Рамімед Комбі 5 мг + 25 мг таблетки №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РАМІМЕД КОМБІ

(RAMIMED COMBI)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить 2 5 мг раміприлу/12 5 мг гідрохлоротіазиду або 5 мг раміприлу/25   мг гідрохлоротіазиду

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований натрію стеарил фумарат натрію гідрокарбонат лактоза моногідрат натрію кроскармелоза.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2 5 мг/12 5 мг &ndash білі або майже білі капсулоподібні непокриті плоскі таблетки зі скошеними краями з рискою з одного боку з надписом « 12.5» з другого боку розмірами приблизно 4 х 8 мм

таблетки по 5 мг/25 мг &ndash білі або майже білі капсулоподібні непокриті плоскі таблетки зі скошеними краями з рискою з одного боку та на бокових поверхнях з надписом « 25» з другого боку розмірами приблизно 5 х 10 мм.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального   ферменту   (АПФ).  

Код АТХ C09B A05.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії.

Раміприл. Раміприлат активний метаболіт проліків-раміприлу є інгібітором дипептидилкарбоксипептидази І (також відомий як ангіотензинперетворювальний фермент або кіназа ІІ). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ активну судинозвужувальну речовину та розщеплення брадикініну який є активним вазодилататором. Зменшення утворення ангіотензину ІІ і пригнічення розщеплення брадикініну призводить до розширення судин.    

Оскільки ангіотензин ІІ також стимулює вивільнення альдостерону раміприлат спричиняє  зменшення секреції альдостерону. У пацієнтів негроїдної раси (афро-карибського походження) з артеріальною гіпертензією (популяція для якої як правило характерний низький рівень активності реніну) реакція на монотерапію інгібіторами АПФ у середньому була менш вираженою ніж у пацієнтів які є представниками інших рас.  

Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид &ndash це тіазидний діуретик. Що стосується тіазидних діуретиків то механізм їх антигіпертензивної дії поки що остаточно не з&rsquo ясований. Вони пригнічують реабсорбцію іонів натрію та хлору у дистальних канальцях. Посилена ниркова екскреція цих іонів супроводжується збільшенням сечоутворення (внаслідок осмотичного зв&rsquo язування води). Виведення калію та магнію також збільшується тоді як виведення сечової кислоти  зменшується. Можливі механізми гіпотензивної дії гідрохлоротіазиду полягають у зміні натрієвого балансу зменшенні об&rsquo єму позаклітинної рідини і плазми зміну опору ниркових судин або зниженні реакцій на норадреналін та ангіотензин ІІ.

Фармакодинаміка.

Раміприл. Застосування раміприлу призводить до значного зниження периферичного артеріального опору. Як равило значних змін ниркового плазмотоку або швидкості клубочкової фільтрації не відбувається. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією призначення раміприлу призводить до зниження артеріального тиску як у горизонтальному так і у вертикальному положенні що не супроводжується компенсаторним підвищенням частоти серцевих скорочень.

У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект настає приблизно через 1-2 години після перорального прийому разової дози препарату. Максимальний ефект після перорального прийому разової дози зазвичай настає через 3-6 годин. Антигіпертензивний ефект після прийому разової дози зберігається протягом 24 годин.

При тривалому лікуванні із застосуванням раміприлу максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 3-4 тижні. Доведено що при довготривалій терапії антигіпертензивний ефект зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого та надмірного підвищення артеріального тиску (феномен рикошету).

Гідрохлоротіазид. Що стосується гідрохлоротіазиду то початок діуретичного ефекту настає  приблизно через 2 години і триває протягом 6-12 годин а максимальний ефект досягається через   4 години. Антигіпертензивний ефект досягається через 3-4 дні лікування і може тривати протягом 1 тижня після завершення лікування.

Антигіпертензивний ефект супроводжується незначним збільшенням швидкості клубочкової фільтрації судинного опору ниркового русла та активності реніну у плазмі крові.

Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду. Застосування цієї комбінації призводить до більш значного зниження артеріального тиску ніж застосування кожної з діючих речовин окремо. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію яка супроводжує діуретичний ефект імовірно внаслідок пригнічення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Комбінування інгібітору АПФ з тіазидним діуретиком спричиняє синергічний ефект а також зменшує ризик виникнення гіпокаліємії спричиненої застосуванням самого діуретика.

Фармакокінетика.

Раміприл.

Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом             1 години. З огляду на кількість речовини виявленої у сечі всмоктування становить щонайменше 56 % і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2 5 мг і 5 мг становить 45 %.

Максимальні концентрації у плазмі крові раміприлату єдиного активного метаболіту раміприлу досягаються через 2-4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування.

Розподіл. Зв&rsquo язування з білками плазми крові становить приблизно 73 % для раміприлу та 56 % для раміприлату.

Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу і раміприлату.

Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв&rsquo язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв&rsquo язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних доз 5-10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13-17 годин і довший &ndash при застосуванні нижчих доз (1 25-2 5 мг). Різниця зумовлена тим що здатність ферменту до зв&rsquo язування з раміприлатом є насичувальною. Після перорального прийому разової дози раміприлу ані раміприл ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо який ефект має прийом повторних доз.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена а нирковий кліренс раміприлату пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрацій раміприлату у плазмі які знижуються повільніше ніж в осіб із нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). У пацієнтів з порушенням функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається збільшення рівнів раміприлу у плазмі крові. Втім максимальні концентрації раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялися від таких в осіб із нормальною функцією печінки.

Гідрохлоротіазид.

Всмоктування. Після перорального прийому зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70 % гідрохлоротіазиду. Максимальні концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягаються протягом 1 5-5 годин.

Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв&rsquo язування з білками плазми крові становить близько 40 %.

Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях.

Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться нирками практично повністю (> 95 %) у незміненому вигляді 50-70 % разової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення становить     5-6 годин.

Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). У пацієнтів із порушенням функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена а нирковий кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний до кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові яка знижується повільніше ніж в осіб зі здоровими нирками.

  Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). У пацієнтів з цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін.

Не проводилося жодних досліджень щодо вивчення фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю.

Раміприл і гідрохлоротіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не впливало на їх біодоступність. Комбінований препарат можна вважати біоеквівалентним до препаратів які містять окремі діючі речовини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії. Застосування цієї фіксованої комбінації  показано пацієнтам у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при монотерапії раміприлом або гідрохлоротіазидом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу або до інших інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювального ферменту) гідрохлоротіазиду інших тіазидних діуретиків   сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин що входять до складу препарату (див. розділ « Склад» ).

Раміприл не слід застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією або гемодинамічно нестабільними станами.

Не слід застосовувати разом з препаратами що містять аліскірен пацієнтам з цукровим діабетом або помірною чи тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 60 мл/хв).

Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадкового ідіопатичного або раніше перенесеного на тлі застосування інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину  ІІ).

Анурія резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкальціємія рефрактерна гіпонатріємія симптомна гіперурикемія (подагра).

Застосування методів екстракорпоральної терапії у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Значний двосторонній стеноз ниркових артерій або односторонній стеноз ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) у пацієнтів яким не проводиться гемодіаліз.

Клінічно значущі порушення електролітного балансу перебіг яких може погіршуватися під час лікування препаратом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Тяжкі порушення функції печінки печінкова енцефалопатія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказані комбінації.

Методи екстракорпоральної терапії у результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад мембран з поліакрилонітрилу) та аферез ліпопротеїнів низької щільності із застосуванням декстрану сульфату &ndash з огляду на підвищений ризик розвитку тяжких анафілактоїдних реакцій (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо таке лікування  необхідне слід розглянути питання про використання іншого типу діалізної мембрани або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.  

Комбінації що потребують особливої обережності.

