Аторвакор 20 мг таблетки №30

Склад

діюча речовина аторвакор: atorvastatin

1 таблетка  містить аторвастатину кальцію тригідрату 10,82 мг, або 21,64 мг, або 43,28 мг, або 86,56 мг в перерахуванні на 100 % речовину (що еквівалентно аторвастатину) 10 мг, або 20 мг, або 40 мг, або 80 мг

допоміжні  речовини аторвакор: кальцію карбонат лактоза, моногідрат целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза магнію стеарат Opadry II 85F18422 white (спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.  

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10А А05.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Аторвакор являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент  A (ГМГ-КоА) &ndash редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат &ndash ранній  етап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.

Аторвакор є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази &ndash ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту  A в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють в кровотоку в комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються в плазму крові для транспортування в периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з  високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують, що підвищені рівні загального холестерину (ЗХ), холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну  В (aпo B) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини та є факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, в той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ пов'язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

В експериментальних моделях у тварин аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі шляхом інгібування в  печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на  поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ аторвастатин також зменшує вироблення ЛПНЩ та  кількість цих частинок. Аторвастатин зменшує рівень холестерину ЛПНЩ у деяких пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, тобто у тих, хто рідко відповідає на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Численні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та aпo  B (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу &ndash апо  A) пов'язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно до  рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

Аторвакор  знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та апо  В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ, а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну  A-1.  Аторвакор знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, холестерину ЛПДНЩ, апо  В, тригліцеридів та ХС-не-ЛПВЩ, а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС-ЛППЩ у пацієнтів з  дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ, ліпопротеїни, збагачені холестерином та тригліцеридами, в тому числі ЛПДНЩ, ЛППЩ та решта, також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ, а також у сполученні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було послідовно доведено, що загальний рівень тригліцеридів плазми як такий є незалежним фактором ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того, не  було  встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної та  серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторвакор, так само як і його деякі метаболіти, є фармакологічно активним у людини. Головним місцем дії аторвастатину є  печінка, яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату аторвакор, на відміну від системної концентрації препарату аторвакор, краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату  аторвакор  слід  здійснювати залежно від терапевтичної відповіді (див.розділ« Спосіб застосування та дози» ).

Фармакокінетика.

Всмоктування.Аторвакор  швидко абсорбується після перорального прийому. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1 &ndash 2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14  %, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30  %. Низьку системну доступність препарату аторвакор пов'язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або з передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25  % та 9  % відповідно, виходячи з показників C_max та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається Аторвакорз їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові була нижчою (приблизно на 30  % для C_max та AUC), ніж  при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату аторвакор  (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Розподіл.Середній об'єм розподілу Аторвакору становить приблизно 381  літр. Понад 98  % препарату аторвакор зв'язується з білками плазми. Концентраційне співвідношення кров/плазма, що становить приблизно 0,25, вказує на погане проникнення препарату  аторвакор в еритроцити. На підставі даних досліджень на тваринах вважається, що Аторвакорздатний проникати у грудне молоко людини (див. розділи « Протипоказання» , « Застосування у період вагітності або годування груддю» та « Особливості застосування» ).

Метаболізм.Аторвакор  інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення. В дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70  % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов&rsquo язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450  3A4, що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвастатину в плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином, відомим інгібітором цього ізоферменту (див.розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Екскреція.  Аторвакор  та його метаболіти виводяться, головним чином, з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму, однак цей препарат аторвакор, очевидно, не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення Аторвакору з плазми крові людини становить приблизно 14  годин, але період напівзменшення інгібіторної активності щодо  ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30  годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому препарату  аторвакор з сечею виділяється менше ніж 2  % дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку.Концентрація Аторвакору у плазмі є вищою (приблизно 40  % для C_max та 30  % для AUC) у  здорових осіб літнього віку (віком від 65  років), ніж у молодих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату  аторвакор у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див.розділ « Особливості застосування» ).

Діти.Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать.Концентрація Аторвакору в плазмі крові жінок відрізняється від концентрації у плазмі чоловіків (C_max приблизно на 20  % вище, а AUC на 10  % нижче). Однак немає клінічно значущої відмінності в зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не впливають на концентрацію Аторвакору у плазмі або зниження ХС-ЛПНЩ, а отже, коригування дози препарату  аторвакор пацієнтам з порушеннями функції нирок не потрібне (див.розділи« Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» ).

