18 років).

Відкрите нерандомізоване клінічне дослідження ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату (внутрішньом&rsquo язово у дозі 150  мг кожні 3 місяці протягом періоду до 240 тижнів [4 6  року]) у дівчаток-підлітків (віком 12&ndash 18 років) з метою контрацепції також показало значне зниження мінеральної щільності кісткової тканини від показника вихідного рівня. Серед дівчат які отримали &ge   4  ін&rsquo єкцій за 60-тижневий період середнє зменшення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становило -2 1  % через 240  тижнів середнє зменшення для стегна у цілому та шийки стегна становило відповідно -6 4  % і -5 4  %. Ґрунтуючись на середніх показниках змін подальше спостереження після лікування продемонструвало що мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта відновлювалася до показників вихідного рівня приблизно через 1 рік після припинення лікування а мінеральна щільність кісткової тканини стегна &ndash приблизно через 3 роки після припинення лікування. На противагу цьому у пацієнток які не порівнювалися та не отримували лікування середнє збільшення мінеральної щільності кісткової тканини через 240 тижнів становило 6 4  % 1 7  % і 1 9  % для поперекового відділу хребта стегна у цілому і шийки стегна відповідно (див. розділ  « Особливості застосування» ).

- Дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» .

Дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів (0 625  мг)/медроксипрогестерону ацетату (2 5  мг) для оцінки ризиків і переваг цієї комбінованої терапії порівняно з плацебо щодо запобігання розвитку певних хронічних захворювань проводилося за участю 16608 жінок у періоді постменопаузи віком 50&ndash 79 років з інтактною маткою на вихідному рівні. Первинною кінцевою точкою була частота розвитку ішемічної хвороби серця (нелетальний інфаркт міокарда і летальний наслідок пов&rsquo язаний з ішемічною хворобою серця) а інвазивний рак молочної залози розглядався як первинний небажаний наслідок. Дослідження припинили достроково у періоді подальшого спостереження який у середньому становив 5 2 року (запланована тривалість 8 5 року) оскільки відповідно до заздалегідь встановленого критерію припинення дослідження підвищений ризик розвитку раку молочної залози і серцево-судинних подій переважив зазначену користь включену до загального показника (див. розділ  « Особливості застосування» ).

Комбінована терапія кон&rsquo югованими кінськими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом спричиняла значне зменшення частоти переломів внаслідок остеопорозу (23  %) і загальної частоти переломів (24  %).

- Дослідження « Мільйон жінок» .

Дослідження « Мільйон жінок» було проспективним когортним дослідженням яке проводилося у Великобританії за участю 1084110 жінок віком 50&ndash 64 роки з яких 828923 через якийсь час після настання менопаузи були включені до основного аналізу ризику розвитку раку молочної залози у зв&rsquo язку з проведенням гормональної терапії. У цілому 50  % досліджуваної популяції у певний момент часу застосовували гормональну терапію. Жінки які отримували гормональну терапію на вихідному рівні застосовували лікарські засоби які містили лише естроген (41  %) або комбінацію естрогену та прогестину (50  %). Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 2 6 року для аналізу частоти розвитку раку і 4 1 року для аналізу смертності (див. розділ  « Особливості застосування» ).

Дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (дослідження HERS і HERS II) являли собою 2 рандомізованих проспективних дослідження з вторинної профілактики які вивчали довготривалі ефекти пероральної безперервної комбінованої терапії кон&rsquo югованими кінськими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом (0 625  мг кон&rsquo югованих кінських естрогенів і 2 5  мг медроксипрогестерону ацетату) у жінок з ішемічною хворобою серця в період постменопаузи (див. розділ  « Особливості застосування» ). У це дослідження було включено 2763 жінки з інтактною маткою з середнім віком 66 7 року у періоді постменопаузи. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4 1 року для дослідження HERS і 2 7 року додатково (усього 6 8  року) для дослідження HERS ІІ (див. розділ  « Особливості застосування» ).

- Дослідження пам&rsquo яті у рамках « Ініціативи щодо здоров&rsquo я жінок» .

