Ранекса 500 мг таблетки №60

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РАНЕКСА^® 500/ РАНЕКСА^® 1000

(RANEXA^® 500/ RANEXA^® 1000)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить ранолазину 500 мг

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) гіпромелоза магнію стеарат натрію гідроксид поліетиленгліколь 3350 спирт  полівініловий частково гідролізований тальк титану діоксид (Е 171) заліза оксид жовтий (Е 172) заліза оксид червоний (Е 172) віск карнаубський

діюча речовина: 1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить ранолазину 1000 мг

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) гіпромелоза магнію стеарат натрію гідроксид лактози моногідрат гліцерину триацетат поліетиленгліколь 400 поліетиленгліколь 3350 титану діоксид               (Е 171) заліза оксид жовтий (Е 172) віск карнаубський.

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група. Інші серцеві засоби. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування стабільної стенокардії.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

-  Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

-  Печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня.

- Одночасне  призначення  потужних  інгібіторів CYP3A4  (наприклад   ітраконазол кетоконазол вориконазол позаконазол інгібітори ВІЛ-протеази кларитроміцин телітроміцин нефазодон).

-  Одночасне призначення антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад хінідин) або класу ІІІ (наприклад дофетилід соталол) крім аміодарону.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки треба ковтати цілими (не подрібнюючи не ламаючи не розжовуючи). Лікарський засіб можна приймати під час їди або незалежно від вживання їжі.

Дорослі. Рекомендована початкова доза препарату Ранекса^® становить 500 мг 2 рази на добу. Через 2-4 тижні доза за необхідності може бути збільшена до 1000 мг 2 рази на добу. Максимальна рекомендована доза становить 1000 мг 2 рази на добу. Якщо у хворого мають місце побічні реакції спричинені застосуванням препарату (наприклад запаморочення нудота блювання) то доза може бути знижена до 500 мг. Лікування припиняють якщо побічні реакції не проходять.

Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 середньої потужності (наприклад дилтіазем флюконазол еритроміцин) та інгібіторами P-gp (наприклад верапаміл циклоспорин).  Якщо хворі отримують вищезазначені препарати рекомендується  ретельний та обережний підбір дози.

Ниркова недостатність. Хворим на ниркову недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну &ge 30-80 мл/хв) рекомендується  ретельний та обережний підбір дози.

Печінкова недостатність. Хворим на печінкову недостатність легкого ступеня тяжкості рекомендується  ретельний та обережний підбір дози.

Пацієнти літнього віку. Підбір дози цій категорії хворих слід проводити з обережністю через те що у літньому віці можливе вікове зниження функції нирок і дія ранолазину може посилитися. У хворих літнього віку відмічається підвищена частота виникнення побічних реакцій.

Низька маса тіла. Підвищена частота виникнення побічних реакцій характерна для хворих із низькою масою тіла (&le 60 кг) тому підбір дози для цієї категорії хворих має проводитися з обережністю.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). Підбір дози повинен проводится з обережністю для хворих на ЗСН середнього або тяжкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

Побічні реакції. Побічні реакції зазвичай мають легкий або помірний ступінь тяжкості та часто спостерігаються протягом перших 2 тижнів лікування. Нижче наведені побічні реакції пов&rsquo язані із застосуванням препарату класифіковані за системами організму класами органів та абсолютною частотою. Частоту визначали таким чином: дуже часто (&ge   1/10) часто (&ge   1/100 до <   1/10) нечасто (&ge   1/1000 до <   1/100) рідко (&ge   1/10000 до <   1/1000) дуже рідко (<   1/10000).

З боку обміну речовин та харчування.

Нечасто: анорексія зниження апетиту дегідратація.

З боку психіки.

Нечасто: тривога безсоння сплутаність свідомості галюцинації.

Рідко: дезорієнтація.

З боку нервової системи.

Часто: запаморочення головний біль.

Нечасто: загальмованість непритомність гіпоестезія сонливість тремор постуральне запаморочення.

Рідко: амнезія помутніння свідомості втрата свідомості паросмія.

З боку органів зору.

Нечасто: розмитість зору зорові розлади.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: запаморочення шум у вухах.

Рідко: зниження слуху.

З боку судинної системи.

Нечасто: припливи артеріальна гіпотензія.