Солі калію гепарин калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини що збільшують рівень калію у плазмі крові (включаючи антагоністи ангіотензину ІІ триметоприм такролімус циклосприн). Може виникнути гіперкаліємія тому потрібно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Алкоголь барбітурати наркотики або антидепресанти. Можуть посилювати ортостатичну артеріальну гіпотензія.

Антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад діуретики) та інші діючі речовини які можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад нітрати трициклічні антидепресанти анестетики алкоголь баклофен альфузозин доксазозин празозин тамсулозин теразозин). Можливе збільшення ризику виникнення артеріальної гіпотензії (див. розділ « Спосіб застосування та дози» стосовно діуретиків).

Вазопресорні симпатоміметики та інші діючі речовини (наприклад епінефрин) які можуть зменшити антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується регулярно контролювати артеріальний тиск.

Алопуринол імунодепресанти кортикостероїди прокаїнамід цитостатики та інші речовини що можуть спричинити зміни картини крові. Підвищена імовірність виникнення гематологічних реакцій (див. розділ « Особливості застосування» ).

Солі літію. Оскільки інгібітори АПФ здатні зменшити екскрецію літію це може призвести до збільшення токсичності літію. Необхідно регулярно контролювати рівень літію у плазмі крові. При одночасному застосуванні тіазидних діуретиків може підвищуватися ризик виникнення   токсичності літію спричинений застосуванням інгібіторів АПФ тому не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію раміприл/гідрохлоротіазид та літій.  

Протидіабетичні засоби (пероральні цукрознижувальні препарати та   інсулін). Можуть виникнути гіпоглікемічні реакції. Гідрохлоротіазид здатен послаблювати дію протидіабетичних препаратів. Тому на початку одночасного застосування цих препаратів необхідно особливо ретельно контролювати рівні глюкози у крові. На тлі лікування тіазидами можливе зниження глюкозотолерантності. Може виникнути потреба у зміні дозування. Метформін застосовувати з обережністю з огляду на ризик лактатного ацидозу за рахунок можливої зумовленої гідрохлоротіазидом функціональної ниркової недостатності.

Антиподагричні засоби (пробенецид сульфінпіразон та алопуринол). Може виникнути потреба у корекції дози урикозуричних засобів оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати рівень сечової кислоти в сироватці крові. Імовірна поява необхідності у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. При одночасному застосуванні тіазидів можливе підвищення частоти реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін біперіден). Через ослаблення моторики шлунково-кишкового тракту та зменшення швидкості евакуації зі шлунку біодоступність діуретиків тіазидного типу зростає.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід метотрексат). Тіазиди можуть зменшувати виведення нирками цитотоксичних лікарських препаратів і потенціювати їх мієлосупресорний ефект.

Саліцилати. При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичний вплив на центральну нервову систему.

Метилдопа. Повідомлялося про окремі випадки виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду та метилдопи.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Лікарські засоби на ефекти яких впливають зміни рівня калію у сироватці крові. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ-обстеження якщо гідрохлоротіазид приймати одночасно з препаратами на ефекти яких впливають рівні калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні лікарські засоби) та наступних препаратів які спричиняють поліморфну тахікардію піруетного типу (шлуночкову тахікардію) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби) оскільки гіпокаліємія є фактором що сприяє розвитку піруетної тахікардії:

-                антиаритмічні засоби класу Іа (наприклад хінідин гідрохінідил дизопірамід)

-                антиаритмічні засоби класу ІІІ (наприклад аміодарон сотало дофетилід ібутилід)

-                деякі нейролептики (наприклад тіоридазин хлорпромазин левомепромазин трифторперазин ціамемазин сульпірид сультоприд амісульпірид тіаприд пімозид галоперидол дроперидол)

-                інші лікарські засоби  (наприклад бепридил цизаприд дифеманіл еритроміцин для внутрішньовенного введення галофантрин мізоластин пентамідин терфенадин вінкамін для внутрішньовенного введення).