Дослідження пам&rsquo яті у рамках « Ініціативи щодо здоров&rsquo я жінок» яке було піддослідженням « Ініціативи щодо здоров' я жінок» включало 4532 переважно здорових жінки віком від 65 до 79 років у періоді постменопаузи та оцінювало вплив терапії кон&rsquo югованими кінськими естрогенами/медроксипрогестерону ацетатом (0 625  мг кон&rsquo югованих кінських естрогенів і 2 5  мг медроксипрогестерону ацетату) або лише кон&rsquo югованими кінськими естрогенами (0 625  мг) на частоту можливого розвитку деменції порівняно з плацебо. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 4 05 року для групи застосування кон&rsquo югованих кінських естрогенів/ медроксипрогестерону ацетату (див. розділ  « Особливості застосування» ).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньом&rsquo язового введення медроксипрогестерону ацетат повільно вивільняється що забезпечує його низькі але постійні рівні в крові. Одразу після внутрішньом&rsquo язового введення медроксипрогестерону ацетату в дозі 150  мг/мл його рівні в плазмі крові становили 1 7± 0 3 нмоль/л. Через 2 тижні ці рівні становили 6 8 ± 0 8  нмоль/л. Після внутрішньом&rsquo язового введення середній час досягнення пікової концентрації становив приблизно 4-20 діб. Концентрація медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові поступово знижується і залишається на відносно постійному рівні (приблизно 1 нг/мл) впродовж 2-3 місяців. Рівні лікарського засобу в крові можуть визначатися протягом 7-9 місяців після внутрішньом&rsquo язового введення препарату.

Розподіл. Медроксипрогестерону ацетат приблизно на 90-95  % зв&rsquo язується з білком. Об&rsquo єм розподілу становить 20± 3 літри. Медроксипрогестерону ацетат проникає крізь гематоенцефалічний і плацентарний бар&rsquo єри (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ). У грудному молоці жінок які годували груддю і отримували внутрішньом&rsquo язові ін&rsquo єкції медроксипрогестерону ацетату в дозі 150  мг визначалися низькі рівні медроксипрогестерону ацетату (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Метаболізм. Медроксипрогестерону ацетат метаболізується в печінці.

Виведення. Період напіввиведення після одноразового внутрішньом&rsquo язового введення препарату становить приблизно 6 тижнів. Медроксипрогестерону ацетат переважно виводиться з калом шляхом біліарної секреції. Близько 30  % внутрішньом&rsquo язово введеної дози виводиться з сечею через 4 доби.

Клінічні характеристики.

Показання.

Контрацепція.

Гінекологія: лікування ендометріозу.

Онкологія:

- рецидивуючий та/або метастатичний рак молочної залози

- рецидивуючий та/або метастатичний рак ендометрія

- рецидивуючий та/або метастатичний рак нирок

- метастатичний рак передміхурової залози.

Протипоказання.

Застосування медроксипрогестерону ацетату протипоказано пацієнтам з такими станами:

- встановлена або ймовірна вагітність

- недіагностована вагінальна кровотеча

- тяжке порушення функції печінки

- відома гіперчутливість до медроксипрогестерону ацетату або інших компонентів лікарського засобу.

Додаткові протипоказання при застосуванні препарату з метою контрацепції та для лікування ендометріозу в дозуваннях відповідно до показань:

- відоме або підозрюване злоякісне новоутворення молочної залози

- підтверджена або підозрювана гормонозалежна злоякісна пухлина статевих органів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аміноглютетимід при його одночасному застосуванні з високими дозами медроксипрогестерону ацетату перорально може значно знижувати концентрації медроксипрогестерону ацетату в сироватці крові. Пацієнтів які приймають високі дози медроксипрогестерону ацетату перорально слід попередити про можливість зниження його ефективності при одночасному застосуванні аміноглютетиміду.

Медроксипрогестерону ацетат може потенціювати або зменшувати ефекти похідних кумарину. Медроксипрогестерону ацетат є антагоністом антикоагулянтної активності феніндіону.

