Евра пластирь ТТС №3

IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕВРА^®

(EVRA^® )

Склад:

діючі речовини: 1 пластир площею 20 см² містить норелгестромiну 6 0 мг етинiлестрадiолу 0 6 мг

кожен пластир протягом 24 годин вивільняє 203 мкг норелгестромiну та 33 9 мкг етинілестрадіолу

допомiжнi речовини: адгезивна суміш полiiзобутилену та полiбутену лауриллактат кросповiдон.

Лікарська форма. Пластир &ndash трансдермальна терапевтична система (ТТС).

Основні фiзико-хiмiчнi властивостi: квадратна трансдермальна система з матовою основою тілесного кольору заокругленими кутами прозорою плівкою що видаляється та безбарвним клейовим (адгезивним) шаром. Система упакована у непрозорий білий пакет на який нанесено вiдповiдне маркування.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТХ G03А А13.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинамiка.

Евра^® &ndash контрацептив що запобiгає заплiдненню завдяки механiзму пригнiчення гонадотропiнiв шляхом естрогенної i прогестагенної дiї етинiлестрадiолу та норелгестромiну. Первинний механiзм дiї полягає в iнгiбуваннi овуляцiї але змiни цервiкального слизу та ендометрiя також можуть посилювати ефективнiсть препарату.

Фармакокiнетика.

Абсорбцiя. Рiвноважна концентрацiя (плато) норелгестромiну та етинiлестрадiолу у сироватцi крові досягається приблизно через 48 годин пiсля аплiкацiї пластиру (ТТС) Евра^® . Стабiльний рівень концентрацiї норелгестромiну та етинiлестрадiолу протягом 1 тижня застосування пластиру становить майже 0 8 нг/мл i 50 нг/мл вiдповiдно. При тривалому застосуваннi трансдермального пластиру (ТТС) Евра^® сироваткові концентрації (C_ss) i AUC незначною мiрою збiльшуються вiдносно концентрацiй на 1-му тижнi 1-го циклу.

Абсорбція норелгестоміну та етинілестрадіолу після наклеювання пластиру (ТТС) Евра^® досліджувалися в умовах спортивного клубу (сауна джакузі бігова доріжка та інші вправи з аеробіки) а також у ванні з холодною водою. Результати свідчили що для норелгестроміну не було суттєвих змін у C_ss i AUC порівняно з такими при звичайному способі життя. Для етинілестрадіолу ці значення дещо збільшувалися при фізичному навантаженні однак рівень C_ss  був у межах референтних значень. Холодна вода не впливала на ці параметри.

Результати дослідження пластиру (ТТС) Евра^® показали що цiльовi значення C_ss норелгестромiну та етинiлестрадiолу пiдтримувалися протягом 3 днiв продовженого застосування пластиру (ТТС) Евра^® (10 днiв) тобто клiнiчна ефективнiсть ТТС зберiгається навіть якщо жiнка проведе чергову замiну пластиру (ТТС) Евра^® на 2 повних днi пiзнiше запланованого терміну.

Розподiл. Норелгестромiн i норгестрел (сироватковий метаболiт норелгестромiну) має високий ступiнь (> 97 %) зв&rsquo язування з бiлками сироватки крові. Норелгестромiн зв&rsquo язується з альбумiном норгестрел &ndash переважно з глобулiнами що зв&rsquo язують статеві гормони. Етинiлестрадiол має високий ступiнь зв&rsquo язування з сироватковим альбумiном.

Бiотрансформацiя. Норелгестромiн метаболiзується у печiнцi з утворенням метаболiту норгестрелу а також рiзних гiдроксильованих i кон&rsquo югованих метаболiтiв. Етинiлестрадiол метаболiзується до рiзних гiдроксильованих продуктiв i їх глюкуронiдiв та сульфатних кон&rsquo югатiв.

