Револад 50 мг таблетки №14

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

РЕВОЛАД&trade

(REVOLADE&trade )

Склад:

діюча речовина: ельтромбопаг

1 таблетка містить 25 або 50 мг ельтромбопагу (у формі ельтромбопагу оламіну)

допоміжні речовини: магнію стеарат маніт (E 421) целюлоза мікрокристалічна повідон K30 натрію крохмальгліколят (тип А) оболонка Opadry White YS-1-7706-G: гіпромелоза макрогол 400 титану діоксид (Е 171) полісорбат 80 (для таблеток по 25 мг) оболонка Opadry Brown 03B26716: гіпромелоза титану діоксид (Е 171) макрогол 400 заліза оксид жовтий (Е 172) заліза оксид червоний (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 25 мг: круглі двоопуклі вкриті плівковою оболонкою таблетки білого кольору з маркуванням GS NX3 та 25 з одного боку таблетки по 50 мг: круглі двоопуклі вкриті плівковою оболонкою таблетки коричневого кольору з маркуванням GS UFU та 50 з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Антигеморагічні засоби системні гемостатики.

Код АТX В02В Х05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тромбопоетин є основним цитокіном що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів схожих але не ідентичних з тими що запускаються ендогенним тромбопоетином індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку.

Ельтромбопаг відрізняється від тромбопоетину за впливом на агрегацію тромбоцитів. На відміну від тромбопоетину ельтромбопаг не посилює агрегації нормальних тромбоцитів людини індукованої  аденозиндифосфатом (АДФ) або індукує P-селективну експресію. Ельтромбопаг не є антагоністом агрегації тромбоцитів індукованої  АДФ або колагеном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препарату для лікування дорослих хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП) такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (С_max) становить 8 01 мкг/мл (6 73 9 53) а площа під кривою « концентрація/час» (AUC) &ndash 108 мкг/год/мл (88 134). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 12 7 мкг/мл (11 0 14 5) а AUC &ndash 168 мкг/год/мл (143 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препарату для лікування дорослих хворих з хронічним вірусним гепатитом С такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (С_max) становить 9 08 мкг/мл (7 96 10 35) а площа під кривою « концентрація/час» (AUC) &ndash 166 мкг/год/мл (143 192). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 16 71 мкг/мл (14 26 19 58) а AUC &ndash 301 мкг/год/мл (250 363). При застосуванні препарату у дозі 100 мг 1 раз на день С_max становить 19 19 мкг/мл (16 81 21 91) а AUC &ndash 354 мкг/год/мл (304 411). Таким чином при застосуванні однакових доз ельтромбопагу його експозиція при лікуванні хворих на хронічний вірусний гепатит С вища за його експозицію при лікуванні хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру.

Абсорбція та біодоступність

Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2-6 годин після перорального застосування. Сумісне застосування з антацидами та іншими речовинами що містять полівалентні катіони такі як молочні продукти та мінеральні добавки суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями пероральна абсорбція речовин пов&rsquo язаних з препаратом після прийому разової дози 75 мг ельтромбопагу приблизно становить 52 %.

Розподіл

Ельтромбопаг великою мірою зв&rsquo язується з білками плазми людини (> 99 9 %) переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності раку молочної залози але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм

Ельтромбопаг первинно метаболізується  шляхом розщеплення окислення та кон&rsquo югації з глюкуроновою кислотою глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти отримані у результаті глюкуронізації та окислення кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності також були виявлені. Базуючись на даних дослідження застосування людині міченого радіоактивного ельтромбопагу очікується що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За даними дослідження in vitro було ідентифіковано що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідальні за глюкуронізацію а бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення препарату.

Елімінація

Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %) 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг що екскретується з фекаліями становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21-32 години.

Фармакокінетичні взаємодії   

Базуючись на дослідженнях з міченим радіоактивним ельтромбопагом можна стверджувати що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв&rsquo язку з обмеженим впливом індивідуальних UGT ензимів на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів.

In vitro дослідження показали що ельтромбопаг не є інгібітором CYP450 ензимів 1А2 2А6 2С19 2D6 2E1 3A4/5 та 4A9/11 але є інгібітором CYP2C8 та CYP2C9.