Медроксипрогестерону ацетат в умовах in vitro метаболізується переважно шляхом гідроксилювання за допомогою CYP3A4. Досліджень специфічної взаємодії з іншими лікарськими засобами для оцінки клінічних ефектів індукторів або інгібіторів CYP3A4 на медроксипрогестерону ацетат не проводилися тому клінічні ефекти індукторів або інгібіторів CYP3A4 невідомі.

Про випадки взаємодії з іншими лікарськими засобами повідомлялося рідко (включаючи оральні антикоагулянти) але причини такої взаємодії не були визначені. Слід прийняти до уваги можливість взаємодії у пацієнток для лікування яких одночасно застосовують інші лікарські засоби.

Особливості застосування.

У разі неочікуваної кровотечі з піхви під час терапії медроксипрогестерону ацетатом слід визначити причину кровотечі.

Застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до деякої затримки рідини в організмі тому застосовувати препарат пацієнтам із супутніми захворюваннями що можуть загостритись внаслідок такої затримки рідини слід з обережністю.

Під час застосування медроксипрогестерону ацетату слід уважно спостерігати за станом пацієнтів які в минулому отримували лікування з приводу клінічної депресії.

Застосування медроксипрогестерону ацетату у деяких пацієнтів супроводжується зниженням толерантності до глюкози тому протягом застосування препарату необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів з цукровим діабетом.

Вивчення впливу медроксипрогестерону ацетату на метаболізм ліпідів не виявило чіткої взаємодії. Під час досліджень спостерігалося як збільшення так і зменшення рівня загального холестерину тригліцеридів та холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ). Застосування препарату Депо-Провера^® пов&rsquo язане зі зменшенням на 15-20 % рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) у сироватці крові що може захистити жінку від кардіоваскулярних порушень. Клінічні наслідки цього спостереження невідомі. До застосування препарату необхідно розглянути можливість підвищеного ризику виникнення ішемічної хвороби серця.

Лікарям необхідно ретельно обміркувати застосування Депо-Провера^® пацієнтам у яких нещодавно виникла трофобластична хвороба поки рівні хоріонічного гонадотропіну людини не повернулися до нормальних.

Застосування препарату Депо-Провера^® може впливати на результати деяких лабораторних тестів включаючи тест толерантності до глюкози тест з метирапоном функціональні печінкові тести (можуть бути підвищені) тести на функцію щитовидної залози (рівень зв&rsquo язування йоду протеїнами може бути підвищеним та рівень поглинання Т3 може зменшуватися). Показники коагулограми для протромбіну (фактор ІІ) і фактори VII VIII IX і X можуть зростати.

При направленні зразків ендометріальної або ендоцервікальної тканини на дослідження слід попередити лаборанта про те що пацієнт застосовував медроксипрогестерону ацетат.

Лікаря/лаборанта необхідно повідомити що застосування медроксипрогестерону ацетату може призвести до зниження рівня таких ендокринних біомаркерів:

- cтероїдів у плазмі крові/сечі (наприклад кортизолу естрогену прегнанедіолу прогестерону тестостерону)

- гонадотропних гормонів у плазмі крові/сечі (наприклад лютеїнізуючого гормону та фолікулостимулюючого гормону)

- глобуліну що зв&rsquo язує статеві гормони.

При раптовій частковій або повній втраті зору або раптовій появі проптозу диплопії чи мігрені не слід застосовувати препарат повторно до проведення огляду пацієнта. Якщо під час огляду будуть виявлені ураження судин сітківки ока або набряк диска зорового нерва застосування препарату слід припинити.

Хоча не встановлено що застосування медроксипрогестерону ацетату спричиняє розвиток тромботичних або тромбоемболічних ускладнень не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з венозною тромбоемболією в анамнезі. Слід припинити застосування медроксипрогестерону ацетату у разі розвитку венозної тромбоемболії під час його застосування.

Контрацепція/ендометріоз.

