Ромазик 10 мг таблетки №30

Ромазик інструкція по застосуванню

Склад

діюча речовина: rosuvastatine

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить розувастатину 5 мг або 10 мг, або 20 мг, або 40 мг, що еквівалентно 5,2 мг або 10,4 мг, або 20,8 мг, або 41,6 мг розувастатину кальцію

допоміжні речовини: лактози моногідрат, тип 1 лактози моногідрат, тип 2 целюлоза мікрокристалічна натрію цитрат кросповідон тип Б кремній колоїдний безводний магнію стеарат оболонка (барвник Opadry II білий 33G28523, гіпромелоза, лактози моногідрат, макрогол, триацетин, титану діоксид (E 171)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

5 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з тисненням « 5» з одного боку

10 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з тисненням « 10» з одного боку

20 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з тисненням « 20» з одного боку

40 мг: продовгуваті, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Розувастатин знижує підвищені рівні холестерину-ЛПНЩ, загального холестерину і тригліцеридів, а також підвищує рівень холестерину-ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності).

Препарат також знижує рівні аліпопротеїну В (АпоВ), холестерину-неЛПНЩ, холестерину-ЛПДНЩ, тригліцеридів-ЛПДНЩ і підвищує рівень аполіпопротеїну A-I (АпоА-I) (див. таблицю).

Розувастатин також зменшує показник співвідношення холестерин-ЛПНЩ/холестерин ЛПВЩ, загальний холестерин/холестерин-ЛПВЩ, холестерин неЛПВЩ/холестерин-ЛПВЩ і АпоВ/АпоА-I.

Таблиця 1.

Дозозалежна відповідь у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa і IIb) (скоригований середній відсоток змін порівняно з вихідним значенням)

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку лікування, а 90  % максимального ефекту досягається через 2 тижні. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і в подальшому зберігається.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20  %.

Розподіл

Розувастатин екстенсивно поглинається печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і кліренсу холестерину-ЛПНЩ. Об&rsquo єм розподілу розувастатину становить приблизно 134  л. Близько 90  % розувастатину зв&rsquo язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10  %).  In vitro  дослідження метаболізму з використанням гепатоцитів людини вказують на те, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму, опосередкованого цитохромом Р450. CYP2C9 є головним задіяним ізоферментом, а 2C19, 3A4 і 2D6 задіяні меншою мірою. Основними ідентифікованими метаболітами є N-дисметил і лактонові метаболіти. Метаболіт N-дисметилу приблизно на 50  % менш активний, ніж розувастатин, а лактонові форми вважаються клінічно неактивними. На розувастатин припадає більше 90  % активності інгібітору ГМГ КоА у циркулюючій крові.

Виведення

Приблизно 90  % дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (включаючи абсорбовану і неабсорбовану діючу речовину), а решта виводиться із сечею.

Приблизно 5  % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не подовжується при застосуванні вищих доз. Середній геометричний показник кліренсу плазми крові становить приблизно 50  л/годину (коефіцієнт варіації 21,7  %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь мембранний переносник OATP-C. Цей переносник відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину посилюється пропорційно дозі. Після багаторазового щоденного застосування не спостерігається змін фармакокінетичних показників.

Окремі групи

Вік та стать

Вік і стать не впливають клінічно значущим чином на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей і підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була аналогічною такій у дорослих добровольців (див. « Діти» нижче).

Раса

Фармакокінетичні дослідження демонструють збільшення середніх показників AUC і Cmax  у представників монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в&rsquo єтнамців і корейців) порівняно з представниками європеоїдної раси у представників азіатської раси середні показники AUC і Cmax  збільшуються приблизно в 1,3 раз. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між європеоїдною і негроїдною расами.

Порушення функції нирок

У ході дослідження за участю пацієнтів із різними ступенями порушення функції нирок, при захворюваннях нирок легкого та помірного ступенів тяжкості не спостерігалося впливу на плазмові концентрації розувастатину і N-дисметил метаболіту. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК  <   30  мл/хвилину) спостерігалося збільшення плазмової концентрації у 3 рази і збільшення концентрації N-дисметил метаболіту у 9 разів порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрації розувастатину у плазмі крові при рівноважному стані у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, були приблизно на 50  % більшими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У ході дослідження за участю пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки при показнику 7 або нижче за шкалою Чайлд-П&rsquo ю системна експозиція розувастатину не посилювалась. Однак у 2 пацієнтів з показниками 8 та 9 за шкалою Чайлд-П&rsquo ю спостерігалося посилення системної експозиції принаймні у 2 рази порівняно з пацієнтами з нижчими показниками за шкалою Чайлд-П&rsquo ю. Немає досвіду застосування препарату пацієнтам з показником вище 9 за шкалою Чайлд-П&rsquo ю.

Діти

Фармакокінетичні показники у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 10 до 17 років до кінця не вивчені. Невелике фармакокінетичне дослідження застосування розувастатину (у вигляді таблеток) у 18 дітей продемонструвало, що експозиція препарату у дітей співставна з такою у дорослих пацієнтів. Крім того, результати вказують на відсутність вираженого відхилення від дозопропорційності.

Показання

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуючих засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ « Фармакодинаміка» ), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Протипоказання

• Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якої з допоміжних речовин препарату
• захворювання печінки в активній стадії, включаючи стійке підвищення активності трансаміназ сироватки крові невідомої етіології, а також підвищення активності будь-якої трансамінази сироватки крові більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)
• тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <   30  мл/хвилину)
• міопатія
• одночасне застосування циклоспорину
• період вагітності та годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні протизаплідні засоби.

Препарат у дозі 40  мг протипоказаний пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

• помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну <   60  мл/хвилину)
• гіпотиреоз
• спадкові захворювання м&rsquo язової системи у особистому або сімейному анамнезі
• в анамнезі &ndash міотоксичність при застосуванні іншого інгібітору ГМГ КоА-редуктази або фібрату
• зловживання алкоголем
• стани, при яких можуть зростати рівні препарату у плазмі крові
• належність до монголоїдної раси
• супутнє застосування фібратів.

(див. розділи « Особливості застосування» , « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Фармакокінетика» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» , « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» , таблицю 2).

Циклоспорин

При одночасному застосуванні розувастатину і циклоспорину показники AUC розувастатину були в середньому у 7 разів вищими за показники у здорових добровольців. Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ « Протипоказання» ).

Одночасне застосування не впливає на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10  мг та езетимібу 10  мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Однак фармакодинамічну взаємодію між розувастатином і езетимібом, що може призвести до виникнення побічних реакцій, виключити не можна (див. розділ « Особливості застосування» ).

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Одночасне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводить до збільшення показників Cmax  і AUC розувастатину у 2 рази (див. розділ « Особливості застосування» ).

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значущої фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, але може виникати фармакодинамічна взаємодія.

Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати і ніацин (нікотинова кислота) у ліпідознижуючих дозах (дози, вищі або еквівалентні 1  г/добу) підвищували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, можливо у зв&rsquo язку з тим, що останні можуть спричиняти розвиток міопатії при монотерапії. Доза 40  мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ). Також лікування пацієнтів слід розпочинати з дози 5  мг.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю  2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10  мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300  мг атазанавіру/100  мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та Cmax  розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, виходячи із очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Особливості застосування» , « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» , таблицю  2).

Антациди

Одночасне застосування розувастатину та антациду у вигляді суспензії, що містить алюмінію і магнію гідроксид, призводить до зниження концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50  %. Такий ефект був менше вираженим, коли антацид застосовували через 2 години після прийому розувастатину. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалось.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину і еритроміцину призводить до зниження AUC (0-t) розувастатину на 20  % і Cmax  розувастатину на 30  %. Така взаємодія може виникнути внаслідок посилення моторики кишечнику в результаті застосування еритроміцину.

Ферменти цитохрому P  450

Результати досліджень  in vitro  і  in vivo  показали, що розувастатин не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому P  450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для таких ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітор CYP2C9 і CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітор CYP2A6 і CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування препарату Ромазик з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу препарату Ромазик потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування Ромазику слід починати з дози 5  мг один раз на добу. Максимальну добову дозу препарату Ромазик слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40  мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20  мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір &ndash 10  мг (збільшення в 3,1 раза), При одночасному застосуванні з циклоспорином &ndash 5  мг (збільшення в 7,1 раза).

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC в порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

*  Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком &uarr , відсутність змін &harr , зменшення &ndash &darr .

** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів призводить до збільшення показників AUC естрадіолу і норгестрелу на 26  % і 34  % відповідно. Таке підвищення концентрацій у плазмі крові необхідно враховувати при підборі доз пероральних контрацептивів. Фармакокінетичних даних стосовно пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин і ГЗТ, немає, тому подібний ефект виключити не можна. Однак таку комбінацію широко застосовували під час клінічних досліджень, і пацієнтки переносили її добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400  мг/ ритонавір 100  мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п&rsquo ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC(0-24)  та Сmах  для розувастатину відповідно. Взаємодія між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Особливості застосування

Вплив на нирки

У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у найвищих дозах, зокрема 40  мг, спостерігалась протеїнурія (виявлена із застосуванням тест-смужок), зазвичай канальцевого походження, яка у більшості випадків була тимчасовою або нетривалою. Протеїнурія не була прогнозуючим фактором виникнення гострого або прогресуючого захворювання нирок, тому слід розглянути питання про обстеження функції нирок пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40  мг.

Вплив на скелетні м&rsquo язи

Повідомлялося про вплив на скелетні м&rsquo язи (міалгію, міопатію і рідко рабдоміоліз) у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у будь-якій дозі, і особливо &ndash у дозах вище 20  мг.

Дуже рідко повідомлялось про випадки рабдоміолізу при застосуванні езетимібу в комбінації з інгібіторами ГМГ КоА-редуктази. Не можна виключити фармакодинамічну взаємодію слід з обережністю проводити таке комбіноване лікування.

Як і стосовно інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, в ході постмаркетингового застосування препарату з більшою частотою повідомлялося про виникнення рабдоміолізу, асоційованого з лікуванням розувастатином, при застосуванні дози 40  мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляється стійкою проксизмальною м&rsquo язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром&rsquo язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинкінази

Визначення рівня креатинкінази (КК) не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або при наявності інших вірогідних причин підвищення КК, що може призвести до неправильної інтерпретації результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), слід провести повторний тест через 5&ndash 7 днів. Терапію препаратом не слід починати, якщо повторний тест підтверджує, що вихідний рівень КК більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми.

Перед лікуванням

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами схильності до розвитку міопатії/рабдоміолізу. Такі фактори включають:

• порушення функції нирок
• гіпотиреоз
• спадкові захворювання м&rsquo язової системи у власному або сімейному анамнезі
• в анамнезі &ndash міотоксичність при застосуванні іншого інгібітору ГМГ КоА-редуктази або фібрату
• зловживання алкоголем
• вік ˃  70 років

стани, при яких можуть зростати рівні препарату у плазмі крові плазмі (див. розділи « Спосіб застосування та дози» , « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Фармакокінетика» )

• одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів ризик при лікуванні слід співставити з потенційними перевагами, а також рекомендовано проводити клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми), не слід розпочинати лікування.

У період лікування

Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно звернутися до лікаря при несподіваному виникненні болю, слабкості або спазмів у м&rsquo язах, особливо якщо вони поєднуються з нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів слід визначити рівень КК. Лікування слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) або якщо симптоми сильно виражені і призводять до щоденного дискомфорту (навіть якщо рівні КК менше ніж у

5 разів перевищують верхню межу норми). Якщо симптоми зникають і рівні КК повертаються у межі норми, слід розглянути питання про повторне застосування розувастатину або альтернативного інгібітору ГМГ КоА-редуктази в найнижчих дозах і під ретельним спостереженням.

Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м&rsquo язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Під час досліджень не спостерігалося ознак посилення впливу на скелетні м&rsquo язи у невеликої кількості пацієнтів, які отримували розувастатин і супутню терапію. Однак зростання частоти виникнення міозиту і міопатії спостерігалось у пацієнтів, які отримували інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази одночасно з похідними фіброєвої кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази і макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ КоА-редуктази. Тому комбінація розувастатину і гемфіброзилу не рекомендована.

Переваги подальших змін у рівнях ліпідів при комбінованому застосуванні розувастатину з фібратами або ніацином слід ретельно співставити з потенційними ризиками застосування таких комбінацій. Доза 40  мг протипоказана для одночасного застосування з фібратами (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Побічні реакції» ).

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими серйозними станами, що можуть вказувати на міопатію або провокувати розвиток ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення неконтрольовані епілептичні напади).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ КоА-редуктази, розувастатин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем і/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти показники функції печінки перед початком лікування і через 3 місяці після початку лікування. Розувастатин слід відмінити або зменшити дозу препарату, якщо рівень трансаміназ сироватки крові більше ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми. В ході постмаркетингового застосування препарату з більшою частотою повідомлялося про виникнення серйозних реакцій з боку печінки (головним чином, про зростання рівнів трансаміназ сироватки крові) при застосуванні дози 40  мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестерин