Депакін ентерик 300 мг таблетки №100

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДЕПАКІН^Ò   ЕНТЕРІК 300

(DEPAKINE^Ò ENTERIC 300)

Склад:

діюча речовина: вальпроат натрію

1 таблетка містить вальпроату натрію  300 мг

допоміжні речовини: повідон (К 90) кальцію силікат тальк магнію стеарат оболонка: метакрилатний сополімер (тип А) тальк опаспрі білий типу К1-7000 (містить титану діоксид (Е 171) і гідроксипропілцелюлозу) діетилфталат целюлози ацетилфталат.

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою кишковорозчинні.

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні препарати. Код АТС N03A G01.

Клінічні характеристики.

Показання.  

Як монотерапія:

-    первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів з міоклонічними судомами або без них абсансів міоклонічних нападів комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів

-    доброякісної парціальної епілепсії зокрема роландичної епілепсії.

Як монотерапія  або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

- вторинній генералізованій епілепсії

- простих або складних парціальних епілептичних нападах.

Якщо монотерапія не є достатньо ефективною показане комбіноване застосування препарату Депакін^Ò Ентерік 300 з іншим протисудомним препаратом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до вальпроату дивальпроату вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Спосіб застосування та дози.   

Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.

Терапевтичний ефект як правило спостерігається коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).

Дозу слід зменшити якщо концентрації препарату у плазмі крові залишаються вище 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі також рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.

Зразки крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.

Монотерапія першої лінії.

Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на  5 мг/кг кожні 2-3 дні щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня.

Комбінація з іншими протиепілептичними засобами.

Дозу вальпроату титрують поступово впродовж приблизно 2 тижнів до досягнення оптимальної дози яка як правило є аналогічною дозі що застосовується при монотерапії або дещо вищою. Тому застосовують початкову дозу 10 мг/кг яку поступово збільшують на 5 мг/кг кожні 2-3 дні.

При додаванні вальпроату до лікувальної схеми дози інших протиепілептичних засобів слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму а отже і кліренс вальпроєвої кислоти а також через те що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.

Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами.

Якщо планується замінити протиепілептичний препарат що застосовувався раніше на вальпроат то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів але тривалість періоду коли йде заміна збільшується у випадку якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал примідон та/або фенітоїн.

Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.

Якщо здійснюють заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшують поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Добову дозу препарату розподіляють на 3-4 прийоми.

Пацієнти із добре контрольованою епілепсією можуть приймати препарат одноразово у добовій дозі від 20 до 30 мг/кг.

Препарат бажано приймати під час вживання їжі таблетки необхідно ковтати цілими.

Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно тимчасово призупинити добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.

Пацієнти з нирковою недостатністю.   Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення викликане зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв&rsquo язаних метаболітів що обов&rsquo язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів які отримували вальпроат описані випадки порушення функції печінки в тому числі тяжка печінкова недостатність                  (див. розділи  « Протипоказання» та  « Особливості застосування» ).

Пацієнти літнього віку. Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об&rsquo єму розподілу та зменшення зв&rsquo язування з альбумінами плазми крові що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни як правило мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.

Побічні реакції.

Вроджені сімейні і генетичні розлади

Ризик тератогенних ефектів (див. розділ « Застосування у період вагітності або  годування груддю» ).

З боку шлунково-кишкового тракту.

У деяких пацієнтів на початку лікування часто виникають нудота гастралгія спазми у верхній частині живота діарея блювання. Ці явища зазвичай минають протягом декількох днів та не вимагають відміни препарату хоча у деяких випадках вони можуть потребувати симптоматичного лікування (застосування шлункових цитопротекторів та/або спазмолітиків).

Спостерігалися зміни апетиту які переважно полягали у посиленні апетиту та збільшенні маси тіла.

Дуже рідко спостерігалися випадки панкреатиту (< 0 01%) при яких вимагається рання відміна препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. розділ « Особливості застосування» ).

Гепатобіліарні розлади.