Втрата мінеральної щільності кісткової тканини.

Застосування ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату зменшує рівень естрогенів у сироватці крові у жінок у пременопаузі та пов&rsquo язане зі значною втратою мінеральної щільності кісткової тканини внаслідок пристосування метаболізму цієї тканини до зниженого рівня естрогенів. Втрата мінеральної щільності кісткової тканини набуває особливого значення в підлітковому і ранньому дорослому віці &ndash у критичному періоді росту кісток. Втрата кісткової тканини збільшується при збільшенні тривалості застосування препарату і може бути не повністю оборотною. Невідомо чи призведе застосування медроксипрогестерону ацетату жінкам молодшого віку до зменшення піку кісткової маси і збільшення ризику розвитку переломів кісток внаслідок остеопорозу у зрілому віці. Як у дорослих жінок так і у дівчаток-підлітків зменшення мінеральної щільності кісткової тканини частково відновлюється після припинення застосування ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату і посилення вироблення естрогену яєчниками.

- Зміни мінеральної щільності кісткової тканини у дорослих жінок після 6 місяців лікування ендометріозу.

У ході 2 клінічних досліджень за участю 573 дорослих жінок з ендометріозом порівнювали вплив на мінеральну щільність кісткової тканини 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно з впливом 6-місячного застосування лейпроліду. Після закінчення лікування за пацієнтками далі спостерігали протягом наступних 12 місяців.

Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5  % або вище була статистично значущо більшою у групі застосування лейпроліду порівняно з групою застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно у кожному часовому відрізку.

Частка пацієнток зі зниженням мінеральної щільності кісткової тканини на рівні 5  % або вище від вихідного рівня після 6-місячного застосування медроксипрогестерону ацетату підшкірно або лейпроліду та через 6  місяців після припинення лікування (дослідження 268 та 270 об&rsquo єднані).

* n &ndash     кількість пацієнток зі зменшенням мінеральної щільності кісткової тканини на         рівні ³ 5  % N &ndash загальна кількість пацієнток.

** хі-квадрат.

У Великобританії було проведено ретроспективне когортне дослідження для оцінки впливу ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату на частоту виникнення переломів кісток у 312395 жінок які застосовували даний препарат або інші препарати з метою контрацепції. Частота виникнення переломів порівнювалася у жінок які застосовували медроксипрогестерону ацетат і жінок які використовували інші контрацептиви (без свідчень щодо застосування ними медроксипрогестерону ацетату). Співвідношення ризиків виникнення будь-якого перелому під час періоду подальшого спостереження (в середньому 5 5 року) становило 1 41 (95  % довірчий інтервал: 1 35 1 47). Серед підгрупи для якої були отримані дані за періоди до і після першого зареєстрованого застосування контрацептивів (N=166  367) порівняння проводилося для періоду подальшого спостереження а також для 6-місячного періоду перед першим зареєстрованим використанням контрацептивів. При проведенні порівняння між жінками які застосовували медроксипрогестерону ацетат і жінками які його не застосовували співвідношення ризиків виникнення будь-якого перелому до лікування (співвідношення ризиків виникнення 1 28 95  % довірчий інтервал: 1 07 1 53) було порівнянним із співвідношенням ризиків виникнення переломів після лікування (співвідношення ризиків 1 37 95  % довірчий інтервал: 1 29 1 45). Загальні результати свідчать на користь того що вища частота виникнення переломів яка спостерігалася у рамках цього дослідження серед жінок які застосовували медроксипрогестерону ацетат є переважно результатом дії інших факторів а не наслідком введення медроксипрогестерону ацетату. Ін&rsquo єкції медроксипрогестерону ацетату слід застосовувати як довготривалий (наприклад довше 2  років) метод контролю народжуваності або лікування ендометрія лише тоді коли інші методи контролю народжуваності або лікування ендометрія не є придатними. Якщо жінка потребує застосування медроксипрогестерону ацетату впродовж тривалого часу необхідно оцінити мінеральну щільність її кісткової тканини. При інтерпретації результатів дослідження мінеральної щільності кісткової тканини у дівчаток-підлітків слід враховувати вік пацієнтки і ступінь зрілості скелета.