Рідко: похолодіння кінцівок ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи.

Нечасто: задишка кашель носові кровотечі.

Рідко: відчуття стискання у горлі.

З боку травної системи.

Часто: запори нудота блювання.

Нечасто: біль у животі сухість у роті диспепсія метеоризм дискомфорт у ділянці шлунка.

Рідко: панкреатит ерозивний дуоденіт оральна гіпоестезія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини.

Нечасто: свербіж гіпергідроз.

Рідко: ангіоневротичний набряк алергічний дерматит кропив&rsquo янка холодний піт висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: біль у кінцівках м&rsquo язові спазми набряк суглобів.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Нечасто: дизурія гематурія хроматурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: еректильна дисфункція.

Системні порушення.

Часто: астенія.

Нечасто: втомлюваність периферичні набряки.

Дані додаткових методів досліджень.

Нечасто: підвищений рівень креатиніну в крові підвищений рівень сечовини у крові подовження коригованого інтервалу QT підвищення кількості тромбоцитів або білих кров&rsquo яних клітин зниження маси тіла.

Рідко: підвищення рівня ферментів печінки у крові.

Літній вік ниркова недостатність та низька маса тіла. 

У цілому побічні реакції виникали частіше серед хворих літнього віку та хворих з нирковою недостатністю однак типи явищ у цих підгрупах були схожими з тими що спостерігалися в загальній групі пацієнтів. У хворих літнього віку (³   75  років) порівняно з більш молодими хворими при застосуванні препарату частіше зустрічалися такі побічні реакції як запор нудота артеріальна гіпотензія блювання.

У хворих з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ³   30-80  мл/хв) порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >   80  мл/хв) при застосуванні препарату частіше виникали запор нудота блювання.

Як правило тип та частота побічних реакцій що відмічалися у хворих з низькою масою тіла (&le   60  кг) були схожі з подібними реакціями у хворих з більш високою масою тіла (&le   60  кг) однак у хворих з низькою масою тіла плацебо-скоригована частота була вищою для таких розповсюджених явищ як нудота блювання артеріальна гіпотензія.

Лабораторні методи досліджень.

У здорових добровольців та у хворих які застосовували препарат Ранекса^® було відмічене незначне оборотне підвищення рівня креатиніну сироватки крові що не має клінічної значущості. З цим явищем не була пов&rsquo язана ниркова недостатність. Дослідження ниркової функції у здорових добровольців показало зниження кліренсу креатиніну при відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації що погоджується з гальмуванням ниркової канальцевої секреції креатиніну.

Постмаркетинговий досвід.

В межах постмаркетингового досвіду були відсутні повідомлення про виникнення гострої ниркової недостатності в тому числі у хворих з раніше існуючим зниженням ниркової функції легкого або помірного ступеня тяжкості   та/або в тих які застосовували одночасно з препаратом Ранекса^® лікарські засоби що характеризуються відомою взаємодією з ранолазином.

Передозування. При вивченні переносимості підвищення дози препарату що застосовується перорально хворим на стенокардію частота виникнення запаморочення нудоти блювання збільшувалася відповідно до дози. У випадку передозування за пацієнтом слід проводити ретельне спостереження рекомендується симптоматична та підтримуюча терапія. Оскільки приблизно 62 % ранолазину зв&rsquo язується з білками плазми повне виведення в процесі гемодіалізу малоймовірне.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Необхідні дані про застосування ранолазину у вагітних відсутні а даних які були отримані  в результаті дослідів на тваринах недостатньо для оцінки впливу на вагітність та розвиток ембріона. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Ранекса^® не слід застосовувати під час вагітності за винятком крайньої необхідності.

Невідомо чи ранолазин проникає у молоко матері. Виведення ранолазину в материнське молоко не вивчалося на тваринах тому препарат Ранекса^® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Діти. Не рекомендується застосовувати препарат Ранекса^® дітям через недостатність даних про безпеку та ефективність.

Особливості застосування.

Слід бути обережним при застосуванні або підвищенні дози ранолазину хворим для яких може очікуватися посилення його дії при таких станах:

- одночасне призначення інгібіторів CYP3A4 помірної сили дії

- одночасне призначення інгібіторів P-gp

- печінкова недостатність легкого ступеня

- ниркова недостатність легкої або середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв)

- літній вік хворого

- низька маса тіла (&le 60 кг)

- ЗСН середнього або тяжкого ступеня тяжкості (класи NYHA III-IV).

У хворих які мають кілька зазначених вище факторів можна очікувати додаткове посилення дії. Можливо виникнення побічних реакцій що залежать від дози. При застосуванні ранолазину у хворих з поєднанням кількох зазначених вище факторів повинен проводитися частий моніторинг побічних реакцій а за необхідності дозу ранолазину слід знизити або припинити його застосування.

Ризик посилення дії ранолазину що призводить до збільшення частоти побічних реакцій у зазначених вище групах підвищується у хворих з недостатньою активністю CYP2D6 (хворі зі зниженим метаболізмом) порівняно з хворими з нормальною активністю CYP2D6 (хворі з інтенсивним метаболізмом). Вищезазначені застереження розроблені з урахуванням можливого ризику для хворих зі зниженим метаболізмом CYP2D6 та мають враховуватися у випадку коли статус метаболізму CYP2D6 невідомий. Для хворих з інтенсивним метаболізмом CYP2D6 такі застереження мають менше значення. У хворих для яких визначений (наприклад шляхом генотипування) або  був раніше відомий нормальний статус метаболізму CYP2D6 ранолазин може застосовуватися з обережністю у випадку коли хворий має кілька зазначених вище факторів ризику.

Подовження інтервалу QT.

Треба бути обережним при лікуванні хворих із синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі або зі спадковим подовженням інтервалу QT в родинному анамнезі чи з відомим набутим подовженням інтервалу QT а також хворих які отримують лікування препаратами що впливають на тривалість інтервалу QT (див. розділи &ldquo Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій&rdquo та &ldquo Фармакологічні властивості&rdquo ).

Ниркова недостатність.

Ниркова функція знижується з віком тому важливо проводити її регулярну перевірку під час застосування ранолазину.

Лактоза. Цей препарат містить лактозу тому його не слід застосовувати хворим із рідкісною вродженою непереносимістю галактози лактазною недостатністю або порушенням абсорбції глюкози та галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Ранолазин може спричинювати запаморочення та розмитість зору що може негативно вплинути на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на ранолазин.

Інгібітори CYP3A4 та P-gp.

Ранолазин є субстратом CYP3A4 тому інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. З підвищенням його концентрації в плазмі може посилюватися прояв потенційних побічних реакцій що залежать від дози (наприклад нудота запаморочення). Одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу підвищує AUC (площу під кривою « концентрація - час» ) ранолазину у 3-3 9 раза. Також потужним інгібітором CYP3A4 є грейпфрутовий сік.

Дилтіазем (180-360 мг 1 раз на добу) інгібітор CYP3A4 середньої потужності підвищує залежно від дози середні рівноважні концентрації ранолазину в 1 5-2 4 раза. Для хворих які застосовують дилтіазем та інші CYP3A4 середньої потужності (наприклад еритроміцин флюконазол) рекомендується ретельний та обережний підбір дози препарату Ранекса^® . Можливо буде необхідно зниження дози препарату.

Ранолазин є субстратом P-gp. Інгібітори P-gp (наприклад циклоспорин верапаміл) підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази на добу) підвищує рівноважні концентрації ранолазину в плазмі крові у 2 2 раза. Для хворих які застосовують інгібітори P-gp рекомендується обережний та ретельний підбір дози препарату Ранекса^® . Можливо буде необхідно зниження дози препарату.

Індуктори CYP3A4

Рифампіцин (600 мг 1 раз на добу) знижує рівноважні концентрації ранолазину приблизно на    95 %. Не слід розпочинати лікування препаратом  Ранекса^®   під час застосування індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцин фенітоїн фенобарбітал карбамазепін звіробій).

Інгібітори CYP2D6.

Ранолазин частково метаболізується CYP2D6 тому інгібітори CYP2D6 можуть підвищувати концентрацію ранолазину в плазмі крові. Потужний інгібітор CYP2D6 пароксетин (20 мг            1 раз на добу) підвищує середні рівноважні концентрації ранолазину в плазмі крові  приблизно в 1 2 раза (при застосуванні ранолазину по 1000 мг 2 рази на добу). Корекція дози не потрібна. При дозі ранолазину по 500 мг 2 рази на добу одночасне застосування потужного інгібітору CYP2D6 може призвести до підвищення AUC ранолазину приблизно на 62 %.

Вплив ранолазину на інші лікарські засоби.     

Ранолазин є інгібітором P-gp (потужність дії від середньої до сильної) та слабким інгібітором CYP3A4 тому може підвищувати концентрації субстратів цих ферментів у плазмі крові. Може також збільшуватися розподіл лікарських засобів що транспортуються P-gp. Наявні дані свідчать що ранолазин є слабким інгібітором CYP2D6. Застосування ранолазину по            750 мг 2 рази на добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1 8 раза тому при їх одночасному застосуванні може посилюватися дія метопрололу або інших субстратів CYP2D6 (наприклад пропафенону флекаїніду меншою мірою це стосується трициклічних антидепресантів та нейролептиків) тому може бути потрібним зниження дози цих препаратів. Потенціал стосовно пригнічення CYP2В6 не встановлений. Під час застосування ранолазину одночасно із субстратами CYP2В6 (наприклад бупропіон ефавіренц циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин.

Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові у середньому в 1 5 раза при одночасному застосуванні з препаратом Ранекса^® тому необхідно проведення моніторингу рівня дигоксину на початку та при завершенні застосування препарату Ранекса^® .

Симвастатин.

Метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від CYP3A4. Застосування препарату Ранекса^® по 1000 мг 2 рази на добу підвищує в плазмі крові концентрацію лактону симвастатину симвастатинової кислоти та активність інгібітору редуктази HMG-CoA в 1 4-1 6 раза.

При одночасному застосуванні ранолазину та інших препаратів що подовжують інтервал QT може виникнути фармакодинамічна взаємодія та підвищитися ризик розвитку шлункових аритмій. До таких препаратів належать деякі антигістамінні засоби (наприклад терфенадин астемізол мізоластин) деякі антиаритмічні засоби (наприклад хінідин дизопірамід прокаїнамід) еритроміцин та циклічні антидепресантні засоби (наприклад іміпрамін доксепін амітриптилін). 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Дотепер механізм дії ранолазину значною мірою залишається невідомим. Ранолазин може чинити деяку антиангінальну дію шляхом пригнічення пізнього току іонів натрію у клітини міокарда що знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і відповідно зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Вважається що ранолазин за рахунок зниження пізнього току іонів натрію зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Можна очікувати що таке зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію буде сприяти розслабленню міокарда і таким чином знижувати шлункове діастолічне напруження. Клінічним доказом гальмування пізнього натрієвого току під дією ранолазину є значне скорочення інтервалу QT та позитивний вплив на діастолічне розслаблення в хворих із синдромом подовженого інтервалу QT. Ці ефекти препарату не залежать від зменшення частоти серцевих скорочень від артеріального тиску або розширення судин.

Вплив на гемодинаміку. Проведені клінічні дослідження засвідчили що у хворих які застосовували ранолазин окремо або в поєднанні з іншими препаратами призначеними для лікування  стенокардії   спостерігалося  зменшення  середньої  частоти серцевих скорочень (< 2 ударів/хв) та середнього систолічного артеріального тиску  (< 3 мм рт. ст.).

Ефекти що виявляються при електрокардіографії (ЕКГ). У хворих які застосовували цей препарат спостерігалося подовження інтервалу QTс що залежало від дози та концентрації в плазмі крові (приблизно 6 мс при застосуванні 1000 мг 2 рази на добу) зниження амплітуди зубця Т та у деяких випадках двогорбі зубці Т. Вважається що цей вплив ранолазину на характеристики ЕКГ є результатом гальмування швидкого калієвого  току який подовжує щлуночковий потенціал дії а також інгібує пізній натрієвий ток який скорочує шлуночковий потенціал дії.   Проведені дослідження засвідчили залежність подовження інтервалу QT від концентрації яка дорівнює 2 4 мс на 1000 нг/мл ранолазину у плазмі крові що приблизно дорівнює подовженню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій відповідно дозуванню від 500 до 1000 мг двічі на добу. Швидкість подовження була вищою у хворих з клінічно значущою печінковою недостатністю.

Фармакокінетика. Після перорального застосування препарату Ранекса^® максимальна концентрація ранолазину в плазмі крові як правило спостерігається через 2-6 годин. При застосуванні 2 рази на добу рівноважний стан як правило досягається протягом 3 діб. Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після перорального застосування таблеток з негайним вивільненням становить 35-50 % з високим ступенем індивідуальної варіантності. Дія препарату Ранекса^® посилюється залежно від дози. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2 5-3-  разове підвищення AUC у рівноважному стані. Час вживання їжі не впливав на швидкість та повноту всмоктування.

Розподіл. Приблизно 62 % ранолазину зв&rsquo язується з білками плазми крові. Середній об&rsquo єм розподілу в рівноважному стані (V_ss) становить приблизно 180 л.

Виведення. Ранолазин виводиться головним чином метаболічним шляхом. Менше 5 % дози виділяється із сечею і калом у незміненому вигляді. Після перорального застосування одноразової дози 500 мг міченого радіоактивним вуглецем [¹⁴C] ранолазину здоровою особою 73 % радіоактивності визначається в сечі та 25 % &ndash   у калі. Кліренс ранолазину залежить від дози знижуючись при її підвищенні. Період напіввиведення становить приблизно 2-3 години після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважному стані після перорального застосування ранолазину становить приблизно 7 годин що обумовлено обмеженням швидкості виведення швидкою абсорбцією.

Біотрансформація. Ранолазин зазнає швидкої та масштабної метаболізації. У молодих здорових добровольців після одноразового перорального застосування 500 мг міченого радіоактивним вуглецем ранолазину приблизно 13 % радіоактивності виявляється у плазмі. Велика кількість метаболітів була виявлена у плазмі крові людини (47 метаболітів) сечі                    (> 100 метаболітів) та калі (25 метаболітів). Було визначено 14 основних метаболічних шляхів серед яких О-деметилювання та N-деалкілування є найважливішими. Дослідження проведені    in vitro з використанням мікросом людської печінки засвідчили що ранолазин метаболізується головним чином CYP3А4 а також CYP2D6. При застосуванні 500 мг ранолазину 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 показник AUC перевищує аналогічну величину у людей з нормальною активністю CYP2D6 на 62 %. Відповідна різниця для дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25 %.

Особливі групи пацієнтів.

Вплив статі. Стать не має ніякого клінічного значення на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти літнього віку. Літній вік також не має ніякого клінічного впливу на фармакокінетичні параметри однак у хворих літнього віку може спостерігатися посилена дія ранолазину через вікове зниження функції нирок.

Маса тіла. В осіб з масою тіла 40 кг вплив ранолазину приблизно в 1 4 раза більше ніж у осіб з масою тіла 70 кг.

Застійна серцева недостатність (ЗСН). ЗСН (класи NYHA III-IV) призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1 3 раза.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження засвідчили що у хворих з легкою помірною або тяжкою нирковою недостатністю показник AUC був у середньому в 1 7-2 рази вище ніж в осіб з нормальною функцією нирок. Також була відмічена значна індивідуальна варіантність величини AUC у осіб з нирковою недостатністю. AUC метаболітів підвищується при зниженні функції нирок. Під час досліджень було виявлено підвищення впливу ранолазину в 1 2 раза у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну          40 мл/хв) та в 1 3-1 8 раза у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-30 мл/хв).

Печінкова недостатність. Досвід застосування ранолазину у хворих з тяжкою печінковою недостатністю відсутній. У хворих з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінюється а у хворих з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищується в 1 8 раза. У таких хворих було більш виражене збільшення інтервалу QT.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

-    таблетки по 500 мг: світло-оранжеві вкриті плівковою оболонкою опуклі з обох боків таблетки овальної форми з тисненням « 500» з одного боку інший бік гладкий

-    таблетки по 1000 мг: блідо-жовті вкриті плівковою оболонкою опуклі з обох боків таблетки овальної форми з тисненням   « 1000» з одного боку інший бік гладкий.

Термін придатності. 4 роки. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. 10 таблеток у блістері по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник.

Менаріні Інтернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Місцезнаходження. 1 Авеню де ла Гар Л-1611 Люксембург Люксембург.

Виробник.

Випуск серії:

Менаріні-Фон Хейден ГмбХ

Місцезнаходження. Лейпцігер штрасе 7-13 01097 Дрезден Німеччина.