Валарокс 10 мг/160 мг таблетки №30

Валарокс (Valarox) інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: розувастатин, валсартан

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг розувастатину у вигляді розувастатину кальцію та 80 мг валсартану або 20 мг розувастатину у вигляді розувастатину кальцію та 80 мг валсартану, або 10 мг розувастатину у вигляді розувастатину кальцію та 160 мг валсартану, або 20 мг розувастатину у вигляді розувастатину кальцію та 160 мг валсартану

допоміжні речовини: целлюлоза мікрокристалічна (тип 102), лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, маніт (Е 421), повідон К 25, натрію лаурилсульфат, оксид заліза жовтий (Е 172)

плівкова оболонка: полівініловий спирт, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, тальк, оксид заліза червоний (Е 172) (окрім дозування 20 мг/ 160 мг), оксид заліза жовтий (Е 172) (окрім дозування 20 мг/ 80 мг та 10 мг/ 80 мг).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 10 мг/80 мг: темно-рожеві, круглі, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки зі скошенними краями та гравіюванням « К4» з одного боку

таблетки 20 мг/80 мг: темно-рожеві, капсуловидні, злегка двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіюванням « K3» з одного боку

таблетки 10 мг/160 мг: темно-рожеві, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіюванням « K2» з одного боку

таблетки 20 мг/160 мг: злегка коричневато-жовті, овальні, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з гравіюванням « K1» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації. Код ATХ C10BX10.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Валсартан

Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ1-рецепторів валсартаном можуть стимулювати незаблоковані АТ2-рецептори, що мають протилежні АТ1-рецепторам ефекти. Валсартан не має жодної агоністичної активності відносно АТ1-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ1-рецепторами, ніж з АТ2-рецепторами. Невідомо про випадки, щоб валсартан вступав у взаємодію або блокував рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Валсартан не пригнічує ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ), відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Оскільки валсартан не впливає на АПФ та, відповідно, не підвищує рівні брадикініну або речовини P, малоймовірно, що він буде асоціюватися з кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком &ndash у 19 % випадків, у той час як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05).

Артеріальна гіпертензія

Застосування препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення разової дози препарату внутрішньо антигіпертензивний ефект розвивається протягом 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4&ndash 6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози препарату. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2&ndash 4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії.

У комбінації із гідрохлоротіазидом досягається значне додаткове зниження артеріального тиску (АТ).

Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Інше: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

При застосуванні комбінації інгібітору АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з наявністю в анамнезі серцево-судинного або цереброваскулярного захворювання, або цукрового діабету 2 типу і у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією у порівнянні з монотерапією спостерігався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. Беручи до уваги їх подібні фармакодинамічні властивості, ці наслідки також є дійсними для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.

Таким чином, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід одночасно застосовувати пацієнтам, які страждають на діабетичну нефропатію.

При додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням або і тим і іншим випадки смертей в результаті серцево-судинної патології та інсульту були (в числовому відношенні) більш частими у групі прийому аліскірену, ніж у групі прийому плацебо, а про побічні явища та серйозні побічні явища, що представляють особливий інтерес (гіперкаліємія, гіпотензія та печінкова дисфункція), повідомлялося частіше у групі прийому аліскірену, ніж у групі прийому плацебо.

Розувастатин

Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А на мевалонат, попередник холестерину. Первинним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження концентрації холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що призводить до пригнічення синтезу в печінці ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість часток ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), а також підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Він також знижує рівень апопротеїну В (АпоВ), холестерину не-ЛПВЩ (ХС не-ЛПВЩ), холестерину ЛПДНЩ (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів ЛПДНЩ, а також підвищує рівні апопротеїну А-I (АпоА-I) (див. Таблицю 1). Також розувастатин знижує співвідношення ХС ЛПНЩ/ ХС ЛПВЩ, загальний ХС/ ХС ЛВЩ та ХС не-ЛПВЩ/ ХС ЛПВЩ і АпоB/ АпоА-I.

Таблиця 1

Ефективність дози у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa і IIb) (скоригована середня зміна у відсотках від початкового рівня)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту через &ndash 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні та підтримується надалі.

Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією, з гіпертригліцеридемією або без, незалежно від раси, статі або віку, та у пацієнтів, з цукровим діабетом або із сімейною гіперхолестеринемією.

Найбільш поширеними побічними реакціями, що ведуть до припинення застосування розувастатину, є міалгія, абдомінальний біль, висип. Найчастішими побічними реакціями, що виникали однаково або швидше, ніж при застосуванні плацебо є інфекції сечовивідної системи, назофарингіт, біль у спині та міалгія. 

Фармакокінетика.

Всмоктування

Валсартан

Після перорального застосування препарату максимальні концентрації валсартану у плазмі крові (С_max) досягаються протягом  2&ndash 4 годин, у вигляді розчину &ndash через 1&ndash 2 години. Середня абсолютна біодоступність таблеток та розчину препарату становить 23 % і 39 % відповідно. Прийом їжі знижує експозицію до валсартану приблизно на 40 %, максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) приблизно на 50 %, хоча приблизно через 8 годин після застосування препарату концентрації валсартану у плазмі крові є аналогічними у групах прийому препарату натще і після вживання їжі. Однак таке зниження експозиції не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, і тому валсартан можна застосовувати або під час прийому їжі, або між прийомами.