Якщо необхідне призначення кальційвмісних харчових добавок слід здійснювати моніторинг рівня кальцію у сироватці крові і відповідно до нього коригувати дозу кальцію.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Очікується  зниження антигіпертензивного ефекту препарату РАМІМЕД КОМБІ. Більше того одночасне застосування інгібіторів АПФ і НПЗП може супроводжуватися підвищеним ризиком порушення функції нирок та збільшенням рівня калію у крові.  

Пероральні антикоагулянти. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом антикоагулянтний ефект може послаблюватися.

Кортикостероїди АКТГ амфотерицин В карбеноксолон вживання великої кількості локриці проносні засоби (при тривалому застосуванні) та інші калійуретичні препарати або діючі речовини які   зменшують кількість калію у плазмі крові. Підвищений ризик виникнення гіпокаліємії.

Препарати наперстянки діючі речовини що здатні збільшувати тривалість інтервалу QT антиаритмічні засоби. При наявності порушень електролітного балансу (наприклад гіпокаліємії гіпомагніємії) проаритмічні ефекти можуть посилюватися а антиаритмічні ефекти &ndash послаблюватися.

Холестирамін або інші іонообмінні смоли для застосовання внутрішньо. Порушення абсорбції гідрохлоротіазиду. Сульфонамідні діуретики слід приймати щонайменше за 1 годину до або через 4-6 годин після застосування цих препаратів.

Курареподібні м&rsquo язові релаксанти. Можливе посилення та збільшення тривалості дії м&rsquo язових релаксантів.

Солі кальцію та препарати що збільшують рівень кальцію у плазмі крові. При одночасному застосуванні з гідрохлоротіазидом можна очікувати збільшення концентрацій кальцію у плазмі крові тому необхідно ретельно контролювати рівень кальцію у плазмі.

Карбамазепін. Існує ризик виникнення гіпонатріємії внаслідок посилення ефекту гідрохлоротіазиду.

Контрастні речовини що містять йод. У випадку дегідратації спричиненої застосуванням діуретиків у тому числі гідрохлоротіазиду існує підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності особливо у випадку коли вводяться значні дози контрастної речовини що містить йод.

Пеніцилін. Екскреція гідрохлоротіазиду відбувається у дистальних канальцях нефрону через що екскреція пеніциліну знижується.

Хінін. Гідрохлоротіазид зменшує екскрецію хініну.

Сіль. При надмірному споживанні солі можливе послаблення гіпотензивного ефекту препарату.

Специфічна гіпосенсибілізація. Внаслідок інгібування АПФ зростає імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах.

Вважається що такий ефект може також спостерігатися і щодо інших алергенів.

Вплив лікарських засобів на результати лабораторних аналізів. Через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз.

Пацієнти потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Бета-блокатори та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків у тому числі гідрохлоротіазиду з бета-блокаторами може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики включаючи гідрохлоротіазид можуть посилювати гіперглікемічний ефект діаксозиду.

Амантадин. Тіазиди у тому числі гідрохлоротіазид можуть збільшувати ризик побічних ефектів спричинених амантадином.

Особливості застосування.

За пацієнтами необхідно здійснювати нагляд щоб вчасно виявити клінічні ознаки порушення водно-сольового балансу (наприклад гіповолемію гіпонатріємію гіпохлоремічний алкалоз гіпомагніємію або гіпокаліємію) що можуть розвиватись у випадку одночасної діареї або блювання. У таких пацієнтів необхідно періодично контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У теплу пору року у пацієнтів з набряками може виникати гіпонатріємія за рахунок розрідження крові.

