Анжелік таблетки №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АНЖЕЛІК

(ANGELIQ^® )

Склад:

діючі речовини: естрадіол дроспіренон

1 таблетка містить естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1 0 мг і дроспіренону 2 0 мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат крохмаль кукурудзяний крохмаль прежелатинізований повідон 25 000 магнію стеарат гідроксипропілметилцелюлоза макрогол 6 000 тальк титану діоксид (Е 171) заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі помірно червоного кольору  таблетки вкриті оболонкою з тисненням « DL» у правильному шестикутнику з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації.

Код АТХ. G03F A17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Естрадіол.

Анжелік містить синтетичний 17 бета-естрадіол який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу що виробляється в організмі людини. Він компенсує зменшення продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоматику постменопаузального періоду. Естрогени попереджають втрату кісткової маси після менопаузи або оваріектомії.

Дроспіренон.

Дроспіренон є синтетичним прогестогеном.

Оскільки естрогени провокують ріст ендометрію монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії та раку ендометрію. Застосування додатково прогестогену знижує але не виключає повністю викликаний естрогенами ризик гіперплазії ендометрію у жінок зі збереженою маткою.

Дроспіренон виявляє антагоністичну активність відносно альдостерону. Тому може спостерігатися збільшення виведення натрію та води та зниження екскреції калію.

У доклінічних дослідженнях дроспіренон не показав естрогенної глюкокортикоїдної або антиглюкокортикоїдної активності.

Дані отримані в ході клінічних досліджень.

&bull                     Зниження симптомів дефіциту естрогенів та поліпшення профілю кровотеч

Протягом кількох перших тижнів лікування було досягнуто зменшення менопаузальних симптомів.

Аменорея спостерігалася в 73 % жінок протягом 10-12 місяців лікування. Менструальноподібні кровотечі та/або кровомазання зустрічалися у 59 % жінок протягом перших трьох місяців терапії та у 27 %   жінок протягом 10-12 місяців лікування.

·                 Попередження остеопорозу.

Дефіцит естрогенів під час менопаузи асоціюється з підвищеною швидкістю кісткового ремоделювання та зниженням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Ефективний захист забезпечується протягом періоду лікування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) втрата кісткової маси відбувається з тією ж швидкістю що і у жінок які не проходили лікування.

Результати дослідження WHI та дані мета-аналізу інших досліджень показують що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок самостійно або в комбінації з прогестогеном дозволяє знизити ризик переломів шийки стегна хребта та інших переломів асоційованих із остеопорозом. ЗГТ також може попереджати розвиток переломів у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та/або наявним остеопорозом проте дані що підтверджують вказаний факт обмежені.

Через 2 роки лікування препаратом Анжелік збільшення мінеральної щільності кісток стегна становило 3 96 +/- 3 15 % (в середньому +/- стандартне відхилення) у хворих на остеопороз і 2 78 +/- 1 89 % (в середньому +/- стандартне відхилення) у осіб що не страждають на остеопороз. Кількість жінок у яких під час лікування відмічали збереження або збільшення мінеральної щільності кісток стегна становила 94 4 % у хворих на остеопороз та 96 4 % у пацієнток що не мають остеопорозу.

Встановлено також вплив препарату Анжелік на мінеральну щільність кісток поперекового відділу хребта. Збільшення щільності через 2 роки терапії становило 5 61 +/- 3 34 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок з остеопорозом та 4 92+/- 3 02 % (середнє значення +/- стандартне відхилення) у жінок без остеопорозу. Під час лікування відмічено збереження або підвищення мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта у 100 % жінок які страждають на остеопороз та у 96 4 % жінок без остеопорозу.

&bull                     Антимінералокортикоїдна активність.

Дроспіренон чинить конкуруючу антагоністичну дію до альдостерону завдяки чому може спостерігатися зниження артеріального тиску у жінок хворих на артеріальну гіпертензію. При проведенні подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження у жінок з артеріальною гіпертензією у постменопаузальному періоді які отримували Анжелік  (n=123) протягом 8 тижнів спостерігалося суттєве зниження показників артеріального систолічного/діастолічного тиску (офісні показники отримані при вимірюванні за допомогою манжет порівняно з вихідними показниками: -12/-9 мм рт.ст. у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-4 мм.рт.ст. 24-годинне амбулаторне вимірювання артеріального тиску порівняно з початковими показниками: -5/-3 мм.рт.ст. в тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-2 мм рт.ст.).

Анжелік не застосовуєть для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки хворі на артеріальну гіпертензію повинні отримувати лікування відповідно до протоколів терапії артеріальної гіпертензії.

Фармакокінетика.

·                 Дроспіренон.

Абсорбція.

Після перорального приймання дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація речовини в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після одноразового перорального прийому препарату Анжелік і становить 21 9 нг/мл. При багаторазовому прийомі - максимальна рівноважна концентрація 35 9 нг/мл спостерігається орієнтовно через 10 днів. Біодоступність становить 76&ndash 85 % і не залежить від того чи приймається препарат разом із їжею чи натще.

Розподіл.

Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно

35&ndash 39 годин. Дроспіренон зв' язується із сироватковим альбуміном але не зв' язується з глобуліном що зв' язує статеві стероїди (ГЗСС SHBG) і з глобуліном що зв' язує кортикоїди (ГЗК CBG). У вигляді вільного стероїду в сироватці присутні тільки 3&ndash 5 % від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об&rsquo єм розподілу дроспіренону становить 3 7&ndash 4 2 л/кг.

Метаболізм.

Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі є кислотна форма дроспіренону що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця а також 4 5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат. Обидва метаболіти утворюються без участі Р450-залежної системи. Ці два основних метаболіта є фармакологічно неактивними. Згідно з даними досліджень in vitro дроспіренон  незначною мірою метаболізується цитохромом Р450 3А4. Дані досліджень in vitro та клінічних досліджень не вказують на наявність інгібіторного впливу дроспіренону на ферменти цитохрому Р450 після застосування препарату Анжелік.

Виведення з організму

Повний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1 2&ndash 1 5 мл/хв/кг з індивідуальними змінами цього показника на рівні близько 25 %. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1 2:1 4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і фекаліями &ndash приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація та лінійність.

Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного перорального прийому препарату Анжелік. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування концентрація дроспіренону в сироватці крові кумулювала приблизно в 2-3 рази. В рівноважному стані середня концентрація дроспіренону в сироватці крові змінюється у діапазоні від 14 до 36 нг/мл після застосування препарату Анжелік. Фармакокінетичні властивості дроспіренону при застосуванні препарату в дозах

1-4 мг пропорційні до дози.

·                 Естрадіол.

Абсорбція.

Після перорального прийому естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого пасажу через печінку естрадіол значно метаболізується що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального прийому приблизно до 5 %  отриманої  дози.  Максимальна концентрація приблизно 22 пг/мл досягалася десь через 6-8 годин після одноразового перорального прийому Анжеліку. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає.

Розподіл.

Після перорального прийому Анжеліку протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз препарату спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці крові. Через великий об&rsquo єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію &ndash з іншого  кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром що залежить від усіх зазначених процесів і триває приблизно

13-20 годин після перорального прийому.

Естрадіол неспецифічно зв' язується із сироватковим альбуміном і специфічно &ndash із глобуліном що зв' язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1-2 % естрадіолу 40-45 % зв' язано з ГЗСС. Уявний об&rsquo єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного введення становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм.

Естрадіол швидко метаболізується при цьому крім естрону та естрону сульфату утворюється велика кількість інших метаболітів і кон&rsquo югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентраціях у плазмі визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці крові приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон&rsquo югатів естрону в сироватці приблизно в 26 разів вищі ніж відповідні концентрації вільного естрону.

Виведення з організму.

Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація.