Розувастатин

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить близько 20 %.

Розподіл

Валсартан

Об&rsquo єм розподілу валсартану у стабільному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 л, вказуючи на те, що валсартан не розподіляється у тканини екстенсивно. Валсартан добре зв&rsquo язується з білками сироватки крові (94&ndash 97 %), здебільшого з альбуміном.

Розувастатин

Розувастатин екстенсивно перетворюється в печінці, яка є первинним центром синтезу холестерину та кліренсу холестерину ЛПНЩ. Об&rsquo єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатину зв&rsquo язуються з білками плазми, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Валсартан

Валсартан не біотрансформується значною мірою, оскільки лише близько 20 % дози виводиться у формі метаболітів. Гідроксиметаболіт був визначений у плазмі крові у малій концентрації (менш 10  % AUC валсартану). Цей метаболіт є фармакологічно неактивним.

Розувастатин

Метаболізм розувастатину обмежений (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із застосуванням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є дуже слабким субстратом для метаболізму на основі цитохрому Р450. CYP2C9 був основним ізоферментом, що брав участь у метаболізмі, тоді як ізоферменти 2С19, ЗА4 та 2D6 були залучені меншою мірою. Основними визначеними метаболітами є N-дезметил та лактон. Метаболіт N-дезметил є приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, а форма лактон вважається клінічно неактивною.

Виведення

Валсартан

Валсартан показує мультиекспоненціальну кінетику розпаду (t_1/2&alpha < 1 години та t_1/2&beta приблизно 9  годин). Валсартан головним чином виводиться через жовчовивідні шляхи з фекаліями (близько 83  % дози) та нирками із сечею (близько 13 % дози), здебільшого у незміненому вигляді. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс валсартану становить приблизно 2 л/год, а його нирковий кліренс становить 0,62 л/год (близько 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану становить 6 годин.

Розувастатин

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з фекаліями (складається з абсорбованої та неабсорбованої діючої речовини), а залишок виводиться із сечею. Приблизно 5% виводиться у незміненому вигляді із сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 20  годин. Період напіввиведення не збільшується при високих дозах. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, захоплення печінкою розувастатину проходить за участю мембранного транспортера OATP-C. Цей транспортер відіграє важливу роль у виведенні розувастатину з печінки.

Лінійність/нелінійність

Розувастатин

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Окремі групи пацієнтів

Вік та стать

На фармакокінетику розувастатину у дорослих вік та стать значуще не впливали. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців (див. « Діти» нижче).

Певне підвищення експозиції валсартану спостерігалося у деяких пацієнтів літнього віку порівняно із особами молодого віку, однак, клінічне значення цього невідоме.

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють підвищення приблизно в 2 рази медіанних значень AUC та С_max розувастатину у представників народів Азії  (японців, китайців, філіппінців, в&rsquo єтнамців та корейців), порівняно з пацієнтами європеоїдної раси у індусів спостерігається збільшення приблизно в 1,3 раза медіанних значень AUC та С_max. Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущої різниці у фармакокінетиці між представниками європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

Під час дослідження за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину чи його метаболіту N-дезметилу в плазмі крові у осіб зі слабкою або помірною нирковою недостатністю відзначено не було. У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину в плазмі збільшувалася у 3 рази, а концентрація N-дезметилу &ndash у 9 разів, порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців. Концентрації розувастатину в плазмі крові у стабільному стані у пацієнтів, які проходять гемодіаліз, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Очікувано для сполук, нирковий кліренс яких становить лише 30 % від загального кліренсу плазми, не спостерігалося жодного взаємозв&rsquo язку між функцією нирок і системним впливом валсартану. Тому коригування дози для пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну  >   10 мл/хв) не потрібне. Наразі відсутній досвід щодо безпечного застосування пацієнтам з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та пацієнтам, які перебувають на діалізі, тому валсартан слід застосовувати з обережністю цій категорії пацієнтів. Валсартан має високий ступінь зв&rsquo язування з білками плазми крові і навряд чи може бути вилучений за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки

У дослідженні, в якому брали участь пацієнти з різними ступенями порушення функції печінки, не було виявлено ознак підвищеного впливу розувастатину у пацієнтів з оцінкою 7 або нижче за шкалою Чайлда-П&rsquo ю. Проте у двох пацієнтів з оцінками 8 і 9 за шкалою Чайлда-П&rsquo ю спостерігалося збільшення системного впливу щонайменше в 2 рази в порівнянні з пацієнтами з нижчими показниками за шкалою Чайлда-П&rsquo ю. Досвіду призначення препарату пацієнтам з оцінкою вище 9 за шкалою Чайлда-П&rsquo ю немає.