Рідко (&ge 0 01% та < 0.1%) спостерігалося ураження печінки (див. розділ « Особливості застосування» ).

З боку нервової системи.

Нечасто (&ge 0 1% та  < 1%): атаксія.

Повідомлялося про випадки минущого синдрому Паркінсона (рідко).

Сплутаність свідомості або судоми: при застосуванні вальпроату спостерігалося декілька випадків ступору або летаргії які іноді призводили до тимчасової коми (енцефалопатії) ізольованої або в поєднанні з парадоксальним посиленням судом і які проходили після припинення лікування або зменшення дози препарату. Ці стани найчастіше виникають при терапії кількома лікарськими засобами (зокрема фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

Були описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції з поступовим виникненням і прогресуючим розвитком які можуть прогресувати до повної деменції і які є зворотними зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців.

Спостерігалися також й інші транзиторні та/або дозозалежні неврологічні ефекти до яких належать: дрібноамплітудний постуральний тремор вертиго сонливість седативний ефект екстрапірамідні розлади. Також спостерігалося психічне та емоційне збудження зокрема у дітей на початку лікування у виняткових випадках - розлади мовлення.

Часто спостерігаються випадки ізольованої і помірної гіперамоніємії без змін з боку показників функції печінки особливо при терапії кількома лікарськими засобами і це не повинно призводити до припинення лікування.

Однак також повідомлялося про випадки гіперамоніємії що супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми) які вимагають додаткових аналізів (див розділ « Особливості застосування» ).

Також повідомлялося про головний біль.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Спостерігалися часті випадки тромбоцитопенії (див. розділ « Особливості застосування» ).

У пацієнтів із асимптомною тромбоцитопенією по можливості показане просте зменшення дози препарату із врахуванням рівнів тромбоцитів і ступеня контролю захворювання що як правило призводить до зникнення тромбоцитопенії.

Рідкісні випадки (&ge 0 01% та < 0 1%) анемії макроцитозу лейкопенії або панцитопенії.

Аплазія червоного кісткового мозку в тому числі істинна еритроцитарна аплазія.

Агранулоцитоз.

Часто спостерігалися випадки ізольованого зниження рівня фібриногену або збільшення протромбінового часу (особливо при застосуванні високих доз препарату) зазвичай без пов&rsquo язаних з ними клінічних проявів особливо при застосуванні високих доз (вальпроат натрію пригнічує другу стадію агрегації тромбоцитів) (див. підрозділ « Вагітність» ).

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідко (< 0 01%): гіпонатріємія.

Синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ).

Часто спостерігалася ізольована та помірна гіпонатріємія яка не супроводжувалася змінами показників функціональних печінкових проб що не вимагало припинення лікування. Однак повідомлялося також і про випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами яка може прогресувати навіть до виникнення порушень свідомості. У таких випадках необхідно провести обстеження хворого (див. розділ « Особливості застосування» ).

Збільшення маси тіла є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників що вимагає ретельного контролю за станом таких хворих (див. розділ « Особливості застосування» ).

Після застосування вальпроєвої кислоти описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно втомлюваність астенія та міалгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину спричиненого вальпроєвою кислотою.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже рідко (< 0 01%): токсичний епідермальний некроліз синдром Стівенса-Джонсона мультиформна еритема та екзантематозні висипання.

Часто спостерігалася минуща та/або дозозалежна алопеція.

З боку репродуктивної системи та молочної залози.

Аменорея та дисменорея.

Безпліддя чоловіків.

З боку психіки.

Сплутаність свідомості.

Судинні розлади.

Васкуліт.

Лабораторні дослідження.

Спостерігалися також і деякі інші зміни лабораторних показників які полягали у зміні активності певних ферментів: АСТ АЛТ ЛДГ лужної фосфатази амілази. Ці зміни лабораторних показників можуть бути дозозалежними та транзиторними вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату)  залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж втричі перевищують верхню межу норми).

З боку імунної системи.

Ангіоневротичний набряк реакція на препарат яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS) алергічні реакції.

