Вифенд таблетки п/пл.об. 200 мг N14 (7х2)

Вифенд (VIFEND) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: вориконазол
1 таблетка содержит 50 мг или 200 мг вориконазола
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат крахмал кукурузный натрия кроскармеллоза повидон магния стеарат Opadry белый (OY-LS-28914).

Лекарственная форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки по 50 мг: таблетки покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета выпуклые стандартной круглой формы с тиснением « Pfizer» с одной стороны и « VOR 50» - с другой
• таблетки по 200 мг: таблетки покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета в форме капсулы с тиснением « Pfizer» с одной стороны и « VOR 200» - с другой.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия. Вориконазол является триазольных противогрибковым веществом. Первичный механизм действия заключается в угнетении реакции деметилирования 14&alpha -ланостерола опосредованной грибковым цитохромом P450 который является главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляции 14&alpha -метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковой активностью вориконазола. Было продемонстрировано что вориконазол более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450 чем в ферментных систем цитохрома Р450 в различных млекопитающих.

Фармакокинетика / фармакодинамика. В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг / мл (интерквартильний диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интерквартильний размах 2027-6302 нг / мл) соответственно. Положительная связь между средними максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективности не был установлен в ходе терапевтических исследований и такой связь не был продемонстрирован в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический / фармакодинамический анализ информации по клиническим исследованиям идентифицировал положительная связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не было установлено в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность. Вориконазол in vitro демонстрирует противогрибковой активностью против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидное активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидное активность против новых патогенных грибков включая такие виды как Scedosporium или Fusarium чувствительность которых к существующим противогрибковых средств ограничено.

Клиническая эффективность (что определяется как частичная или полная ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus включая A. flavus A. fumigatus A. terreus A. niger A. nidulans различных видов Candida включая С. albicans С. glabrata С. krusei С. parapsilosis и С. tropicalis ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis С. inconspicua и С. guilliermondii различных видов Scedosporium включая S. apiospermum S. prolificans и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции против которых эффективен вориконазол (часто как с частичной так и с полным ответом) включают отдельные инфекции вызванные различными видами Alternaria Blastomyces dermatitidis Blastoschizomyces capitatus различными видами Cladosporium Coccidioides immitis Conidiobolus coronatus Cryptococcus neoformans Exserohilum rostratum Exophiala spinifera Fonsecaea pedrosoi Madurella mycetomatis Paecilomyces lilacinus различными видами Penicillium включая P. marneffei Phialophora richardsiae Scopulariopsis brevicaulis и различными видами Trichosporon включая инфекции вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium Alternaria Bipolaris Cladophialophora Histoplasma capsulatum при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0 05-2 мкг / мл.

Продемонстрировано иn vitro активность препарата против различных видов Curvularia и различных видов Sporothrix но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Перед тем как начать терапию необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие необходимые лабораторные исследования (серологические гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов которые являются причиной инфекции. Терапию можно начать до того как станут известны результаты культуральных и лабораторных исследований однако как только результаты этих исследований станут доступными следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды чаще всего вызывают инфекционные заболевания у человека включают С. albicans С. parapsilosis С. tropicalis С. glabrata и С. krusei причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг / л.

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не является одинаковой. В частности для С. glabrata MИК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше чем для штаммов чувствительных к флуконазолу. Таким образом следует приложить все усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев границ чувствительности установленных Европейским комитетом по вопросам тестирования чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1.
Предела чувствительности EUCAST:

Виды Candida	Предельные значения MIC (мг / л)
	&le S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans 1	0 125	0 125
Candida tropicalis 1	0 125	0 125
Candida parapsilosis 1	0 125	0 125
Candida glabrata 2	Доказательные данные недостаточны
Candida krusei 3	Доказательные данные недостаточны
Другие виды Candida 4	Доказательные данные недостаточны
1 Штаммы с величинами МИК выше предела чувствительности (S) редкие или о них еще не сообщалось. Идентификацию любого из таких штаммов и тестирования его чувствительности к противомикробным средствам необходимо выполнить повторно и в случае подтверждения полученного результата штамм нужно направить в референтной лаборатории. 2 В ходе клинических исследований у пациентов с инфекциями вызванными С. glabrata ответ на вориконазол была на 21% ниже по сравнению с таковой при С. albicans С. parapsilosis и С. tropicalis. Данные полученные in vitro продемонстрировали незначительное повышение резистентности C. glabrata к вориконазола. 3 В ходе клинических исследованиях у пациентов с инфекциями вызванными С. krusei ответ на вориконазол была сопоставимой с таковой при С. albicans С. parapsilosis и С. tropicalis. Однако поскольку для анализа EUCAST было доступно лишь 9 случаев такой инфекции до сих пор недостаточно доказательных данных для установления клинических границ чувствительности для С. krusei. 4 EUCAST НЕ установил для вориконазола определенных пределов чувствительности которые не зависят от вида возбудителя.