Елiмiнацiя. Після зняття пластиру середнiй перiод напiввиведення норелгестромiну та етинiлестрадiолу становить майже 28 годин i 17 годин вiдповiдно. Метаболiти норелгестромiну та етинiлестрадiолу елiмiнуються з сечею та калом.

Трансдермальнi та пероральні контрацептивні засоби. Фармакокiнетичнi профiлi трансдермальних i пероральних комбiнованих контрацептивiв рiзнi i слiд дотримуватися обережностi при методi прямого спiвставлення фармакокiнетичних параметрiв. У ході порiвняння пластиру (ТТС) Евра^® та пероральних контрацептивiв що мiстили норгестимат (попередник норелгестромiну) 250 мкг/етинiлестрадiол 35 мкг значения С_max були у 2 рази вищі для НГМН та ЕЕ у пiддослiдних якi приймали пероральнi контрацептиви порiвняно з відповідними показниками у групі Евра^® тодi як загальна експозицiя (AUC та C_ss) були подiбними у пiддослiдних якi застосовували пластир (ТТС) Евра^® . Мiжпiддослiдна варiабельнiсть (% СV) для фармакокiнетичних параметрiв доставки норелгестромiну та етинiлестрадiолу вiд пластиру (ТТС) Евра^® була вище вiдносно варiабельностi встановленої вiд пероральних контрацептивiв.

Вплив віку маси тіла і площі поверхні тіла

Вплив вiкy маси тiла i площi поверхнi тiла на фармакокiнетику норелгестромiну та етинiлестрадiолу вивчали з участю 230 жiнок у ході 9 фармакокiнетичних дослiджень разового                                               7-денного застосування пластиру (ТТС) Евра^® . Значения C_ss i AUC норелгестромiну і етинiлестрадiолу незначною мiрою знижуються зi збiльшенням віку маси тiла i площi поверхнi тiла. Однак лише мала частина (10-20 %) загальної варiабельностi фармакокiнетики норелгестромiну та етинiлестрадiолу наступного застосування пластиру (ТТС) Евра^® може бути пов&rsquo язана з одним iз вищезазначених параметрiв.

Клiнiчнi характеристики.

Показання.

Контрацепція у жінок.

Безпека та ефективність пластиру ТТС Евра^® встановлені лише для жінок віком від 18 до 45 років.

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності одного з нижченаведених станів. Якщо будь-який з цих станів виникає під час застосування препарату Евра^® його застосування слід негайно припинити.

·                     Венозна тромбоемболія (ВТЕ) або ризик її розвитку

-                Венозна тромбоемболія (з лікуванням антикоагулянтами) або ВТЕ в анамнезі (тромбоз глибоких вен (ТГВ) або емболія легень (ЕЛ)

-                Спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії наприклад резистентність до активованого протеїну С (включаючи фактор V Ляйдена) недостатність антитромбіну ІІІ протеїну С протеїну S

-                Обширне оперативне втручання з тривалою іммобілізацією

-                Підвищений ризик венозної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» )

·                 Артеріальна тромбоемболія (АТЕ) або ризик її розвитку

-                  Артеріальна тромбоемболія у наявності в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або продромальна стадія тромбозу (наприклад стенокардія)

-                  Цереброваскулярні захворювання &ndash гострі порушення мозкового кровообігу інсульт в анамнезі або продромальна стадія тромбозу (наприклад транзиторна ішемічна атака)

-                  Спадкова або набута схильність до артеріального тромбозу наприклад   гіпергомоцистеїнемія та антифосфоліпідні антитіла (антикардіоліпін антитіла вовчаковий антикоагулянт)

-                  Мігрень з фокальними неврологічними симптомами у анамнезі

-                  Підвищений ризик артеріальної тромбоемболії внаслідок наявності множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» ) або одного з перелічених нижче серйозних факторів ризику:

&bull                 цукровий діабет з судинними симптомами

&bull                 тяжка артеріальна гіпертензія

&bull                 тяжка дисліпопротеїнемія.

·                 Підвищена чутливість до діючих речовин препарату або до будь-якої з допоміжних речовин.