У виняткових випадках повідомлялося про виникнення несистемного або системного червоного вовчака.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Дуже рідко (< 0 01%): енурез і нетримання сечі.

У виняткових випадках повідомлялося про ураження нирок.

У дітей спостерігалися ізольовані випадки оборотного синдрому Фанконі які супроводжувалися наступними симптомами: поліурія з аміноацидурією рахіт та затримка розвитку. Основний механізм виникнення цих явищ поки що не з&rsquo ясований.

З боку органа слуху та лабіринту.

Рідко (&ge 0 01% та > 0 1%): оборотна або необоротна втрата слуху.

Загальні розлади і реакції у місці введення препарату.

Дуже рідко (< 0 01%): нетяжкі периферичні набряки.

Збільшення маси тіла. Оскільки це є фактором ризику виникнення синдрому полікістозу яєчників необхідно ретельно контролювати стан хворого (див. розділ « Особливості застосування» ).

Дуже рідко у дітей чиї матері хворіють на епілепсію спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв' язок між генетичними соціальними екологічними факторами захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

Ознаки та симптоми.

Клінічна картина передозування може бути дуже різноманітною починаючи від помірно-тяжких симптомів (сонливість седативний ефект і та ін.) до тяжкого отруєння (кома різного ступеня гіпотонія м&rsquo язів гіпорефлексія міоз рідко - втрата дихального автоматизму) і метаболічного ацидозу.

При значному передозуванні спостерігалися летальні випадки. Однак прогноз при такому отруєнні як правило сприятливий.

У дітей найпоширенішим симптомом при помірно-тяжкому передозуванні є сонливість.

Рівні препарату у плазмі або сироватці крові не завжди відповідають тяжкості симптомів отруєння. При дуже високих рівнях препарату у плазмі спостерігалися епілептичні напади. Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної гіпертензії пов&rsquo язаної з набряком головного мозку.

Лікування.

Лікування передозування в умовах стаціонару має бути симптоматичним: промивання шлунка яке є ефективним впродовж 10-12 годин після прийому препарату спостереження за станом серцево-судинної та дихальної системи.

При значному передозуванні з успіхом застосовується обмінне переливання крові та гемодіаліз. Однак при цьому слід пам&rsquo ятати що за допомогою діалізу виводиться лише вільна фракція яка становить приблизно 10%.

У декількох ізольованих випадках ефективним виявився налоксон.

Після того як гостра фаза отруєння минула лікування вальпроатом слід відновити у найнижчій ефективній дозі щоб уникнути ризику розвитку епілептичного статусу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Депакін^Ò Ентерік 300 не слід призначати під час вагітності або жінкам дітородного віку за винятком випадків коли це є абсолютно необхідним (наприклад у випадку неефективності або непереносимості інших лікарських засобів). Під час лікування цим препаратом жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції.

Ризики пов&rsquo язані з епілептичними нападами.

Клоніко-тонічні судоми та епілептичний статус що супроводжується гіпоксією у матері під час вагітності є фактором ризику смерті матері та її ненародженої дитини.

Ризики пов&rsquo язані із застосуванням вальпроату натрію.

У тварин: під час досліджень на мишах щурах і кроликах була продемонстрована тератогенна дія препарату.

У людини: ризик виникнення вродженних вад плода спричинених вальпроатом натрію у вагітних жінок які приймають цей препарат у 3-4 рази вище ніж серед загальної популяції в якій він становить 3 %. Найчастіше спостерігаються вади пов&rsquo язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %) лицьова дисморфія щілини губи та піднебіння краніостеноз вади розвитку серця нирок та органів сечостатевої системи а також деформація кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є приймання препарату у дозах що перевищують 1000 мг/добу та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

Існуючі дані вказують на те що при політерапії протиепілептичними препаратами включаючи вальпроат збільшується ризик виникнення тератогенних ефектів порівняно з таким при монотерапії вальпроатом.