При печінкових розладах та пацієнтам які страждають на прогресуючі захворювання печінки тіазиди слід застосовувати з обережністю оскільки ці препарати можуть спричинити внутрішньопечінковий холестаз а навіть мінімальні зміни водно-сольового балансу здатні спровокувати розвиток печінкової коми. Гіпотіазид протипоказаний пацієнтам з важкою печінковою недостатністю.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти у яких існує високий ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Пацієнти з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У пацієнтів з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи існує ризик раптового значного зниження артеріального тиску та порушення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначається вперше або вперше підвищують дозу. Підвищення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи яке потребує медичного нагляду у тому числі постійного контролю артеріального тиску можна очікувати у пацієнтів:

&ndash з тяжкою артеріальною гіпертензією

&ndash з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю

&ndash з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка
(наприклад стенозом аортального або мітрального клапана)

&ndash з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки

&ndash з вираженою або латентною нестачею рідини або електролітів (включаючи тих пацієнтів які отримують діуретики)

&ndash із цирозом печінки та/або асцитом

&ndash яким виконують обширні хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів що що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Перед початком лікування як правило рекомендується провести корекцію дегідратації гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі корегуючі заходи слід ретельно зважити з точки зору ризику перевантаження об&rsquo ємом).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом комбінованого застосування препарату та аліскірену не рекомендується оскільки при цьому існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії гіперкаліємії та виникненя змін у функції нирок.

Пацієнтам із цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ 60 мл/хв) комбіноване застосування препарату та аліскірену протипоказане.

Хірургічне втручання. Якщо це можливо то лікування інгібіторами АПФ такими як раміприл слід припинити за 1 день до проведення хірургічного втручання.

Пацієнти у яких існує ризик виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії. У початковій фазі лікування пацієнт потребує ретельного медичного нагляду.

Первинний гіперальдостеронізм. Комбінація раміприл + гідрохлоротіазид не є препаратом вибору при лікуванні первинного гіперальдостеронізму. Проте якщо раміприлу + гідрохлоротіазид застосовувати пацієнту з первинним гіперальдостеронізмом необхідно ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку. Див. розділ « Спосіб застосування та дози» .

Пацієнти з захворюваннями печінки. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу що виникають внаслідок лікування діуретиками такими як гідрохлоротіазид можуть призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки відповідь на лікування препаратом може бути або посиленою або зменшеною. Крім того у пацієнтів із тяжким цирозом печінки який супроводжується набряками та/або асцитом активність ренін-ангіотензинової системи може бути істотно підвищеною тому під час лікування цих хворих необхідно проявляти особливу обережність.

Контроль функції нирок. Функцію нирок потрібно контролювати до і під час проведення лікування та відповідним чином коригувати дозу особливо у перші тижні лікування. Пацієнти з порушеням функції нирок (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) потребують особливо ретельного контролю. Існує ризик порушення ниркової функції особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У пацієнтів із захворюванням нирок тіазиди можуть спровокувати раптову появу уремії. У пацієнтів із порушенням функції нирок можуть виникати кумулятивні ефекти діючих речовин. Якщо прогресування ниркової дисфункції стає очевидним на що вказує збільшення кількості залишкового азоту то слід ретельно зважити рішення стосовно продовження лікування. Слід розглянути можливість припинення лікування діуретином (див. розділ « Протипоказання» ).  

Порушення електролітного балансу. Як і в усіх пацієнтів які отримують лікування діуретиками необхідно регулярно через відповідні проміжки часу вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди у тому числі гідрохлоротіазид можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємію гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча при застосуванні тіазидних діуретиків може розвиватися гіпокаліємія одночасне застосування раміприлу може зменшити гіпокаліємію спричинену діуретиком. Ризик виникнення гіпокаліємії є найвищим у пацієнтів з цирозом печінки пацієнтів зі збільшеним діурезом пацієнтів які отримують недостатню кількість електролітів а також у пацієнтів які одночасно отримують лікування кортикостероїдами або АКТГ (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Упродовж першого тижня лікування слід визначити початкові рівні калію у плазмі крові. При виявленні знижених рівнів калію необхідно провести корекцію.

Може виникнути дилюційна гіпонатріємія. Низькі рівні натрію спочатку можуть бути безсимптомними тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. У пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цирозом печінки такі аналізи слід проводити значно частіше.