За результатами аналізу співвідношення ризик/користь застосування ін&rsquo єкцій медроксипрогестерону ацетату слід розглянути можливість застосування інших методів контролю народжуваності або лікування ендометрія жінкам які мають наступні фактори ризику розвитку остеопорозу:

- хронічне вживання алкоголю та/або паління

- хронічне застосування лікарських засобів що можуть зменшувати кісткову масу таких як протисудомні засоби або кортикостероїди

- низький індекс маси тіла або харчові розлади наприклад нервова анорексія або булімія

- захворювання пов&rsquo язане з порушенням метаболізму кісткової тканини

- численні випадки остеопорозу в сімейному анамнезі.

Усім пацієнткам рекомендується вживати кальцій і вітамін D у достатній кількості.

Контрацепція.

У більшості жінок які застосовують суспензію медроксипрогестерону ацетату для ін&rsquo єкцій спостерігаються порушення характеру менструальної кровотечі (наприклад нерегулярні або непрогнозовані кровотечі/кровомазання рідко &ndash інтенсивні або тривалі кровотечі). При продовженні застосування суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін&rsquo єкцій у все меншої кількості жінок спостерігаються нерегулярні кровотечі та у все більшої кількості жінок &ndash аменорея.

У рамках довготривалого спостереження типу випадок-контроль при застосуванні суспензії медроксипрогестерону ацетату для ін&rsquo єкцій відмічалося незначне підвищення або відсутність підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози і відсутність підвищення загального ризику розвитку раку яєчників печінки або шийки матки а також тривалий захисний ефект &ndash зниження ризику розвитку раку ендометрія.

Суспензія медроксипрогестерону ацетату для внутрішньом&rsquo язових ін&rsquo єкцій має тривалий контрацептивний ефект. Медіана періоду контрацепції після останньої ін&rsquo єкції препарату для тих хто завагітнів становить 10 місяців з діапазоном 4-31 місяць і не залежить від тривалості застосування.

Під час лікування медроксипрогестерону ацетатом жінки були схильні до збільшення маси тіла.

У разі розвитку жовтяниці слід розглянути можливість не застосовувати повторно даний лікарський засіб.

Пацієнток необхідно проінформувати про те що суспензія медроксипрогестерону ацетату не захищає від ВІЛ-інфекції (СНІДу) або інших захворювань що передаються статевим шляхом.

Рак молочної залози.

Під час декількох епідеміологічних досліджень у жінок які отримували ін&rsquo єкції депо-прогестогенів не спостерігалося підвищення загального ризику розвитку раку молочної залози порівняно з жінками які їх не отримували. Однак у жінок які на цей час отримували ін&rsquo єкції депо-прогестогенів або отримували їх лише кілька років тому спостерігалося підвищення відносного ризику (наприклад 2 0 у рамках одного дослідження). Ґрунтуючись на цих даних неможливо зробити висновок чи є підвищення частоти діагностування раку молочної залози у жінок які у цей час отримують таке лікування наслідком більш уважного спостереження за такими жінками біологічного ефекту ін&rsquo єкційних прогестогенів або комбінації цих факторів.

Серцево-судинні розлади.

Естрогени у комбінації з прогестинами або без них не слід застосовувати для профілактики серцево-судинних захворювань. У рамках декількох рандомізованих проспективних досліджень довготривалих ефектів (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) комбінованих схем лікування естрогеном/прогестином у жінок у період постменопаузи повідомлялося про підвищення ризику розвитку серцево-судинних подій таких як інфаркт міокарда ішемічна хвороба серця інсульт і венозна тромбоемболія.

- Захворювання коронарних артерій.

Рандомізовані контрольовані дослідження не свідчать про вигоду безперервного комбінованого застосування кон&rsquo югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату для серцево-судинної системи. 2 великі клінічні дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату і дослідження впливу замісної терапії естрогеном/прогестином на серце (див. розділ « Фармакодинаміка» ) продемонстрували можливість підвищення ризику розвитку серцево-судинних захворювань у перший рік лікування і відсутність загальних переваг цієї терапії.