Після щоденного перорального прийому препарату Анжелік рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п' ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці кумулює приблизно в 2 рази. При пероральному застосуванні естрадіол індукує утворення ГЗСС що впливає на розподіл в частині сироваткових білків внаслідок чого виникає збільшення ГЗСС-зв&rsquo язаної фракції  та зменшення зв&rsquo язаної з альбуміном і незв&rsquo язаної фракції що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після прийому препарату Анжелік. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці крові змінюється у межах 20-43 пг/мл після прийому препарату Анжелік. Фармакокінетичні властивості естрадіолу прямо пропорційно залежать від дози при прийомі препарату в дозах 1 і 2 мг.

Особливі категорії хворих.

&bull                     Печінкова недостатність.

Оцінку фармакокінетичних властивостей одноразової пероральної дози 3 мг дроспіренону в комбінації з 1 мг естрадіолу проводили у 10 пацієнток із печінковою недостатністю середнього ступеня важкості (клас В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) та 10 здорових жінок відповідного віку ваги й анамнезу щодо куріння. Середні сироваткові показники концентрація-час для дроспіренону виявилися аналогічними в обох групах жінок під час фаз абсорбції/розподілу з однаковими значеннями С_max і t_max що дозволяє припустити що ураження печінки не впливає на швидкість абсорбції. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня важкості порівняно зі здоровим жінками без ураження печінки середній кінцевий період напіввиведення був майже у 1 8 раза тривалішим а уявний загальний кліренс (CL/f) при пероральному прийомі знижувався на близько 50 %.

&bull                     Ниркова недостатність.

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетичні властивості дроспіренону (3 мг щоденно протягом 14 діб) досліджувався на пацієнтках із нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня важкості. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня важкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. За результатами лінійного регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0-24 години) відносно до кліренсу креатиніну виявлене зростання на 3 5 % зі зменшенням на 10 мл/хв кліренсу креатиніну. Незначне збільшення не є таким що має клінічну значимість.

Доклінічні дані з безпеки.

Дослідження на тваринах із застосуванням естрадіолу та дроспіренону показали очікуваний естрогенний та гестагенний ефекти. Дані доклінічних досліджень які б доповнювали інформацію що вже зазначена в інших пунктах даної інструкції для медичного застосування препарату Анжелік відсутні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок постменопаузального періоду понад 1 рік після настання менопаузи. 

Попередження остеопорозу у жінок постменопаузального періоду що входять до групи підвищеного ризику розвитку переломів кісток та мають непереносимість інших лікарських засобів що застосовують для профілактики остеопорозу або яким протипоказані такі засоби (див. розділ « Особливості застосування» ).

Досвід застосування препарату у жінок віком від 65 років обмежений.

Протипоказання.

• Генітальні кровотечі нез&rsquo ясованої етіології.
• Рак молочної залози підозра на нього або наявність вказаної патології в анамнезі.
• Естроген-залежні злоякісні пухлини або підозра на них (наприклад рак ендометрію).
• Нелікована гіперплазія ендометрію.
• Венозна тромбоемболія або наявність вказаної патології в анамнезі (тромбоз глибоких вен тромбоемболія легеневої артерії).
• Артеріальна тромбоемболія у гострій стадії або перенесена недавно (наприклад стенокардія інфаркт міокарда інсульт).
• Високий ризик венозного або артеріального тромбозу.
• Гостре захворювання печінки або хвороби печінки в анамнезі доки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.
• Тяжке захворювання печінки.
• Наявні на даний момент або в анамнезі пухлини печінки (доброякісні або злоякісні).
• Схильність до розвитку тромбозів (наприклад дефіцит протеїну С дефіцит протеїну S або антитромбіну див. розділ « Особливості застосування» ).
• Порушення функції нирок або гостра ниркова недостатність.
• Недостатність наднирникових залоз
• Відомі анафілактичні реакції набряк Квінке підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Порфирія.
• Тяжка гіпертригліцеридемія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

·                 Вплив інших лікарських засобів на препарат Анжелік.

Підвищений кліренс статевих гормонів унаслідок індукції печінкових ферментів може призвести до зниження плазмових концентрацій естрогенів або прогестинів або обох речовин що у свою чергу може призвести до зниження клінічної ефективності препарату Анжелік та вірогідного розвитку нерегулярних кровотеч. Максимальна індукція ферментів як правило не спостерігається потягом 2-3 тижнів але у подальшому може триматися як мінімум 4 тижня після завершення терапії препаратом.

·                 Речовини що збільшують кліренс препаратів для ЗГТ (зменшують ефективність ЗГТ шляхом індукції ферментів):

фенітоїн барбітурати примідон карбамазепін рифампіцин та можливо також окскарбазепін топірамат фелбамат грізеофульвін та препарати що містять звіробій.

·                 Речовини з варіабельним впливом на кліренс препаратів для ЗГТ:

При супутньому застосуванні із ЗГТ більшість ВІЛ/ВГС-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотньої транскриптази може призвести до збільшення або зменшення концентрацій естрогенів або прогестинів або обох речовин. Ці зміни можуть мати клінічне значення у де-яких випадках.

·                 Речовини що зменшують кліренс препаратів для ЗГТ (інгібітори ферментів):

Потужні або помірні інгібітори CYP3 A4 такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад ітраконазол вориконазол флуконазол) верапаміл макроліди (наприклад кларитроміцин еритроміцин) ділтіазем та грейпфрутовий сік можуть призводити до збільшення плазмових концентрацій естрогенів або прогестинів або обох речовин.

Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.

·                 Вплив препарату Анжелік на інші лікарські засоби

На підставі результатів дослідження взаємодії in vivo що було проведено за участю здорових добровольців-жінок які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів встановлено що клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами метаболізм яких є цитохром-Р450-залежним виглядає малоймовірною.

·                 Фармакодинамічна взаємодія з антигіпертензивними засобами та нестероїдними

  протизапальними засобами

У жінок з артеріальною гіпертензією які приймають антигіпертензивні лікарські засоби наприклад інгібітори АПФ/антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та гідрохлортіазид під час терапії препаратом Анжелік може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску.

Малоймовірно що комбіноване застосування препарату Анжелік і нестероїдних протизапальних препаратів або антигіпертензивних засобів збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові більш виражене у жінок хворих на діабет. 

Лабораторні дослідження.

Застосування статевих стероїдів може впливати на результати певних лабораторних досліджень включаючи біохімічні показники функції печінки щитоподібної залози наднирників нирок рівень білків (транспортерів) наприклад статевий гормон що зв&rsquo язує глобуліни ліпіди/фракції ліпопротеїнів показники коагуляції та фібринолізу. Як правило зміни залишаються в межах нормативних значень. Толерантність до глюкози не змінювалась під час застосування препарату Анжелік.

Особливості застосування.

При лікуванні розладів пов&rsquo язаних із періодом постменопаузи застосування ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності симптомів що погіршують якість життя. В усіх випадках необхідно принаймні 1 раз на рік проводити ретельний аналіз співвідношення користь/ризик та продовжувати ЗГТ тільки якщо користь перевищує ризики.

Дані про ризики пов&rsquo язані зі ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи є обмеженими. Однак через низький рівень абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користь/ризик у таких жінок може бути більш сприятливим ніж у старіших жінок.

Медичне обстеження/подальше спостереження.

Перед початком або поновленням ЗГТ слід докладно вивчити особистий і сімейний анамнез пацієнтки провести фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів тазу та молочних залоз) беручи до уваги протипоказання (розділ « Протипоказання» ) та застереження (розділ « Побічні реакції» ) і періодично повторювати подібні обстеження. Частота і характер обстежень повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки. Жінок необхідно повідомити про те стосовно яких змін в молочних залозах вони мають інформувати свого лікаря або медичну сестру. Обстеження включаючи відповідні методи візуалізації наприклад мамографію слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу адаптованої до індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання що потребують нагляду за пацієнтом.

Якщо будь-яке із зазначених нижче захворювань наявне на даний момент мале місце в анамнезі та/або спостерігалося його погіршення під час вагітності чи попередньої гормональної терапії пацієнтка має перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати що такі захворювання можуть рецидивувати або їх перебіг може погіршуватися під час терапії препаратом Анжелік.