Приблизно 70 % від дози валсартану, що всмокталася виводиться з жовчю, переважно в незміненому вигляді. Валсартан не піддається значній біотрансформації. У порівнянні зі здоровими пацієнтами у хворих з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня спостерігалося збільшення AUC в два рази. Проте не було виявлено жодного зв&rsquo язку між концентрацією валсартану в плазмі та ступенем печінкової недостатності. Дія валсартану у хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності не вивчалася.

Діти

Фармакокінетичні показники у педіатричних пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років не були повністю охарактеризовані. Невелике фармакокінетичне дослідження розувастатину (у формі таблеток), в якому взяли участь пацієнти віком до 18 років, показало, що вплив препарату у педіатричних пацієнтів відповідає впливу препарату у дорослих пацієнтів. Крім того, результати вказують на те, що не має бути значного відхилення пропорційно дозам.

У дослідженні за участю 26 дітей з гіпертонічною хворобою (віком від 1 до 16 років), яким призначали одну дозу суспензії валсартану (середнє значення &ndash від 0,9 до 2 мг/кг, максимальна доза 80 мг), кліренс (л/год/кг) валсартану був зіставним у віковій групі від 1 року до 16 років і відповідав кліренсу у дорослих, які отримували такий же препарат.

Генетичний поліморфізм

У фармакокінетиці інгібіторів редуктази ГМГ-КоА, в тому числі розувастатину, беруть участь транспортні білки OATP1B1 та BCRP. У хворих з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеного впливу розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA пов&rsquo язані з більш високим впливом розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 к.521TT або ABCG2 к.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлені ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.

Діти з порушенням функції нирок

Застосування препарату дітям із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв та дітям, яким проводять діаліз, не вивчалося, тому валсартан не рекомендується таким пацієнтам. Для дітей із кліренсом креатиніну  >   30 мл/хв корекція дози не потрібна. Слід ретельно контролювати функцію нирок та рівень калію у сироватці крові.

Показання

Валарокс показаний як замісна терапія артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, стан яких належно контролюється одночасним застосуванням валсартану та розувастатину у тих самих дозуваннях і які мають високий ризик першого виникнення серцево-судинного ускладнення (для профілактики серцево-судинних ускладнень) або при наявності таких умов:

• первинна гіперхолестеринемія (типу IIa, включаючи сімейну гетерозиготну гіперхолестеринемію) або змішана дисліпідемія (типу IIb)
• гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної субстанції або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Захворювання печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази в сироватці більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).
• Міопатія.
• Супутній прийом циклоспорину.
• Вагітність та період годування груддю. Також протипоказано жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції.
• Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
• Одночасне застосування з аліскіреном для пацієнтів з цукровим діабетом або нирковою недостатністю (ШКФ < 60 мл/хв/1,7Зм²).
• Діти віком до 18 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії Валароксу з іншими лікарськими засобами не досліджувались.

Взаємодії, пов&rsquo язані з валсартаном

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) препаратами груп АРА, ІАПФ або аліскіреном

Дані досліджень показують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II або аліскіреном пов&rsquo язана з більш високою частотою побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження ниркової функції (в тому числі гостра ниркова недостатність), в порівнянні із застосуванням одного блокатора РААС (див розділи « Протипоказання» , « Особливості застосування, « Фармакодинаміка» ).

Супутнє застосування не рекомендується

Літій

Повідомлялося про тимчасове підвищення концентрацій літію в сироватці крові та токсичність під час одночасного прийому літію та інгібіторів АПФ. Якщо доведена необхідність застосування комбінації, рекомендується проведення ретельного моніторингу рівня літію в плазмі крові.

Калійзберігаючі діуретики, добавки калію, замінники солі, що містять калій, або інші препарати, що можуть збільшити рівень калію

Якщо існує потреба в прийомі лікарського препарату, що впливає на рівні калію, в комбінації з валсартаном, рекомендується проводити моніторинг рівня калію в плазмі крові.

Одночасне застосування, що потребує обережності

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу та неселективні НПЗП

При одночасному прийомі антагоністів ангіотензину II з НПЗП може виникати послаблення антигіпертензивного ефекту. Також одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ та НПЗП підвищує ризик погіршення функції нирок та може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові.

Тому рекомендується моніторинг функції нирок на початку лікування, а також достатнє забезпечення пацієнта рідиною.

Транспортери

За результатами досліджень in vitro валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення OATP1B1/OATP1B3 та печінкового транспортера виведення MRP2. Клінічне значення цих даних невідоме. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад ритонавіру) може збільшити системну експозицію валсартану. Слід вживати належних заходів на початку або в кінці одночасного застосування цих лікарських засобів.

Не визначалося взаємодії

Дослідження не виявили жодної клінічно значущої взаємодії валсартану з будь-якою з таких речовин: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Діти

Оскільки при артеріальній гіпертензії у дітей та підлітків супутні порушення функції нирок є частими, слід з обережністю одночасно застосовувати валсартан та інші речовини, які пригнічують РААС, яка може збільшити рівень калію в сироватці крові. Слід контролювати функцію нирок та рівень калію в сироватці крові.

Взаємодії, пов&rsquo язані з розувастатином

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP. Одночасне застосування з лікарськими засобами &ndash інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» , і таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одноча