·                 Підтверджена або підозрювана карцинома молочних залоз.

·                 Рак ендометрія або інші підтверджені або підозрювані естрогензалежні новоутворення.

·                 Порушення функції печінки внаслідок гострої або хронічної гепатоцелюлярної хвороби.

·                 Аденома або карцинома печінки.

·                 Недіагностована генітальна кровотеча.

Особливі заходи безпеки.

Одразу після видалення пластиру (ТТС) Евра^® iз пакетика його слід щільно приклеїти до шкіри.

Для запобігання погіршенню адгезивних властивостей пластиру (ТТС) Евра^® не слід застосовувати креми лосьйони або порошки до ділянки шкіри де планується застосування пластиру.

Після зняття пластир ще містить значну кiлькiсть активних речовин. 3алишковi гормони можуть зашкодити навколишньому середовищу у разі їх потрапляння у воду тому використані пластири (ТТС) Евра^® слід обережно утилізувати. Для цього відокремити липку стрічку iз зовнішнього боку пакетика. Використаний пластир (ТТС) Евра^® слід помістити у пакетик таким чином щоб його липка поверхня була обернена до зафарбованої зони пакетика i злегка притиснувши заклеїти. Використані пластири (ТТС) Евра^® не можна викидати в унітаз або каналiзацiю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та iншi види взаємодій.

Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування супутнього лікарського засобу для визначення можливих взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на Евра^®

Взаємодія між пероральними контрацептивами та іншими лікарськими засобами може призвести до проривної кровотечі та/або втрати контрацептивного ефекту. Були описані нижчезазначені взаємодії.

Печінковий метаболізм

Можуть спостерігатися взаємодії з лікарськими засобами які посилюють дію печінкових ензимів що призводить до збільшення кліренсу статевих гормонів (наприклад фенобарбіталом примідоном рифампіцином рифабутином бозентаном (фос)апрепітантом) деякими протиепілептичними препаратами (карбамазепіном еслікарбазепіну ацетатом фелбаматом оксокарбазепіном фенітоїном руфінамідом   топіраматом) та деякими ВІЛ-препаратами (такими як нельфінавір ритонавір невірапін ефавіренц) та можливо з гризеофульвіном та продуктами що містять екстракт звіробою. Максимальна активація ферментів загалом проявлялася протягом                     10 днів та потім трималася протягом 4 тижнів після припинення терапії.

Рослинні препарати що містять звіробій не слід призначати одночасно із застосуванням препарату Евра^® .

Вплив на ентерогепатичну циркуляцію

Також повідомлялося про втрату контрацептивного ефекту внаслідок застосування антибіотиків таких як пеніциліни та тетрацикліни. Механізм цього ефекту не був з&rsquo ясований. У ході досліджень фармакокінетичних взаємодій пероральне застосування тетрацикліну гідрохлориду у дозі 500 мг 4 рази на добу протягом 3 днів перед та 7 днів одночасно з застосуванням Евра^® незначно вплинуло на фармакокінетику норелгестроміну або етинілестрадіолу (ЕЕ).

Управління ризиками

Жінки які проходять короткострокове лікування будь-якими із зазначених класів лікарських засобів або окремих активних речовин що індукують печінкові ферменти (окрім рифампіцину) повинні тимчасово використовувати бар&rsquo єрний метод захисту додатково з Евра^® протягом одночасного застосування лікарського засобу та 7 днів після їх припинення. Жінкам які приймають рифампіцин додатково до застосування пластиру Евра^® слід використовувати бар&rsquo єрний метод протягом прийому рифампіцину та 28 днів після його припинення.

Жінкам які проходять довгострокове лікування будь-якими із зазначених класів лікарських засобів рекомендується застосовувати інший надійний негормональний спосіб контрацепції.

Жінки які проходять лікування антибіотиками (окрім рифампіцину див. вище) повинні використовувати бар&rsquo єрний метод протягом одночасного застосування та 7 днів після припинення їх прийому.

Якщо одночасний прийом лікарського препарату продовжується після закінчення одного тижня застосування пластиру наступний трансдермальний пластир потрібно приклеїти без звичайної перерви у його застосуванні.

Пригнічення метаболізму етинілестрадіолу

Еторикоксиб проявив підвищення рівня ЕЕ у плазмі крові (на 50-60 %) при одночасному прийомі з пероральними трифазними гормональними контрацептивами. Вважається що еторикоксиб підвищує рівні ЕЕ за рахунок пригнічення активності сульфотрансферази таким чином пригнічуючи метаболізм ЕЕ.

Вплив Евра^® на інші лікарські засоби

Гормональні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких інших активних речовин. Відповідно концентрації у плазмі крові та тканинах можуть підвищитися (наприклад циклоспорину).  Може виникнути необхідність у регулюванні дозування супутнього лікарського засобу.

Ламотриджин: комбіновані гормональні контрацептиви значно знижують концентрації ламотриджину у плазмі крові при одночасному застосуванні за рахунок індукції глюкуронідації ламотриджину. Це може знижувати терапевтичний ефект може знадобитися корекція дози ламотриджину.

Лабораторні аналізи

Застосування гормональних контрацептивів може вплинути на результати деяких лабораторних аналізів включаючи біохімічні показники печінки щитовидної залози надниркових залоз та нирок рівня білка у плазмі крові наприклад кортикостероїдзв&rsquo язуючого глобуліну та фракції жирів/ліпопротеїдів параметри метаболізму вуглеводів та параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни загалом залишаються у межах лабораторних норм.

Особливості застосування.

Якщо присутній будь-який із зазначених нижче станів/факторів ризику слід переглянути користь від застосування Евра^®   щодо  можливих ризиків для кожної жінки індивідуально та обговорити з жінкою перед тим як вона вирішить розпочати застосовувати Евра^® . У разі погіршення загострення або появи одного з цих станів або факторів ризику жінці потрібно настійно пояснити необхідність звернення до лікаря який вирішить чи варто припиняти застосування препарату.

Немає клінічних доказів того що трансдермальний пластир у будь-якому аспекті є безпечнішим за комбіновані пероральні контрацептиви.

Препарат Евра^® не показаний у період вагітності.

Ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування будь-якого комбінованого гормонального контрацептиву у тому числі Евра^® підвищує ризик венозної тромбоемболії порівняно з тим коли такі препарати не застосовують. Продукти які містять левоноргестрел норгестимат або норетистерон асоціюються з найменшим ризиком ВТЕ. Інші продукти такі як Евра^® можуть мати вдвічі вищий рівень ризику розвитку ВТЕ. Рішення використовувати будь-який продукт крім одного з тих що мають найменший ризик ВТЕ слід приймати тільки після обговорення з жінкою та впевненості у тому що вона розуміє ризик розвитку ВТЕ при застосуванні пластиру Евра^® як її наявні у неї фактори ризику впливають цей ризик і що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року використання пластиру. Існують також деякі свідчення того що ризик зростає коли КПК призначають повторно після перерви у використанні від 4-х тижнів і більше.

Приблизно у 2 з 10 000 жінок які не застосовують КГК і не вагітні розвивається ВТЕ протягом 1 року. Проте у кожної жінки цей ризик може бути набагато вищим залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

Встановлено що з 10  000 жінок які застосовують низькі дози КГК що містять левоногестрел приблизно у 6 розвивається ВТЕ протягом 1 року. Дослідження дозволяють припустити що частота розвитку ВТЕ у жінок які застосовують пластир Евра^® є у 2 рази вищою порівняно з тими які застосовують левоноргестрелвмісні контрацептиви що відповідає 6-12 випадкам ВТЕ на 10  000 жінок що застосовують пластир Евра^® на рік. 

Кількість випадків ВТЕ на рік при застосуванні КГК є нижчою ніж кількість випадків ВТЕ що розвивається у жінок під час вагітності або у післяпологовий період.