Клінічно значущої взаємодії при супутньому застосуванні Револаду та субстратів CYP450 як індукторів так і інгібіторів не очікується.

За даними in vitro досліджень було продемонстровано що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів BCRP. Прийом ельтромбопагу у дозі 75 мг 1 раз на день протягом 5 днів разом з одноразовим прийомом 10 мг розувастатину що є субстратом для OATP1B1 та BCRP збільшує С_max розувастатину на 103 % та AUC &ndash на    55 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 75 мг разом з антацидами що містять полівалентні катіони (1524 мг алюмінію гідроксиду та 1425 мг магнію карбонату) зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу та C_max на 70 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 50 мг разом зі стандартним висококалорійним та з високим вмістом жирів сніданком включаючи молочні продукти зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59 % а  C_maх &ndash на 65 %. Їжа з низьким вмістом кальцію (менше  50 мг кальцію) суттєво не впливає на плазмову концентрацію ельтромбопагу незалежно від вмісту жиру та калорій.

Окремі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалась після застосування цього препарату  дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю на          36 % &ndash у  хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60 % &ndash у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопагу існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю на      93 %  &ndash у  хворих із помірною печінковою недостатністю та на 80 % &ndash у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців.  Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з печінковою недостатністю та здорових добровольців. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному призначенні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу за участю 28 здорових добровольців та 79 пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки (37 з легким ступенем печінкової недостатності 40 &ndash з помірним ступенем 2 &ndash з тяжким ступенем печінкової недостатності). З огляду на припущення популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнти з печінковою недостатністю мали вищі плазмові показники AUC порівняно зі здоровими добровольцями і ці показники збільшувались зі збільшенням показників за шкалою Чайлда-П&rsquo ю. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно у 87-110 % вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали у 141-240 % вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІПТ та печінковою недостатністю (шкала Чайлда-П&rsquo ю &ge 5) якщо очікувана користь від застосування препарату не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділи « Спосіб застосування та дози» та « Особливості застосування» ).

Пацієнтам з печінковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою помірною та тяжкою печінковою недостатністю лікування ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на день.

Расова приналежність

За даними результатів фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з ІТП східноазійського походження показники (AUC) ельтромбопагу виявилися приблизно на 87 % вищими ніж у пацієнтів не східноазійського походження (головним чином європеоїдів) при цьому коригування доз щодо маси тіла не проводилось.

Стать

За даними результатів популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів хворих жіночої статі на ІТП приблизно на 50 % вищий плазмовий рівень ельтромбопагу порівняно з таким у пацієнтів чоловічої статі.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП) яким була проведена спленектомія та які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад кортикостероїдами імуноглобулінами). Як препарат другої лінії для лікування дорослих пацієнтів яким не була проведена спленектомія у зв&rsquo язку з протипоказаннями до хірургічного втручання.

Лікування тромбоцитопенії у дорослих пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) для можливості проведення та оптимізації противірусної терапії включаючи інтерферон.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив ельтромбопагу на інші лікарські засоби

Інгібітори ГМГ-КоА (гідроксиметилглютарил-коензим А) редуктази

Дослідження in vitro продемонструвало що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 &ndash organic anion transporter polypeptide) але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP &ndash breast cancer resistance protein). Прийом ельтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 і BCRP розувастатину 39 здоровими дорослими добровольцями призвело до збільшення C_max розувастатину плазми на 103%  і AUC_0-&infin на 55%. В клінічних дослідженнях з ельтромбопагом будо рекомендовано зменшити дозу розувастатину на 50 %. Також слід очікувати взаємодії з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у тому числі аторвастатином флувастатином ловастатином правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні реакції спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю.

Субстрати цитохрому Р450

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали що ельтромбопаг (у дозі до 100 µ М) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2 2А6 2C19 2D6 2E1 4A4/5 та 4A9/11 та гальмує CYP2C8 та CYP2C9 якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування 75 мг ельтромбопагу 24 здоровим чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну) 2С19 (омепразолу) 2С9 (флурбіпрофену) або 3А4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу та субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС

  Коригування дози не потрібне якщо ельтромбопаг застосовують сумісно з телапревіром або боцепревіром. Сумісне застосування разової дози ельтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змінює концентрації телапревіру в плазмі.