Деякі дані вказують на існування зв&rsquo язку між внутрішньоутробним впливом препарату Депакін^Ò Ентерік 300 та ризиком затримки розвитку зокрема вербального інтелекту у немовлят чиї матері отримували лікування вальпроатом з приводу епілепсії. Затримка розвитку часто супроводжується незначним уповільненням розвитку мови та/або значно частішим відвіданням логопеда чи застосування коригувальних заходів вадами розвитку та/або явищами дисморфізму. Однак дуже важко встановити причинно-наслідковий зв' язок між такими потенційними сторонніми факторами впливу як низький показник IQ матері чи батька або ж генетичні соціальні фактори чи фактори зовнішнього середовища та недостатнім контролем епілепсії у матері під час вагітності. Описано декілька випадків аутизму та пов&rsquo язаних з цим розладів у дітей матері яких під час вагітності приймали вальпроат натрію. Необхідно проводити додаткові дослідження для того щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.

З урахуванням вищенаведеного жінок дітородного віку необхідно детально інформувати про ризик та користь застосування препарату Депакін^Ò Ентерік 300 під час вагітності. У подібному випадку необхідно порадитися зі спеціалістом а лікарям наполегливо рекомендується обговорювати із пацієнтками питання пов&rsquo язані з репродуктивною функцією перед тим як вперше призначати Депакін^Ò Ентерік 300 або якщо жінка що вже отримує Депакін^Ò Ентерік 300 планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність слід переглянути лікування препаратом Депакін^Ò Ентерік 300 незалежно від показання за яким він призначався. Якщо при будь-якому показанні для застосування лікування препаратом Депакін^Ò Ентерік 300 продовжується після ретельної оцінки його користі та ризиків бажано приймати Депакін^Ò Ентерік 300 у найнижчій можливій ефективній добовій дозі розподіливши її на декілька приймань. Застосування препарату у формі із пролонгованою дією може бути більш прийнятним порівняно із застосуванням його інших лікарських форм.

До цього часу не отримано доказів які підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок які під час вагітності приймали вальпроат натрію.

Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях фолієва кислота може призначатися у дозі 5 мг/добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття з метою зменшення ризику виникнення дефектів нервової трубки. Незалежно від того приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода може буде однаковим.

Під час вагітності лікування вальпроатом не слід припиняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.

Якщо немає іншої можливості крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи) рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та по можливості уникати доз що перевищують 1000 мг/добу.

Необхідно проводити спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки незалежно від того приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні з метою виявлення дефектів нервової трубки або інших аномалій розвитку плода.

У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести зокрема визначити кількість тромбоцитів рівень фібриногену в плазмі та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)).

Ризик для новонародженого.

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення геморагічного синдрому не пов&rsquo язаного з дефіцитом вітаміну К у новонароджених матері яких під час вагітності отримували лікування вальпроатом. Цей геморагічний синдром був пов&rsquo язаний із гіпофібриногенемією. Спостерігалися також випадки афібриногенемії деякі з них мали летальний наслідок. Проте цей синдром слід відрізняти від зменшення концентрації факторів згортання крові пов&rsquo язаних із вітаміном К викликаного фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають  можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонароджених слід визначати кількість тромбоцитів рівень фібриногену та проводити коагуляційні тести із визначення кількості факторів згортання крові.

Період годування груддю.

Екскреція вальпроату у грудне молоко є низькою його концентрація досягає 1-10% концентрації препарату в плазмі крові матері. Однак з урахуванням питань які постають у зв&rsquo язку з наявними даними про гематологічні розлади уповільнення розвитку мови у немовлят матері яких під час вагітності приймали цей препарат (див. вище) пацієнткам краще відмовитися від годування груддю.

Діти. Препарат призначають дітям з масою тіла більше 17 кг.

Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати  дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).

Особливості застосування.

Застереження.

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів незалежно від спонтанних флуктуацій що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування дивальпроату це насамперед стосується внесення змін у схему комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або фармакокінетичної взаємодії (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ) токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії &ndash див. розділ « Побічні реакції» ) або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту тому не слід застосовувати одночасно інші препарати які піддаються такій же трансформації щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат вальпромід).