ВТЕ може мати летальний наслідок у 1-2 % випадків.

Дуже рідко повідомлялося про випадки тромбозу інших кровоносних судин наприклад печінкової брижової ниркової вен або вен/артерій сітківки серед жінок які застосовували КГК.

Фактори ризику ВТЕ

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок що застосовують КГК може значно підвищуватися при наявності додаткових факторів ризику особливо множинних (див. таблицю).

Застосування пластиру Евра^® протипоказане жінкам які мають множинні фактори ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше ніж один фактор ризику не виключено що загальний ризик є більшим ніж сума окремих факторів &ndash у  цьому випадку слід зважити загальний ризик ВТЕ у жінки. Якщо співвідношення ризику та користі вважається негативним КГК не слід призначати (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця: Фактори ризику ВТЕ

Не існує загальноприйнятої думки щодо можливої ролі варикозу вен та поширеного тромбофлебіту в етіології венозної тромбоемболії.

Слід брати до уваги підвищений ризик тромбоемболії під час вагітності і особливо протягом 6-тижневого періоду після пологів (для додаткової інформації див. розділ « Застосування у період вагiтностi або годування груддю» ).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен та емболія легень)

Жінки які застосовують комбіновані контрацептиви повинні негайно повідомити лікаря при появі симптомів тромбозу.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:

-                односторонній набряк ноги та/або стопи або набряк уздовж вени на нозі

-                біль або болісні відчуття в нозі які відчуваються тільки при стоянні і ходьбі

-                підвищена температура ураженої ноги почервоніння або блідість шкіри ноги.

Симптоми емболії легень (ЕЛ) можуть включати:

-                раптове порушення дихання або прискорене дихання

-                раптовий кашель який може супроводжуватися кровохарканням

-                різкий біль у грудях

-                сильне головокружіння або запаморочення  

-                швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів є неспецифічними (наприклад порушення дихання кашель) і можуть бути прийняті за ознаки іншого більш поширеного і менш тяжкого стану (наприклад інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль набряк і незначне посиніння кінцівки.

Якщо оклюзія відбувається у судинах ока симптоми можуть варіювати від безболісного погіршення зору до його втрати. Іноді втрата зору відбувається майже моментально. 

Ризик артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

Епідеміологічні дослідження пов&rsquo язують використання КГК з підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушенням мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака інсульт). Артеріальна тромбоемболія може мати летальний наслідок.

Фактори ризику АТЕ

Ризик артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу у пацієнтів які застосовують КГК збільшується у жінок з факторами ризику (див. таблицю). Застосування пластиру Евра^® протипоказане жінкам які мають серйозні або множинні фактори ризику розвитку ATE (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше ніж один фактор ризику не виключено що загальний ризик є більшим ніж сума окремих факторів &ndash у  цьому випадку слід зважити загальний ризик АТЕ у жінки. Якщо співвідношення ризику та користі вважається негативним КГК не слід призначати (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця: Фактори ризику АТЕ

Симптоми АТЕ

Жінки які застосовують комбіновані контрацептиви повинні негайно повідомити лікаря при появі  симптомів АТЕ.

Симптоми порушення мозкового кровообігу можуть включати:

-            раптова слабкість або оніміння обличчя руки або ноги особливо на одній стороні тіла

-            раптове утруднення ходьби запаморочення втрата рівноваги або координації

-            раптова сплутаність свідомості проблеми з мовою або розумінням

-            раптові проблеми із зором одного або обох очей

-            раптовий сильний або тривалий головний біль без певної причини

-            втрата свідомості або непритомність з конвульсіями або без.

Тимчасові симптоми дозволяють підозрювати транзиторну ішемічну атаку.

Симптоми інфаркту міокарда можуть включати:

-            біль дискомфорт тиск тяжкість відчуття здавлювання або розпирання в грудях руці або нижче грудини

-            дискомфорт з іррадіацією в спину щелепу горло руки живіт

-            відчуття переповнення шлунку розладу шлунка або задуха

-            пітливість нудота блювота і запаморочення

-            сильна слабкість занепокоєння або задишка

-            швидке або нерегулярне серцебиття.