Гемодіаліз.Хоча дослідження за участю пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок не проводились, вважається, що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс препарату Аторвакор, оскільки препарат інтенсивно зв'язується з  білками плазми.

Печінкова недостатність.Концентрація Аторвакору в плазмі помітно підвищена у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Показники C_max та AUC у 4 рази вищі в пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда &ndash П'ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда &ndash П'ю показники C_max та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див.розділ« Протипоказання» ).

Таблиця  1. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

^&   Дані, зазначені як зміна у x разів, являють собою просте співвідношення між кількістю випадків одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто 1-кратний = без зміни).  Дані, зазначені  у процентах, являють собою процентну різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо  (тобто 0  % = без зміни).

  ^#  Щодо клінічної значущості див.розділи  « Особливості застосування» і « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

* Повідомлялося про більше підвищення AUC (до 2,5 раза) та/або C_max (до 71  %) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750  мл &ndash 1,2 літра на добу або більше).

  **      Поодинокий випадок зафіксований через 8 &ndash 16  год після прийому дози препарату аторвакор.

          ^&dagger Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування  Аторвакору після застосування рифампіну пов&rsquo язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатин у в плазмі крові.

^&Dagger   Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції Аторвакору при застосуванні в клінічних умовах, ймовірно, буде вищим, ніж те, що спостерігалося в цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат аторвакор у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця  2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

^# Щодо клінічної значущості див. розділ  « Взаємодія зіншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Показання

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Аторвакорпоказаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення інсульту
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом II типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Аторвакор показаний для:

• зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Аторвакор показаний для:

• зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда
• зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту
• зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації
• зменшення ризику госпіталізації у зв'язку із застійною серцевою недостатністю
• зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

• Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну  В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи  IIa та IIb за  класифікацією Фредріксона).
• Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип  IV за  класифікацією Фредріксона).
• Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип  III за класифікацією Фредріксона), у тих випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.
• Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (такими як аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.
• Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну  В у хлопчиків та у дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати  аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190  мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160  мг/дл та:

• у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або
• два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань присутні

у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання

• Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових          трансаміназ невідомої етіології.
• Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.
• Період вагітності та годування груддю.
• Жінки дітородного віку, що не використовують контрацептиви.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікувальних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад, кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи « Особливості застосування» та  « Фармакологічні властивості» ).

Потужні інгібітори CYP  3A4. Аторвакорметаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування препарату Аторвакор з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрації Аторвакору в плазмі (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію Аторвакору в плазмі крові (див. таблицю 3). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвакору. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше ніж 1,2  літра  на  добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні його у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину(див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже,  пацієнтам, що приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Аторвакору  дозі вище 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвакор з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвакор  (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Тому пацієнтам, що приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір, слід уникати одночасного застосування препарату Аторвакор. Препарат аторвакор слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, що приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторвакор не повинна перевищувати 20  мг та застосовуватись з обережністю (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір, доза препарату Аторвакор не повинна перевищувати 40  мг, також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу стану  пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC Аторвакору значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвакору дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже, щодо пацієнтів, які приймають ітраконазол, слід проявляти обережність, якщо доза Аторвакору перевищує 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Циклоспорин.  Аторвакор та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність Аторвакору. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні його в дозі 10  мг з циклоспорином у дозі 5,2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Слід уникати одночасного застосування препарату Аторвакорта циклоспорину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських засобів, що взаємодіють, подано у таблиці  3 (див. також розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» , « Фармакологічні властивості» ).

Таблиця  3. Взаємодії лікарських засобів, пов'язані з  підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі

Гемфіброзил. У зв'язку із підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Аторвакор з гемфіброзилом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Інші фібрати. Оскільки відомо, що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів, Аторвакорслід застосовувати з обережністю при сумісному призначенні з іншими фібратами (див. розділ « Особливості застосування» ).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м'язів збільшується при застосуванні препарату  аторвакор в  комбінації з ніацином, а отже, за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Аторвакор  (див. розділ « Особливості застосування» ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450  3A4. Одночасне застосування препарату  аторвакор з індукторами цитохрому P450  3A4 (такими як ефавіренз, рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Аторвакор з рифампіном, оскільки було показано, що відстрочене застосування препарату  аторвакор після введення рифампіну пов'язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину в плазмі.