Слід виявляти особливу обережність у пацієнтів схильних до кровотеч.

Вальпроат натрію може стимулювати реплікацію ВІЛ у різних інфікованих клітинних лініях in vitro. Хоча клінічне значення цих даних поки що не встановлене слід виявляти особливу обережність призначаючи цей препарат пацієнтам хворим на СНІД.

Захворювання печінки.

Умови виникнення.

Існують повідомлення про поодинокі випадки ураження печінки перебіг яких був тяжким або які іноді мали летальні наслідки.

Досвід лікування епілепсії свідчить про те що до групи найбільшого ризику належать немовлята та діти віком до 3 років з тяжкою епілепсією особливо пов&rsquo язаною з ушкодженням головного мозку затримкою розумового розвитку та/або метаболічними або дегенеративними захворюваннями генетичного походження особливо при комплексній протисудомній терапії. У дітей старше 3 років частота виникнення таких ускладнень є значно меншою і поступово знижується з віком. У переважній більшості випадків ураження печінки такого типу спостерігаються протягом перших 6 місяців лікування зазвичай протягом 2-12 тижнів та найчастіше - при комплексній протиепілептичній терапії.

Застережні ознаки.

Рання діагностика базується переважно на клінічній картині. Насамперед треба враховувати два типи симптомів які можуть передувати жовтяниці особливо у пацієнтів групи ризику:

- по-перше неспецифічні системні симптоми що зазвичай виникають раптово такі як астенія анорексія втомлюваність сонливість раптово та іноді супроводжуються багаторазовим блюванням і болем у животі що повторюються

- по-друге рецидив епілептичних нападів незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується повідомити пацієнта або якщо це дитина то її батьків що при появі такої клінічної картини необхідно негайно звернутися до лікаря за консультацією. Крім клінічного обстеження слід негайно провести печінкові проби.

Виявлення.

Перед початком та протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично проводити печінкові проби. Серед класичних тестів найважливішими є тести що відображають білково-синтетичну функцію печінки особливо ПЧ (протромбіновий час).

При підтвердженні аномально низького показника ПЧ особливо при наявності відхилень від норми інших лабораторних показників (значне зниження рівня фібриногену та факторів згортання крові підвищення рівня білірубіну та трансаміназ) лікування вальпроатом натрію необхідно припинити. Як застережний захід слід відмінити також і похідні саліцилатів якщо вони приймалися одночасно оскільки саліцилати використовують спільні з вальпроатом шляхи метаболізму.

Панкреатит.

У дуже рідкісних випадках спостерігалися тяжкі форми панкреатиту іноді з летальним наслідком. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Маленькі діти належать до групи особливого ризику. Панкреатит який супроводжується негативними наслідками найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією ушкодженням головного мозку або у пацієнтів які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит розвивається на тлі печінкової недостатності то ризик виникнення летальних випадків значно зростає. У випадку гострого абдомінального болю або таких ознак з боку шлунково-кишкового тракту як нудота блювання і/або втрата апетиту слід зважити можливість розвитку панкреатиту і у пацієнтів з тяжкою епілепсією ушкодженням головного мозку або у пацієнтів які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Жінки дітородного віку.

Існує підвищений ризик виникнення вад розвитку у немовлят які внутрішньоутробно зазнали впливу вальпроату через можливість виникнення дефектів нервової трубки        (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ). Рішення стосовно застосування препарату Депакін^Ò Ентерік 300 у жінок дітородного віку слід приймати ретельно зваживши чи перевищує користь від лікування ризик виникнення вроджених вад розвитку у ненародженої дитини. Це рішення слід прийняти перед першим призначенням препарату Депакін^Ò Ентерік 300 а також перед тим як жінка що вже отримує вальпроат плануватиме вагітність. Під час лікування жінки дітородного віку повинні вживати ефективних заходів контрацепції.

Суїцидальні думки та поведінка.

Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів які отримували лікування протиепілептичними засобами за деякими показаннями. Мета-аналіз даних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень протиепілептичних засобів також показав невелике збільшення ризику виникнення суїцидальних думок і поведінки. Причини цього нез&rsquo ясовані але існуючі дані не дають підстав виключати підвищення такого ризику і при лікуванні вальпроатом натрію та вальпроєвою кислотою. Тому потрібен ретельний контроль за станом пацієнта з метою виявлення будь-яких ознак виникнення суїцидальних думок і поведінки а також призначення відповідного лікування. Пацієнтів (та осіб які за ними доглядають) слід попередити що при появі суїцидальних думок або поведінки слід звернутися за медичною допомогою.

Початок та завершення лікування.

До початку лікування (див. розділ « Протипоказання» ) та періодично протягом перших                6 місяців лікування необхідно проводити печінкові проби особливо у пацієнтів групи ризику (див. розділ « Особливості застосування» ). Необхідно підкреслити що як і у випадку застосування більшості протиепілептичних засобів можливе ізольоване та минуще помірне підвищення рівня трансаміназ без будь-яких клінічних симптомів особливо на початку лікування. У випадку виникнення цих явищ рекомендується провести більш повне лабораторне обстеження (включаючи зокрема визначення протромбінового часу) щоб за необхідності переглянути дози та повторити аналізи відповідно до зміни параметрів. Якщо рівні трансаміназ втричі перевищують верхню межу норми то як правило лікування рекомендується призупинити. Після того як рівні трансаміназ повернуться до норми лікування можна відновити застосовуючи найменшу ефективну дозу. Якщо за цих умов рівні трансаміназ знову підвищаться та досягнуть значень що втричі або більше перевищують норму лікування рекомендується припинити повністю. Припинення лікування через підвищення рівнів трансаміназ повинно здійснюватися поступово а доза має знижуватися приблизно щотижня залежно від добової дози що приймалася. Вибір замісного протиепілептичного препарату залишається на розсуд лікаря та залежить від типу епілепсії.

Діти віком до 3 років.

У дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат натрію виключно у вигляді монотерапії ретельно зваживши його терапевтичну користь та ризик розвитку захворювань печінки або панкреатиту у пацієнтів цієї вікової групи (див. розділ « Особливості застосування» ). У дітей цієї вікової групи необхідно уникати одночасного застосування вальпроату із саліцилатами через ризик розвитку гепатотоксичних явищ.

Згортання крові та час кровотечі.

До початку терапії а також перед хірургічним втручанням та у разі виникнення спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (загальний аналіз крові включаючи визначення кількості тромбоцитів часу кровотечі та показників згортання крові (див. розділ   « Побічні реакції» ).

Ниркова недостатність.

У пацієнтів з нирковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози. Оскільки іноді дуже складно інтерпретувати дані щодо концентрації препарату в плазмі дозу необхідно коригувати залежно від отриманого клінічного ефекту.

Панкреатит.

У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення панкреатиту тому пацієнти із гострим абдомінальним болем потребують негайного медичного обстеження. У разі розвитку панкреатиту лікування вальпроатом слід відмінити.

Імунологічні порушення.

Хоча відомо що вальпроат натрію здатен викликати імунологічні порушення лише у виняткових випадках у пацієнтів із системним червоним вовчаком слід зважити співвідношення користь/ризик від його застосування.

Дефіцит ферментів карбамідного циклу.

При підозрі на дефіцит ферментів карбамідного циклу до початку лікування препаратом  Депакін^Ò Ентерік 300 необхідно провести дослідження метаболізму оскільки існує небезпека виникнення гіперамоніємії.

Цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом які отримують вальпроат деякі метаболіти вальпроєвої кислоти можуть призвести до помилкових хибнопозитивних результатів тестів на кетонурію.

Збільшення маси тіла.

На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів щоб зменшити цей ефект.

Карбапенеми.

Одночасне застосування із вальпроєвою кислотою/вальпроатом натрію не рекомендується (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

З