Клинический опыт применения. В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определено как полная или частичная ответ.

Инфекции вызванные Aspergillus - эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидное активность против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживания пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с нарушением иммунитета получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с нагрузочной дозой 6 мг / кг каждые 12:00 в течение первых 24 часов после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг / кг каждые 12:00 в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение дозы 200 мг каждые 12:00. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана длительности применения вориконазола внутрь составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительная общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических / бронхоскопических изменений имелись до начала лечения) наблюдалась у 53% пациентов получавших вориконазол по сравнению с 31% пациентов получавших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше чем на фоне применения препарата сравнения и было отмечено клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как по продолжительности периода времени до наступления летального исхода так и по продолжительности периода времени до отмены препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования в рамках которого было получено положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза включая реакцию « трансплантат против хозяина» и особенно - церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа церебрального легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов у пациентов со злокачественными заболеваниями крови злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола как терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (старше 12 лет) с документально подтвержденной кандидемию из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели Микологическая подтверждены инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составила 15 суток. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования было определено как исчезновение / уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов не оценивались через 12 недель после завершения терапии рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени может быть оценена (завершение терапии или через 2 6 или 12 недель после завершения терапии) частота благоприятной ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени которые могут быть оценены приведена в таблице 2.

Таблица 2.

Точка времени	Вориконазол (N = 248)	Амфотерицин B &rarr флуконазол (N = 122)
Завершение терапии	178 (72%)	88 (72%)
2 недели после завершения терапии	125 (50%)	62 (51%)
6 недель после завершения терапии	104 (42%)	55 (45%)
12 недель после завершения терапии	104 (42%)	51 (42%)

Тяжелые рефрактерные инфекции вызванные видами Candida. В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями вызванными видами Candida (включая кандидемию диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза) в которых предыдущая противогрибковое терапия в частности флуконазолом была неэффективной. Благоприятная ответ на лечение вориконазолом наблюдалась у 24 пациентов (у 15 - полный ответ в 9 - частичный ответ). У пациентов инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами которые не принадлежали к виду Candida albicans благоприятный исход лечения вориконазолом наблюдался в 3 из 3 пациентов инфицированных С. krusei (у всех - полный ответ) и в 6 из 8 пациентов инфицированных С. glabrata (в 5 - полный ответ у 1 - частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции вызванные различными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

• виды Scedosporium: благоприятная ответ на терапию вориконазолом наблюдалась у 16 из 28 пациентов инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов - полный ответ в 10 - частичная) и в 2 из 7 пациентов инфицированных S. prolificans (в обоих - частичный ответ ). Кроме того благоприятная ответ наблюдалась у 1 из 3 пациентов инфицированных более чем одним патогенным организмом включая различные виды Scedosporium
• виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных 4 частичных ответа). В 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз у 1 - инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями в 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов получавших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний наблюдалась непереносимость или резистентность к противогрибковым средствам которые применялись ранее.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительного предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом в качестве средства первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков являются реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение> 14 дней) и выживаемости без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. К модифицированной группы « выборка пациентов которым было назначено лечение» (ИВС-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование был назначен 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток 224 пациенты получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице ниже.

Критерии эффективности	Вориконазол N = 224	Итраконазол N = 241	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)	P-значение
Эффективность в день 180 *	109 (48 7%)	80 (33 2%)	16 4% (7 7% 25 1%) **	0 0002 **
Эффективность в день 100	121 (54 0%)	96 (39 8%)	15 4% (6 6% 24 2%) **	0 0006 **
Продолжительность профилактики исследуемым препаратом не менее 100 дней	120 (53 6%)	94 (39 0%)	14 6% (5 6% 23 5%)	0 0015
Коэффициент выживания ко дню 180	184 (82 1%)	197 (81 7%)	0 4% (-6 6% 7 4%)	0 9107
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 180	3 (1 3%)	5 (2 1%)	0 7% (-3 1% 1 6%)	0 5390
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции ко дню 100	2 (0 9%)	4 (1 7%)	0 8% (-2 8% 1 3%)	0 4589
Развитие предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в период применения исследуемого препарата	0	3 (1 2%)	1 2% (-2 6% 0 2%)	0 0813

Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях значение 95% ДИ и P-значения полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования то есть « эффективность в день 180» для пациентов с острым миелоидный лейкоз и кондиционированием соответственно представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

Критерии эффективности	Вориконазол (N = 98)	Итраконазол (N = 109)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции - день 180	1 (1 0%)	2 (1 8%)	0 8% (-4 0% 2 4%) **
Эффективность в день 180 *	55 (56 1%)	45 (41 3%)	14 7% (1 7% 27 7%) ***

Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не менее эффективность с запасом 5%.
*** Разница в соотношениях и 95% ДИ полученные после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативную режим кондиционирования.

Критерии эффективности	Вориконазол (N = 125)	Итраконазол (N = 143)	Разница в соотношениях и 95% доверительный интервал (ДИ)
Возникновение инвазивной грибковой инфекции - день 180	2 (1 6%)	3 (2 1%)	0 5% (-3 7% 2 7%) **
Эффективность в день 180 *	70 (56 0%)	53 (37 1%)	20 1% (8 5% 31 7%) ***

Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не менее эффективность с запасом 5%.
*** Разница в соотношениях и 95% ДИ полученные после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции - эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнительном многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первичным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительным инвазивными грибковыми инфекциями в том числе 31 аспергиллезом 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составила 95 5 дней.

Предварительно подтверждены или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли в 7 5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток включая один случай кандидемии один случай сцедоспориозу (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции) и один случай зигомикозу. Коэффициент выживания в день 180 составил 80 0% (32/40) а в течение 1 года составил 70 0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель а 164 пациентов - дольше 6 месяцев.

Дети. 53 пациента детского возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных открытых несравнимых многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом в частности кандидемия и кандидозом пищевода нуждающихся проведения основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64 3% (9 из 14) частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составляла 40% (2 из 5) а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет - 77 8% (7 из 9). У пациентов с кандидемия частота общего ответа на момент окончания лечения составляла 85 7% (6 из 7) а для пациентов с кандидозом пищевода - 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемия и кандидозом пищевода вместе) составила 88 9% (8 из 9) у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет и 62 5% (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QT _с. Для оценки влияния исследовательских средств на интервал QT _с здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись 3 дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем составило 5 1 4 8 и 8 2 мс после применения 800 1200 и 1600 мг вориконазола в соответствии и 7 0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло &ge 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики исследуемых а именно - скорость и равномерность абсорбции кумуляции и нелинейный характер фармакокинетики были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше чем пропорциональное. Подсчитано что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 мг до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUC _&tau ) в среднем в 2 5 раза. Пероральная нагрузочная доза 200 мг (100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции соответствует 3 мг / кг при применении в. Пероральная нагрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции соответствует 4 мг / кг при применении в. При применении погрузочных доз вориконазола внутрь или внутривенно его концентрации в плазме крови близкие к равновесным достигаются в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочных доз не используют при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляции с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с C _max через 1-2 часа после применения. Биодоступность вориконазола после его перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровне C _max и AUC _&tau снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение pH желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4 6 л / кг что свидетельствует о его значительном распределение в ткани. Связывания вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследование иn vitro продемонстрировали что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19 CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектных вариабельностью фармакокинетики.

Исследование иn vivo показали что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например можно ожидать что 15-20% пациентов монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев показали что в « медленных метаболизаторов» вориконазола экспозиция препарата (AUC&tau ) в среднем в 4 раза выше чем в группе сравнения - у гомозиготных « быстрых метаболизаторов» вориконазола. Гетерозиготные « быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза выше экспозицию препарата чем в группе сравнения - у гомозиготных « быстрых метаболизаторов» .

Главным метаболитом вориконазола N-оксид что составляет 72% всего количества меченых радиоактивным изотопом метаболитов циркулирующих в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковым активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма менее 2% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального применения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного так и после перорального применения препарата.

Продолжительность периода полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6:00 после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика в особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазола внутрь уровне C _max и AUC _&tau у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (&ge 65 лет). В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови препарата у женщин и мужчин были аналогичными. Таким образом необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата внутрь уровне C _max и AUC _&tau у здоровых мужчин пожилого возраста (&ge 65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых различий уровней C _max и AUC _&tau у здоровых женщин пожилого возраста (&ge 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В клинической программе не осуществлялась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдался взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрасту. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были сходными поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. Раздел « Способ применения и дозы» ).

Дети. Ре