У рамках дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок які застосовували кон&rsquo юговані кінські естрогени/медроксипрогестерону ацетат спостерігалося підвищення ризику розвитку ускладнень ішемічної хвороби серця (які визначалися як нелетальний інфаркт міокарда та смерть пов' язана з ішемічною хворобою серця) порівняно з жінками які отримували плацебо (37 порівняно з 30 на 10 000 пацієнто-років). Підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

- Інсульт.

У ході клінічного дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок які застосовували кон&rsquo юговані кінські естрогени/медроксипрогестерону ацетат спостерігалося підвищення ризику розвитку інсульту порівняно з таким у жінок які отримували плацебо (29 порівняно з 21 на 10000 пацієнто-років). Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

- Венозна тромбоемболія/емболія легеневої артерії.

Гормональна терапія пов&rsquo язана з вищим відносним ризиком розвитку венозної тромбоемболії тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. У ході клінічного дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату у жінок які застосовували кон&rsquo юговані кінські естрогени/медроксипрогестерону ацетат спостерігалася вдвічі більша частота розвитку венозної тромбоемболії включаючи тромбоз глибоких вен та емболію легеневої артерії порівняно з жінками які отримували плацебо. Підвищений ризик спостерігався у перший рік і зберігався протягом усього періоду спостереження (див. розділ « Особливості застосування» ).

Деменція.

Дослідження пам&rsquo яті у рамках « Ініціативи щодо здоров&rsquo я жінок» (див. розділ « Фармакодинаміка» ) яке було додатковим дослідженням « Ініціативи щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату продемонструвало підвищення ризику можливого розвитку деменції у жінок віком від 65  років у період постменопаузи. Окрім того застосування кон&rsquo югованих кінських естрогенів/медроксипрогестерону ацетату не запобігало розвитку когнітивних порушень легкого ступеня у цих жінок. Не рекомендується застосовувати гормональну терапію для профілактики деменції або когнітивних порушень легкого ступеня жінкам віком від 65  років.

Рак яєчників.

У ході деяких епідеміологічних досліджень поточне застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами жінками в період постменопаузи впродовж п&rsquo яти років або більше було пов&rsquo язане з підвищеним ризиком розвитку раку яєчників. Застосування лише естрогенів або естрогенів у комбінації з прогестинами у минулому не супроводжувалося підвищенням ризику розвитку раку яєчників. Інші дослідження не продемонстрували наявності значущого зв&rsquo язку між цими факторами. У рамках дослідження « Ініціатива щодо здоров&rsquo я жінок» з вивчення кон&rsquo югованих кінських естрогенів і медроксипрогестерону ацетату повідомлялося що естроген у комбінації з прогестином підвищував ризик розвитку раку яєчників але цей ризик не був статистично значущим. У ході одного дослідження жінки які отримували замісну гормональну терапію мали підвищений ризик розвитку летального раку яєчників.

Рекомендації щодо збору анамнезу та медичного огляду.

Перед початком будь-якої гормональної терапії слід зібрати повний медичний і сімейний анамнез. Під час медичних оглядів у рамках підготовки до лікування і періодичних медичних оглядів потрібно приділяти особливу увагу вимірюванню артеріального тиску обстеженню грудей живота і органів таза (з цитологічним дослідженням шийки матки).

Після застосування одноразової або багаторазових доз медроксипрогестерону ацетату у вигляді ін&rsquo єкцій може спостерігатися тривала ановуляція з аменореєю та/або нерегулярними менструаціями.

Онкологія.

Медроксипрогестерону ацетат може спричиняти розвиток кушингоїдних симптомів.

У деяких пацієнтів які застосовують медроксипрогестерону ацетат можливе пригнічення функції надниркових залоз. Медроксипрогестерону ацетат може знижувати рівні адренокортикотропного