Толевас 10 мг таблетки №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТОЛЕВАС^®

(TOLEVAS)

Склад:

діюча речовина: atorvastatin

1 таблетка містить  аторвастатину у вигляді аторвастатину кальцію тригідрату 10 мг або 20 мг або 40 мг або 80 мг

допоміжні речовини: кальцію карбонат лактози моногідрат целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза     полісорбат 80     гідроксипропілцелюлоза     магнію стеарат плівкове покриття: Opadry AMB OY-B-28920:    спирт полівініловий титану діоксид (Е 171) тальк лецитин (Е 322) ксантанова камедь (Е 415).

Лікарська форма.  Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті таблетки вкриті оболонкою білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Препарати що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ&ndash КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин &ndash це селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА редуктази ключового ферменту який бере участь у перетворенні  3-гідрокси-3-метилглютарового коензиму А  на мевалонову кислоту &ndash попередник стеролів у тому числі ХС. У пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією несімейними формами  гіперхолестеринемії змішаною гіперліпідемією аторвастатин знижує рівень загального холестерину ЛНЩ (холестерин ліпопротеїдів низької щільності) та аполіпопротеїну В. Аторвастатин також знижує рівень ЛДНЩ (холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності) та ТГ (тригліцеридів) а також призводить до варіабельного підвищення ЛВЩ (холестерин ліпопротеїдів високої щільності).

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїдів у плазмі крові шляхом пригнічення ГМГ-КоА редуктази та синтезу холестерину в печінці також за рахунок збільшення кількості рецепторів до ЛНЩ на мембранах гепатоцитів що призводить до посилення поглинання і катаболізму ЛНЩ.  Аторвастатин знижує утворення ЛНЩ  та кількість частинок ЛНЩ. Аторвастатин спричиняє значне і стійке підвищення активності рецепторів до ЛНЩ у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛНЩ. Аторвастатин знижує рівень ЛНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією які зазвичай не відповідають на лікування гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі з його метаболітів ефективні при застосуванні людям. У першу чергу аторвастатин впливає на печінку оскільки синтез холестерину та кліренс ЛНЩ головним чином відбувається у печінці. Зниження рівня ЛНЩ більше пов&rsquo язане з дозою препарату ніж із системною концентрацією. Індивідуальну дозу препарату необхідно призначати  залежно від терапевтичного ефекту.

Аторвастатин дозозалежно (10-80 мг) знижує рівень загального холестерину (на 30-40 %) ЛНЩ (на 41-61 %) аполіпопротеїну В (на 34-50 %) та тригліцеридів (на 14-33 %) у пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією несімейними формами  гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією у тому числі у пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом.

У пацієнтів із гіпертригліцеридемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня загального холестерину ЛНЩ ЛДНЩ аполіпопротеїну В ТГ а також підвищує рівень ЛВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією застосування аторвастатину призводить до зниження рівня ЛПСЩ (холестерин ліпопротеїдів середньої щільності).

У пацієнтів із гіперліпопротеїнемією тип IIa та IIb за Фредериксоном які були відібрані у ході 24 контрольних досліджень середній показник збільшення рівня ЛВЩ порівняно з початковим під час застосування аторвастатину (10-80 мг) незалежно від дози становив 5 1-8 7 %. Крім того аналіз зібраних даних продемонстрував значне зниження співвідношення загального холестерину до  ЛВЩ та ЛНЩ до  ЛВЩ які коливалися у діапазоні від -29 % до -44 % та від -37 % до -55 % відповідно.

Застосування аторвастатину значно знижує ризик розвитку ішемічної хвороби серця та летальності (на 16 %). Застосування аторвастатину значно знижує ризик повторної госпіталізації при стенокардії з документально підтвердженою ішемією міокарда (на           26 %). На стільки ж знижується ризик ішемічної хвороби серця та летальності внаслідок застосування аторвастатину в діапазоні максимально допустимого рівня ЛНЩ. Окрім цього внаслідок застосування аторвастатину ризик ішемічної хвороби серця та летальності так само знижується у пацієнтів з інфарктом міокарда іншого типу   ніж Q-інфаркт міокарда та нестабільною стенокардією незалежно від статі та віку (< 65 років та > 65 років).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації у плазмі через 1-2 години. Рівень поглинання та концентрація аторвастатину у плазмі крові залежить від дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину у формі таблеток порівняно з розчином становить 95 % і 99 % відповідно. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 % а системна доступність інгібуючої активності по відношенню до ГМГ-КоА редуктази &ndash приблизно 30 %. Низька системна біодоступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлункового тракту та біотрансформацією під час первинного проходження через печінку.  Прийом їжі зменшує швидкість та ступінь поглинання препарату приблизно на 25 % та 9 % відповідно що підтверджується рівнем максимальної концентрації та AUC зниження рівня ЛНЩ не залежить від часу застосування. Концентрація аторвастатину у плазмі крові після прийому препарату ввечері нижча ніж після прийому вранці (перевищує максимальну концентрацію та рівень AUC приблизно на 30 %). Незважаючи на це зниження рівня ЛНЩ не залежить від  часу прийому препарату.