Жінки які застосовують комбіновані контрацептиви повинні негайно повідомити лікаря про можливі симптоми тромбозу. У випадку підозрюваного або підтвердженого тромбозу прийом гормональних контрацептивів необхідно припинити. Адекватну контрацепцію потрібно розпочати через тератогенність антикоагулянтної терапії (кумарини).

Пухлини

У ході деяких епідеміологічних досліджень повідомлялося про підвищений ризик розвитку раку шийки матки при довготривалому застосуванні КПК але досі не встановлено наскільки це відкриття залежить від поєднання впливу статевої поведінки та інших факторів таких як вірус папіломи людини (HPV).

Метааналіз 54 епідеміологічних досліджень показав що існує трохи підвищений ризик (RR=1 24) діагностування раку грудей у жінок які приймають КПК. Підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення застосування КПК. Оскільки рак грудей є рідкісним серед жінок віком до 40 років кількість діагнозів раку грудей у дійсних та нещодавніх пацієнтів які застосовували КПК є малою порівняно із загальним ризиком раку грудей. Рак грудей діагностований у жінок які колись приймали контрацептиви як правило менш клінічно прогресуючий ніж у жінок які ніколи не приймали контрацептиви. Підвищений ризик може бути пов&rsquo язаний з ранньою діагностикою раку грудей серед пацієнтів які застосовують КПК біологічними ефектами КПК або з комбінацією обох причин.

Рідко повідомлялося про доброякісні пухлини печінки та ще рідше про злоякісні пухлини печінки серед пацієнтів які застосовували КПК. В окремих випадках ці пухлини призвели до внутрішньочеревних кровотеч що загрожували життю. Таким чином слід проводити диференціальну діагностику з печінковою пухлиною при скаргах на гострий біль у животі збільшенні печінки та ознаках внутрішньочеревної кровотечі у жінок які застосовували Евра^® .

Інші стани

- Контрацептивна ефективність може бути знижена у жінок маса тіла яких становить або перевищує 90 кг.

- Жінки з гіпертригліцеридемією або її випадками у сімейному анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку панкреатиту при застосуванні комбінованих гормональних контрацептивів.

- Хоча про незначне підвищення артеріального тиску повідомлялося у багатьох жінок які приймали гормональні контрацептиви клінічно суттєве підвищення спостерігалося рідко.

Зв&rsquo язок між застосуванням гормональних контрацептивів та клінічною артеріальною гіпертензією не був встановлений. Якщо під час застосування комбінованих гормональних контрацептивів на тлі існуючої артеріальної гіпертензії спостерігається постійне або значне підвищення артеріального тиску яке не відповідає на антигіпертензивне лікування застосування комбінованих гормональних контрацептивів потрібно  припинити.

Комбіновані гормональні контрацептиви можна знову застосовувати якщо антигіпертензивна терапія забезпечує контроль нормального рівня артеріального тиску.

- Такі стани з&rsquo являлися або погіршувалися або у період вагітності або при застосуванні КПК але докази зв&rsquo язку з застосуванням КПК непереконливі: жовтяниця та/або свербіж пов&rsquo язаний з холестазом жовчні камені порфірія системний червоний вовчак гемолітичний уремічний синдром хорея Сиденхама герпес вагітних втрата слуху пов&rsquo язана з отосклерозом.

- Гострі та хронічні порушення печінкової функції можуть потребувати припинення комбінованої гормональної контрацепції до моменту коли печінкові маркери повернуться до норми. Рецидив свербежу пов&rsquo язаного з холестазом що виник у період попередньої вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів потребує припинення прийому комбінованих гормональних контрацептивів.

- Не дивлячись на те що комбіновані гормональні контрацептиви можуть вплинути на периферичну інсулінорезистентність та переносимість глюкози