Спільне призначення разової дози ельтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінює AUC_(0-t) але збільшує C_max на 20% і знижує C_min на 32%. Клінічну значущість зниження C_min не було встановлено рекомендується ретельний клінічний і лабораторний контроль супресії ВГС.

Вплив інших лікарських засобів на ельтромбопаг

Полівалентні катіони (хелатне сполучення)

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами такими як алюміній кальцій залізо магній селен та цинк. Призначення ельтромбопагу разовою дозою 75 мг з полівалентним антацидом що містить катіони (1524 мг гідроксиду алюмінію і 1425 мг карбонату магнію) зменшило AUC_0-¥ ельтромбопагу в плазмі крові на 70% і C_max на 70%. Антациди молочні продукти та інші речовини що містять полівалентні катіони такі як мінеральні добавки слід приймати щонайменше за 2 години до або через 4 години після застосування ельтромбопагу щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатного сполучення.

Взаємодія з їжею

Прийом однієї дози Револаду 50 мг разом зі стандартним висококалорійним сніданком  з високим вмістом жиру що включає молочні продукти зменшує плазмову концентрацію ельтромбопагу AUC₀ на 59 % та максимальну концентрацію С_max &ndash на 65 %. Їжа з низьким вмістом кальцію (менше 50 мг кальцію) включаючи фрукти пісну шинку яловичину та неконцентрований (без добавок кальцію магнію та заліза) фруктовий сік неконцентроване соєве молоко та хлібні злаки суттєво не впливає на плазмову концентрацію ельтромбопагу незалежно від вмісту жиру та калорій.

Лопінавір/ритонавір

Сумісне застосування ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ) може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження проведене за участю 40 здорових добровольців показало що сумісне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг з ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниження AUC_{(0- ¥ )} ельтромбопагу плазми крові на 17%. Тому застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережністю. Для правильного визначення дози ельтромбопагу необхідно ретельно перевіряти кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Інгібітори та індуктори CYP1A2 і CYP2C8

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами включаючи CYP1A2 CYP2C8 UGT1A1 і UGT1A3. Лікарські засоби які впливають на інгібування або індукцію одного ферменту навряд чи можуть виявляти істотний вплив на концентрації ельтромбопагу в плазмі тоді як лікарські засоби які впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів мають потенціал для збільшення (наприклад флувоксамін) або зменшення (наприклад рифампіцин) концентрацій ельтромбопагу.

Інгібітори протеази ВГС

Результати дослідження взаємодії фармакокінетики  двох лікарських засобів показують що сумісне введення з однією дозою ельтромбопагу 200 мг повторних доз боцепревіру  800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрацій ельтромбопагу в плазмі клінічно значущою мірою.

Лікарські засоби для лікування ІТП

Лікарські засоби що застосовуються у поєднанні з ельтромбопагом в клінічних дослідженнях для лікування ІТП включають кортикостероїди даназол та/або азатіоприн внутрішньовенне введення імуноглобуліну та анти-D-імуноглобуліну. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів щоб уникнути її виходу за межі рекомендованого діапазону (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Особливості застосування.

У хворих на хронічний ВГС з тромбоцитопенією та хронічним захворюванням печінки пізньої стадії існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій у тому числі потенційно летальної печінкової недостатності та тромбоемболічних ускладнень. Підвищений ризик визначається за низьким рівнем альбуміну &le 35 г/л або при значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) &ge 10 під час лікування ельтромбопагом у поєднанні з терапією інтерфероном. Крім того переваги лікування з точки зору досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну &le 35 г/л). Лікування ельтромбопагом цих хворих повинні розпочинати лише лікарі що мають досвід ведення пацієнтів з хронічним ВГС на пізній стадії і тільки тоді коли є ризик розвитку тромбоцитопенії або підтримка противірусної терапії вимагає втручання. Якщо лікування є клінічно обумовленим потрібен ретельний моніторинг стану цих хворих.

Взаємодія з противірусними лікарськими засобами прямої дії

Безпека та ефективність комбінації ельтромбопагу з противірусними лікарськими засобами прямої дії затвердженими для лікування хронічного гепатиту С на даний час не встановлена.

Ризик гепатотоксичності

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки. Під час клінічних досліджень лікування ІТП із застосуванням ельтромбопагу за участю дорослих пацієнтів та дітей віком від 1 до 17 років спостерігалося підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) аспартатамінотрансферази (АСТ) та непрямого білірубіну (див. розділ « Побічні реакції» ).

Ці порушення були легкими (ступінь 1-2) мали оборотний характер та не супроводжувалися клінічно значущими симптомами які б свідчили про порушення функції печінки. Серед учасників 3 плацебо-контрольованих досліджень лікування ІТП у 1 пацієнта групи плацебо і 1 пацієнта групи ельтромбопагу розвинулась печінкова недостатність 4 ступеня. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях лікування дорослих з ІТП такі побічні реакції як підвищення активності АЛТ спостерігались у         5 7 % та 4 % пацієнтів які отримували ельтромбопаг та плацебо відповідно. У двох плацебо-контрольованих дослідженнях лікування дітей з ІТП рівні АЛТ більш ніж у 3 рази вищі за верхню межу норми (ВМН) були встановлені у 4 7 % та 0 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у тромбоцитопенічних хворих з ВГС рівні АСТ та АЛТ більш ніж у 3 рази вищі за ВМН були встановлені у 34 % та 38 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно. Застосування ельтромбопагу разом із пегінтерфероном/рибофлавіном пов&rsquo язано з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну  &ge 1 5 х ВМН було встановлено у 76 % та 50 % пацієнтів з груп ельтромбопагу та плацебо відповідно.

Слід вимірювати рівень сироваткових АЛТ АСТ та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом кожні 2 тижні під час корекції дози та щомісячно після стабілізації дозового режиму. Ельтромбопаг є інгібітором UGT1A1 і OATP1B1 що може призвести до розвитку непрямої гіпербілірубінемії. Якщо білірубін підвищений слід проводити контроль прямого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах необхідно провести повторне визначення протягом 3-5 днів. Якщо порушення підтвердяться потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ більш ніж у 3 рази від ВМН у пацієнтів з з нормальною функцією печінки або більше ніж у 3 рази від початкового рівня у пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ перед лікуванням а також при:

-                  прогресуванні процесу

-                  персистенції процесу &ge 4 тижнів

-                  супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну

-                  появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки лікування ельтромбопагом слід починати зі зниженої дози (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном).

Печінкова недостатність у пацієнтів з хронічним ВГС: слід ретельно контролювати стан пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (&le 35 г/л) або при початковому значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) &ge 10.

У пацієнтів з ВГС та цирозом при застосуванні альфа-інтерферону можливий бути ризик печінкової декомпенсації інколи з летальним наслідком. В 2 контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів з ВГС та тромбоцитопенією про ознаки печінкової недостатності (асцит печінкову енцефалопатію кровотечу з варикозно розширених вен спонтанний бактеріальний перитоніт) повідомлялося частіше в групі ельтромбопагу (11%) ніж у групі плацебо (6%). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (< 35 г/л) або ³ 10 за шкалою MELD на початку дослідження мали у 3 рази більший ризик печінкової недостатності та збільшення ризику летальних несприятливих подій порівняно з тими хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Крім того переваги лікування з точки зору досягнення СВВ в порівнянні з плацебо у цих пацієнтів були незначними (особливо у пацієнтів з базовим рівнем альбуміну &le 35 г/л). Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні пацієнтів з такими характеристиками необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами печінкової недостатності. Задля інформації щодо критеріїв припинення лікування інтерфероном слід скористатися відповідною інструкцією для медичного застосування. Застосування ельтромбопагу слід припинити якщо противірусну терапію припинили в зв&rsquo язку з печінковою недостатністю.

Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення

У хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру можуть виникати тромбоемболічні ускладнення. Збільшення рівня тромбоцитів вище нормальних параметрів теоретично підвищує ризик виникнення тромботичних/тромбоемболічних ускладнень.