Зокрема маються на увазі:

• лейміома (міома матки) або ендометріоз
• наявність факторів ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (див. далі)
• наявність факторів ризику розвитку естроген-залежних пухлин наприклад 1-й ступінь спадкової схильності до раку молочних залоз
• артеріальна гіпертензія
• захворювання печінки (наприклад гепатоаденома)
• цукровий діабет з судинними ураженнями або без них
• жовчокам&rsquo яна хвороба
• мігрень або (сильний) головний біль
• системний червоний вовчак (СЧВ)
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. далі)
• епілепсія
• астма

·                 отосклероз.

Застосування ЗГТ слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого із протипоказань а також при наявності зазначених нижче станів та захворювань:

-                  жовтяниці або погіршення функції печінки

-                  при суттєвому підвищенні артеріального тиску

-                  першій появі мігренеподібного головного болю

-                  у випадку вагітності

-                  холестатичний свербіж що виник вперше або під час вагітності або після використання статевих стероїдів

-                  симптоми або підозра тромбозу

-                  захворювання жовчного міхура (естрогени збільшують літогенність жовчі). Деякі жінки схильні до розвитку захворювань жовчного міхура під час терапії естрогенами.

Гіперплазія ендометрія та карцинома.

У жінок з невидаленою маткою тривала монотерапія естрогенами збільшує ризик розвитку гіперплазії або карциноми ендометрія. Відзначене збільшення ризику розвитку раку ендометрію серед пацієнток які приймали естрогени у вигляді монотерапії залежно від тривалості лікування та дози естрогенів в 2-12 разів перевищує такий ризик у жінок які не отримували естрогени (див. розділ « Побічні реакції» ). Після припинення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.

Включення прогестагенів у схему лікування циклічно протягом принаймні 12 днів на місяць (28-денний цикл) або постійна комбінована терапія естрогенами-прогестагеноми дозволяє попередити підвищення ризиків пов&rsquo язаних із застосуванням гормонозамісної монотерапії естрогенами у жінок з невидаленою маткою.

Менструальноподібні кровотечі та кровомазання можуть спостерігатися протягом перших місяців лікування. Якщо такі явища виникають через деякий час від початку лікування або продовжуються після припинення терапії необхідно виявити їх причини для чого з метою виключення злоякісних новоутворень ендометрію може бути проведена ендометріальна біопсія.

Рак молочної залози.

Узагальнені дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочних залоз у жінок які отримують комбіновану естроген-прогестагенову та ймовірно тільки естрогенову ЗГТ що залежить від тривалості ЗГТ.

Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження « Ініціативи заради здоров&rsquo я жінок» (Women&rsquo s Health Initiative study &ndash WHI) та епідеміологічних досліджень виявилися одностайними стосовно підтвердження зростання ризику виникнення раку молочних залоз у жінок які отримують комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Даний факт стає очевидним приблизно через 3 роки терапії (див. розділ « Побічні реакції» ) але повертається до вихідного рівня протягом наступних (не більше 5) років після припинення лікування.

ЗГТ особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях що може негативно вплинути на радіологічну діагностику раку молочної залози.

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов' язана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) в 1 3&ndash 3 рази тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Вірогідність виникнення згаданих явищ є більшою протягом першого року проведення ЗГТ ніж протягом наступних років (див. розділ « Побічні реакції» ).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів літній вік великі хірургічні втручання ожиріння пацієнтки чи наявність даної патології в родинному анамнезі (ІМТ > 30 кг/м²) вагітність/післяпологовий період СЧВ та рак. Єдиної точки зору щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ на даний момент немає.

Пацієнтки з відомою схильністю до розвитку тромбозів мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ « Протипоказання» ).

Як і у всіх післяопераційних пацієнтів необхідно вжити профілактичні заходи для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції необхідна тривала імобілізація рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4-6 тижнів до втручання. Лікування можна розпочинати заново тільки після повного  відновлення рухової активності жінки. 

Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня епізодів тромбозу в молодому віці можна запропонувати проведення скринінгу однак ретельно обговоривши обмеженість даних що будуть отримані (під час скринінгу може бути виявлена тільки частина тромбофілічних розладів).

У разі виявлення певного варіанту схильності до розвитку тромбозів що також спостерігається у інших членів родини або якщо такий розлад є тяжким (наприклад дефіцит антитромбіну протеїну S протеїну С або декілька розладів) проведення ЗГТ протипоказане.

У жінок які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик від застосування ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії препарат потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути попереджені про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної набряклості ноги раптового болю у грудній клітині задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС).

Отримані в ході рандомізованих контрольованих досліджень дані свідчать про відсутність протективного ефекту щодо розвитку інфаркту міокарда у жінок з наявною ІХС або без неї які отримували комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або монотерапію естрогенами. Відносний ризик виникнення ІХС на тлі застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку кількість додаткових випадків ІХС зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів дуже невелика у здорових жінок вік яких наближається до менопаузи але буде зростати у більш старшому віці.

Ішемічний інсульт.

Комбіновану естроген-прогестагенову терапію та монотерапію естрогенами пов&rsquo язують зі збільшенням до 1 5 раза ризику розвитку ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком чи з часом що минув після настання менопаузи. Проте оскільки вихідний ризик виникнення інсульту суттєво залежить від віку загальний ризик розвитку інсульту у жінок що застосовують ЗГТ з віком буде зростати (див. розділ « Побічні реакції» ).

Рак яєчників.

Рак яєчників зустрічається набагато рідше ніж рак молочних залоз. Тривала (щонайменше протягом 5-10 років) гормонозамісна терапія тільки препаратами естрогену пов&rsquo язана з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників (див. розділ « Побічні реакції» ). Дані деяких дослідженнь в тому числі WHI дозволяють висунути припущення що довгострокове застосування комбінованої ЗГТ може супроводжуватися таким самим або дещо меншим ризиком (див. розділ « Побічні реакції» ).

Пухлини печінки.

У поодиноких випадках після застосування гормональних препаратів (наприклад для ЗГТ) спостерігалися доброякісні (рідше злоякісні) пухлини печінки. Іноді ці пухлини призводили до розвитку внутрішньочеревних кровотеч що загрожували життю.

Інші стани.

Естрогени можуть викликати затримку рідини тому пацієнти з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду.   

Жінки з помірно підвищеним рівнем тригліцеридів потребують особливого спостереження. У подібних випадках застосування ЗГТ може стати причиною подальшого зростання рівня тригліцеридів що загрожує ризиком розвитку панкреатиту.

Естрогени збільшують рівень тироксинзв&rsquo язуючого глобуліну (ТЗГ) що призводить до підвищення загального рівня циркулюючих гормонів щитовидної залози. Даний показник визначається за рівнем йоду зв&rsquo язаного з білком рівнем Т₄ (вимірюється шляхом аналізу з використанням колонок або радіоімунного аналізу) чи Т₃ (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення Т₃ зменшується що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т₃ і Т₄ не змінюються. Рівні інших зв&rsquo язуючих білків в сироватці &ndash кортикостероїд-зв&rsquo язуючого глобуліну та глобуліну що зв' язує статеві гормони &ndash можуть зростати що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/субстрату реніну альфа-I-антитрипсину церулоплазміну).

Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Існують обмежені дані що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами збільшує ризик розвитку деменції якщо лікування розпочато у жінок віком від 65 років.

Прогестероновий компонент препарату Анжелік є антагоністом альдостерону що проявляє незначний калійзберігаючий вплив. У більшості випадків підвищення рівня калію в сироватці крові є малоймовірним. Проте у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості при одночасному застосуванні калійзберігаючих препаратів (наприклад інгібіторів АПФ антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або НПЗП) спостерігалося незначне збільшення рівня калію в сироватці крові під час прийому дроспіренону. Тому протягом першого місяця лікування а особливо під час супутньої терапії калійзберігаючими лікарськими засобами рекомендується перевіряти сироваткові концентрації калію у хворих з нирковою недостатністю у яких до початку лікування показники калію в сироватці крові знаходилися на верхній межі норми (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

У жінок із підвищен