Розподіл

Середній об&rsquo єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Зв&rsquo язування з білками плазми крові становить &ge 98 %. Якщо значення співвідношення еритроцити/плазма крові становить приблизно 0 25 це вказує на низький рівень прникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм

Аторвастатин значною мірою метаболізується утворюючи при цьому орто- і парагідроксильовані похідні та різні продукти b-окиснення. In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти проявляють інгібуючу активність  щодо ГМГ-КоА редуктази еквівалентну дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА редуктази приблизно на 70 % визначається активністю циркулюючих метаболітів. Дослідження in vitro підтверджують важливість біотрансформації аторвастатину під впливом цитохрому Р450 3А4. Одночасний прийом аторвастатину та еритроміцину інгібітора цитохрому Р450 3А4 призводить до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Дослідження in vitro також підтверджують той факт що аторвастатин є слабким інгібітором цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні аторвастатину та терфенадину який в основному метаболізується системою цитохрому Р450 3А4 концентрація останнього у плазмі крові майже не змінюється. Таким чином малоймовірно що застосування цитохрому може значно змінити фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. У тварин ортогідроксильований метаболіт зазнає подальшої глюкуронізації.

Виділення

Аторвастатин та його метаболіти головним чином виводяться з жовчю після печінкової та/або позапечінкової біотрансформації однак не зазнають шлунково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у людей становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА редуктази зберігається протягом 20-30 годин унаслідок присутності активних метаболітів. Після перорального прийому менше 2 % аторвастатину визначається у сечі.

Популяції хворих

Люди літнього віку

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у здорових пацієнтів літнього віку (віком               &ge 65 років) вища ніж у молодших (приблизно на 40 % від максимальної концентрації та на       30 % від рівня AUC). Під час дослідження ACCESS вивчали ефективність застосування препарату у здорових пацієнтів літнього віку для досягнення NCEP мети лікування. У дослідженні брали участь 1087 пацієнтів віком до 65 років 815 пацієнтів віком від 65 років та 185 пацієнтів віком від 75 років. Ефективність та безпека у пацієнтів літнього віку не відрізнялась від таких у загальній популяції.

Діти

Відомості про фармакокінетику аторвастатину у дітей відсутні.

Стать

Концентрація аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від такої у чоловіків (максимальна концентрація вище приблизно на 20 % а AUC нижче на 10 %). Проте ці розбіжності не мають клінічного значення а гіполіпідемічний ефект препарату у чоловіків та жінок майже однаковий.

Ниркова недостатність

Спосіб застосування та дози не впливають на концентрацію аторвастатину у плазмі крові та на його гіполіпідемічну дію. Таким чином немає необхідності коригувати дозу препарату.

Гемодіаліз

Дослідження аторвастатину не проводили у пацієнтів із захворюваннями нирок у термінальній стадії. Зважаючи на те що препарат активно зв&rsquo язується з білками плазми крові гемодіаліз не може значно збільшувати кліренс аторвастатину.

Печінкова недостатність

У хворих з алкогольним цирозом печінки концентрація аторвастатину у плазмі крові значно збільшена (максимальна концентрація &ndash приблизно в 16 разів значення AUC &ndash           в 11 разів).

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як вік тютюнопаління артеріальна гіпертензія низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі Толевас показаний для:

-                зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення інсульту

-                зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом ІІ-го типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як ретинопатія альбумінурія тютюнопаління або артеріальна гіпертензія препарат показаний для:

-                зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Толевас показаний для:

-                зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда

-                зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту

-                зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації

-                зменшення ризику госпіталізації у зв' язку із застійною серцевою недостатністю

-                зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

- Як доповнення до дієти щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину холестерину ЛПНЩ аполіпопротеїну В та тригліцеридів а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

-  Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці (тип IV за класифікацією Фредріксона).

-  Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона) у випадках коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

- Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

-  Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від     10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається &ge 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ &ge 160 мг/дл та:

·           у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·           два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

Активне захворювання печінки яке може включати стійке підвищення рівнів      печінкових трансаміназ невідомої етіології.

Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти ліпідомодифікаційних доз ніацину циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад кларитроміцину інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи « Особливості застосування» та  « Фармакологічні властивості» ).

Потужні інгібітори CYP  3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування аторвастатину з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові. Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином телітроміцином кларитроміцином делавірдином стирипентолом кетоконазолом вориконазолом ітраконазолом посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ у тому числі ритонавіром лопінавіром атазанавіром індинавіром дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин дилтіазем верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4 а отже одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1 2  літра  на  добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину  (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже пацієнтам які приймають кларитроміцин слід з обережністю застосовувати аторвастатин у  дозі вище 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину. Тому для  пацієнтів які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір слід уникати одночасного застосування з аторвастатином. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір або фосампренавір + ритонавір доза аторвастатину не повинна перевищувати 20  мг та застосовувати їх з обережністю (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ). При застосуванні пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір доза аторвастатину не повинна перевищувати 40  мг а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу  пацієнтів.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг. Отже у пацієнтів які приймають ітраконазол слід бути обережними якщо доза аторвастатину перевищує 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10  мг та циклоспорину у дозі 5 2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки аторвастатину. Слід уникати одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів що взаємодіють підсумовано у таблиці  1 (див. також розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» « Фармакологічні властивості» ).