Під час контрольованих досліджень за участю пацієнтів з тромбоцитопенією хворих на ВГС які отримували терапію інтерфероном (n  =  1439) у 38 з 955 пацієнтів (4%) які отримували ельтромбопаг і у 6 з 484 (1%) пацієнтів групі плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні так і артеріальні події. Більшість ТЕУ були несерйозними і були усунуті до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TEУ в обох групах лікування (2% пацієнтів які отримували ельтромбопаг проти < 1% тих які отримували плацебо). Не спостерігалося жодних специфічних зв&rsquo язків між часом початку лікування та розвитком ТЕУ. У пацієнтів з низьким рівнем альбуміну (&le 35 г/л) або MELD &ge 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ ніж у пацієнтів з вищим рівнем альбуміну у пацієнтів віком &ge 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами. Ельтромбопаг таким пацієнтам потрібно призначати тільки після ретельного розгляду очікуваних переваг та можливих ризиків. Необхідно уважно стежити за ознаками та симптомами розвитку ТЕУ у таких пацієнтів.

Було встановлено що ризик ТЕУ збільшується у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю (ХПН) при призначенні ельтромбопагу дозою 75 мг 1 раз на добу протягом двох тижнів при підготовці до інвазивних процедур. У 6 з 143 (4%) дорослих пацієнтів з ХПН які отримували ельтромбопаг розвинулися ТЕУ (всі у системі портальної вени) у групі плацебо ТЕУ розвинулися у 2 з 145 (1%) пацієнтів (одна подія в системі портальної вени і один інфаркт міокарда). У 5 з 6 пацієнтів що одержували ельтромбопаг розвинулися тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл протягом       30 днів з моменту прийому останньої дози. Ельтромбопаг не показаний для лікування тромбоцитопенії у пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю в рамках підготовки до інвазивних процедур.

За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом у хворих з ІТП випадки тромбоемболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії включаючи спадкові (наприклад фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад дефіцит антитромбіну ІІІ антифосфоліпідний синдром) літний вік тривалий період іммобілізації злоякісні новоутворення контрацептиви та гормональну замісну терапію хірургічні втручання/травми ожиріння паління.  Рівень тромбоцитів слід постійно контролювати та у разі його зростання більше необхідного рівня потрібно вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопагом (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).  Завжди потрібно зважати на баланс ризик/користь при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення ТЕУ будь-якої етіології.

Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда-П&rsquo ю &ge 5) якщо потенційна користь від застосування не буде переважати ризик тромбозу портальних вен. Якщо прийнято рішення про необхідність застосування препарату ельтромбопаг для лікування хворих з ІТП та печінковою недостатністю слід призначати з обережністю (див. розділи « Спосіб застосування та дози» і « Побічні реакції» ).

Кровотечі після припинення лікування ельтромбопагом

Після припинення лікування ельтромбопагом у пацієнтів з ІТП може повторно виникнути тромбоцитопенія. У більшості пацієнтів після припинення лікування Револадом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів що збільшує ризик виникнення кровотеч і у деяких випадках спричиняє кровотечі. Цей ризик підвищується якщо лікування ельтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з існуючими клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи можна припинити антикоагулянтну та/або антитромбоцитарну терапію переглянути антикоагуляційну або тромбоцитарну підтримку. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом.

У клінічних дослідженнях пацієнтів хворих на ВГС після припинення прийому пегінтерферону рибавірину та ельтромбопагу повідомлялось про вищий рівень виникнення шлунково-кишкових кровотеч в тому числі тяжких і летальних. Після припинення терапії пацієнтів потрібно контролювати на наявність будь-яких симптомів шлунково-кишкової кровотечі.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу

Ельтромбопаг може збільшувати ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів ще не встановлено.

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові щодо виявлення нових або поглиблення вже існуючих морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з&rsquo являються нові або поглиблюються уже існуючі морфологічні порушення або виникає цитопенія лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування

Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу їх диференціювання та продукцію тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені головним чином на поверхні клітин мієлоїдного походження. Стосовно агоністів тромбопоетинових рецепторів існує теоретичне припущення що вони можуть стимулювати прогресію існуюч