Було продемонстровано що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею що може призвести до гіпомагнезіємії.    

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів які отримували інгібітори АПФ такі як РАМІМЕД КОМБІ   спостерігалося виникнення гіперкаліємії. До групи ризику виникнення гіперкаліємії належать пацієнти з нирковою недостатністю особи літнього віку (віком від 70 років) пацієнти з нелікованим або неналежно контрольованим цукровим діабетом або ті хто приймає солі калію калійзберігаючі діуретики а також інші активні речовини що підвищують вміст калію у плазмі крові або пацієнти з такими станами як дегідратація гостра серцева декомпенсація або метаболічний ацидоз. Якщо показане одночасне застосування зазначених вище препаратів   рекомендується регулярно контролювати рівень калію у плазмі крові (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).  

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу що виникає внаслідок лікування діуретиками у тому числі гідрохлоротіазидом може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії. У випадку виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.  

Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулює реабсорбцію кальцію у нирках що може призвести до виникнення гіперкальціємії. Це може спотворювати результати тестів які проводять з метою дослідження функції паращитовидних залоз.  

Ангіоневротичний набряк. У пацієнтів які отримували інгібітори АПФ такі як раміприл спостерігався ангіоневротичний набряк (див. розділ « Побічні реакції» ). У разі виникнення ангіоневротичного набряку лікування препаратом РАМІМЕД КОМБІ слід негайно припинити та розпочати невідкладну терапію. Пацієнт повинен знаходитися під медичним наглядом протягом принаймні 12-24 годин і може бути виписаний тільки після повного зникнення симптомів.  

У пацієнтів які отримували інгібітори АПФ такі як РАМІМЕД КОМБІ спостерігалися випадки ангіоневротичного набряку кишечнику (див. розділ « Побічні реакції» ). Ці пацієнти скаржилися на біль у животі (з нудотою/блюванням або без них).

Анафілактичні реакції під час гіпосенсибілізації. При застосуванні інгібіторів АПФ імовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени збільшується. Перед проведенням гіпосенсибілізації слід тимчасово припинити прийом препарату РАМІМЕД КОМБІ.  

Нейтропенія/агранулоцитоз. Випадки нейтропенії/агранулоцитозу спостерігалися рідко. Також повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку. З метою виявлення можливої лейкопенії рекомендується контролювати кількість лейкоцитів у крові. Більш частий контроль бажано проводити на початку лікування та за пацієнтами з порушеною функцією нирок пацієнтами з супутнім колагенозом (наприклад системним червоним вовчаком або склеродермією) та за тими хто одночасно приймає інші лікарські засоби що можуть спричинити зміни картини крові (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Побічні реакції» ).

Етнічні відмінності. Інгібітори АПФ значно частіше спричиняють ангіоневротичний набряк у пацієнтів негроїдної раси ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ гіпотензивна дія раміприлу може бути менш вираженою у пацієнтів негроїдної раси порівняно із представниками інших рас. Це може бути зумовлене тим що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Спортсмени. Гідрохлоротіазид може дати позитивний результат при проведенні допінг-тесту.  

Метаболічні та ендокринні ефекти. Лікування тіазидами може спричинити порушення   толерантності до глюкози. У деяких випадках пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися корекція дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. При лікуванні тіазидами латентна форма цукрового діабету може перерости у маніфестну.

Терапія тіазидними діуретиками може супроводжуватися підвищенням рівнів холестерину та тригліцеридів. У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток   гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Як правило   цей кашель є непродуктивним тривалим і зникає після припинення лікування. При диференціальній діагностиці кашлю слід пам&rsquo ятати про можливість виникнення кашлю спричиненого інгібіторами АПФ.    

Інші. У пацієнтів незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активізації системного червоного вовчака.

Препарат може впливати на результати наступних лабораторних аналізів:

-                препарат може знижувати рівень зв&rsquo язаного з білками йоду у плазмі крові

-                лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз

-