Таблиця  1.

Взаємодії лікарських засобів пов' язані з  підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу

*Застосовувати з обережністю та в найменшій необхідній дозі.

Гемфіброзил. У зв' язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування аторвастатину з гемфіброзилом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Інші фібрати. Оскільки відомо що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів аторвастатин слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ « Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м' язів може збільшуватися при застосуванні препарату у  комбінації з ніацином а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози аторвастатину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450  3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450  3A4 (наприклад ефавіренз рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату що містить магній та алюмінію гідроксид супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект який дає прийом кожного з цих препаратів окремо.

Азитроміцин

Одночасне призначення аторвастатину (10 мг 1 раз на добу) та азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалося змінами  концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення накопичувальних транспортних білків на концентрацію аторвастатину в клітинах печінки невідомий. Якщо уникнути одночасного призначення цих препаратів неможливо рекомендовано зниження дози та проведення клінічного моніторингу ефективності аторвастатину (див. таблицю 1).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії пов&rsquo язують з розвитком явищ з боку м&rsquo язової системи у тому числі рабдоміолізу. Таким чином при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину ризик розвитку цих явищ збільшується. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Фузидова кислота

Досліджень взаємодії аторвастатину та фузидової кислоти не проводили. Як і у випадку з іншими статинами у постмаркетинговому періоді при одночасному прийомі аторвастатину та фузидової кислоти спостерігалися явища з боку м&rsquo язової системи (у тому числі рабдоміоліз). Механізм цієї взаємодії залишається невідомим. Пацієнти потребують пильного нагляду може потребуватися тимчасове призупинення лікування аторвастатином.

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз аторвастатину та дигоксину рівноважні концентрації дигоксину у плазмі крові підвищуються приблизно на 20  %. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами підвищувало значення AUC для норетистерону та етинілестрадіолу. Ці підвищення слід брати  до уваги при виборі перорального контрацептива для жінки яка приймає аторвастатин.

Варфарин. Аторвастатин не чинив клінічно значущої дії на протромбіновий час при застосуванні у пацієнтів які  проходили довготривале лікування варфарином.

Колхіцин. При одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином повідомлялося про випадки міопатії у  тому  числі рабдоміолізу тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Особливості застосування.

Скелетні м' язи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні аторвастатину та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних м' язів.

Аторвастатин як і інші препарати групи статинів іноді спричиняє міопатію що визначається як болі у м' язах або слабкість м' язів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10  разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідко повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) &ndash аутоімунної міопатії пов' язаної із застосуванням статинів.  ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних м' язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові які зберігаються незважаючи на припинення лікування статинами м' язова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями болісністю або слабкістю м' язів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у м' язах болісності або слабкості м' язів невідомої етіології особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання м' язів зберігаються після припинення прийому аторвастатину. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК діагностування або підозри  на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину похідних фіброєвої кислоти еритроміцину кларитроміцину інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру комбінацій  інгібіторів протеази ВІЛ у тому числі саквінавір + ритонавір лопінавір + ритонавір типранавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір та фосампренавір + ритонавір а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі які розглядають можливість комбінованої терапії аторвастатину та похідних фіброєвої кислоти еритроміцину кларитроміцину комбінацій саквінавір + ритонавір лопінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавіру фосампренавір + ритонавір антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю болісності або слабкості у м' язах особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див.  розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного  визначення КФК але немає гарантії що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам  тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії у тому числі рабдоміолізу при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Терапію аторвастатином слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим серйозним станом що вказує на розвиток міопатії або при наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція гіпотензія хірургічна операція травма тяжкі метаболічні ендокринні та електролітичні розлади а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Перед тим як розпочинати терапію аторвастатином рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідко постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів які приймали препарати групи статинів у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею  під час застосування аторвастатину слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології не  слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастатин протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ « Протипоказання» ).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази у тому числі й аторвастатину.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію надниркових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали що аторвастатин не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо яким чином препарат впливає та й чи взагалі впливає на систему « статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у  передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів такими як кетоконазол спіронолактон та циметидин.

Печінкова недостатність

Аторвастатин протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи « Протипоказання» та « Фармакологічні властивості» ).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам  зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів схильних до розвитку рабдоміолізу слід визначати рівень КК при:

-порушенні функції нирок

-гіпофункції щитовидної залози

-спадкових розладах м&rsquo язової системи у родинному або особистому анамнезі

-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на м&rsquo язи

-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або при вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові можливе зокрема у разі взаємодії та застосування  особливим популяціям пацієнтів у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів) лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або у разі наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів) то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у м&rsquo язах судом чи слабкості особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів) лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути якщо підвищення рівня КК не сягає п&rsquo ятикратного перевищення ВМН але симптоми з боку м&rsquo язів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних від