Періндопрес А 4 мг/5 мг таблетки №30

Періндопрес А (Perindopres) інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: perindopril/amlodipine

Періндопрес  А 4 мг/5 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 4 мг (що відповідає 3,338 мг периндоприлу) та амлодипіну бесилату 6,935 мг (що відповідає 5 мг амлодипіну)

допоміжні речовини:  лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, магнію стеарат.

Періндопрес  А 8 мг/10 мг

1 таблетка містить: периндоприлу трет-бутиламіну 8 мг (що відповідає 6,676 мг периндоприлу) та амлодипіну бесилату 13,870 мг (що відповідає 10 мг амлодипіну)

допоміжні речовини:  лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний гідрофобний, магнію стеарат.

Лікарська форма

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Періндопрес  А 4 мг/5 мг: таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми з фаскою.

Періндопрес  А 8 мг/10 мг: таблетки білого або майже білого кольору, плоскоциліндричної форми з фаскою.

Фармакотерапевтична група

Інгібітори АПФ, комбінації. Інгібітори АПФ та блокатори кальцієвих каналів. Периндоприл та амлодипін. Код АТХ C09B B04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Периндоприл

Периндоприл &ndash інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин  ІІ ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ). Перетворювальний фермент або кіназа ‑ це екзопептидаза, яка робить можливим перетворення ангіотензину І у судинозвужувальний ангіотензин ІІ, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Інгібування АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (за рахунок пригнічення негативного зворотного зв&rsquo язку на вивільнення реніну) та знижує секрецію альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібірування АПФ також призводить до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїнкінінової системи (і таким чином також призводить до активації системи простагландинів). Цей механізм дії зумовлює зниження артеріального тиску інгібіторами АПФ і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад, кашель).

Периндоприл діє через свій активний метаболіт &ndash периндоприлат. Інші ж метаболіти не демонструють активності в інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Артеріальна гіпертензія

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при всіх ступенях артеріальної гіпертензії ‑ легкій, помірній та тяжкій. Зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи.

Периндоприл зменшує опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Внаслідок цього збільшується периферичний кровотік без впливу на частоту серцевих скорочень. Зазвичай збільшується і нирковий кровотік, у той час як швидкість клубочкової фільтрації не змінюється. Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4&minus 6 годин після одноразового прийому та зберігається не менше 24 годин: співвідношення Т/Р (пік/корито &ndash максимальна ефективність/мінімальна ефективність упродовж доби) периндоприлу становить 87&minus 100  %. Артеріальний тиск знижується швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без виникнення тахіфілаксії. У разі припинення застосування периндоприлу ефекту відміни не виникає. Периндоприл зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Клінічні дослідження довели, що периндоприл має судинорозширювальні властивості. Він покращує еластичність великих артерій та зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих артерій.

Запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з доведеною стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС)

EUROPA &ndash це міжнародне мультицентрове рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо- контрольоване клінічне дослідження, яке тривало 4 роки. 12218 дорослих пацієнтів були рандомізовані на групи: 6110 пацієнтів приймали 8 мг периндоприлу тертбутиламіну (еквівалентно периндоприлу аргініну 10 мг) та 6108 пацієнтів приймали плацебо. У дослідженні брали участь пацієнти із підтвердженою ІХС та без клінічно підтвердженої серцевої недостатності. Загалом 90  % пацієнтів перенесли в анамнезі інфаркт міокарда та/або операцію з реваскуляризації. Більшість пацієнтів у дослідженні отримували периндоприл додатково до стандартної терапії: дезагрегантів, гіполіпідемічних лікарських засобів та &beta -блокаторів. Головними критеріями оцінки ефективності була комбінована точка: серцево-судинна летальність, нелетальний інфаркт міокарда та/або зупинка серця з подальшим успішним запуском. Результатом терапії периндоприлом тертбутиламіном у дозі 8 мг (еквівалентно периндоприлу аргініну 10 мг) 1 раз на добу стало достовірне абсолютне зменшення показника первинної кінцевої точки дослідження на 1,9  % (зменшення відносного ризику на 20  %, 95  % СІ [9,4 28,6] &ndash p< 0,001).

Амлодипін

Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладеньких м&rsquo язів міокарда та судин.

Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямою релаксуючою дією на гладеньку мускулатуру судин. Точний механізм, за допомогою якого амлодипін зменшує прояви стенокардії, повністю не визначено, але амлодипін зменшує загальну ішемію навантаження завдяки таким діям:

• Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні.
• Амлодипін також частково сприяє розширенню головних коронарних артерій та коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно виражене зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гострої гіпотензії.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу збільшує загальний час фізичного навантаження, час до виникнення нападу стенокардії та збільшує час до виникнення депресії сегмента ST на 1 мм, знижує частоту нападів стенокардії та зменшує потребу у застосуванні нітрогліцерину. З прийомом амлодипіну не пов&rsquo язані будь-які негативні метаболічні прояви або зміни рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Пацієнти з ІХС

Ефективність амлодипіну у запобіганні клінічних подій у пацієнтів з ІХС була оцінена у незалежному мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з участю 1997 пацієнтів (порівняння амлодипіну до еналаприлу щодо обмеження випадків тромбозу (CAMELOT)). Протягом 2 років 663  пацієнти приймали амлодипін у дозі 5&minus 10 мг 673 пацієнти приймали еналаприл у дозі 10&minus 20 мг та 655 пацієнтів приймали плацебо додатково до стандартної терапії статинами, &beta -блокаторами, діуретиками та ацетилсаліциловою кислотою. Основні результати з ефективності наведено у Таблиці 1. Результати свідчать про те, що лікування амлодипіном було пов&rsquo язано з меншою кількістю випадків госпіталізації з приводу стенокардії та операцій реваскуляризації у пацієнтів з ІХС.

Таблиця 1.

Кількість випадків значних клінічних результатів у дослідженні CAMELOT

Застосування пацієнтам із серцевою недостатністю

Дослідження з гемодинаміки та клінічні дослідження з контролем навантаження з участю пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональний клас II-IV за NYHA) показали, що амлодипін не призводив до клінічного погіршення за результатами показників переносимості фізичних навантажень, фракцією викиду лівого шлуночка та клінічною симптоматикою.

Метою плацебо-контрольованого дослідження PRAISE було оцінити вплив амлодипіну на пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональний клас III‑IV за NYHA), які приймали дигоксин, діуретики та інгібітори АПФ. Дослідження показало, що застосування амлодипіну не призводило до підвищення ризику летальності або підвищення ризику захворюваності/летальності, пов&rsquo язаних із серцевою недостатністю. PRAISE-2 &ndash довготривале плацебо-контрольоване дослідження. Мета дослідження &ndash оцінити вплив амлодипіну на пацієнтів із серцевою недостатністю (функціональний клас III-IV за NYHA), без клінічних симптомів або об&rsquo єктивних даних, які підтверджують або є в основі ішемічної хвороби. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, тривалий час приймали інгібітори АПФ, препарати дигіталісу та діуретики. Дослідження показало, що амлодипін не впливає на загальну кардіоваскулярну летальність. У рамках дослідження прийом амлодипіну асоціювався з підвищенням кількості повідомлень щодо набряку легенів.

Властивості спільні для периндоприлу та амлодипіну

Дослідження ASCOT-BLPA (Anglo-Scandinavian Cardiac outcomes Trial &ndash Blood Pressure Lowering Arm) з вивчення захворюваності та летальності було проведено з участю 19257  пацієнтів віком від 40 до 79 років з артеріальною гіпертензією та мали щонайменше 3  із нижченаведених кардіоваскулярних факторів ризику: гіпертрофія лівого шлуночка (виявлена за даними ЕКГ або ехокардіографії), інші відхилення, виявлені на ЕКГ, цукровий діабет ІІ типу, захворювання периферичних артерій, перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака, чоловіча стать, вік від 55 років, мікроальбумінурія або протеїнурія, паління, співвідношення рівня загального холестерину плазми до холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) 6 і більше, сімейний анамнез раннього виникнення ІХС. Основною метою дослідження було оцінити та порівняти довготривалі ефекти двох режимів тривалої антигіпертензивної терапії на комбіновану кінцеву точку &ndash нелетальний інфаркт міокарда (включаючи німий інфаркт міокарда) та летальні ускладнення ІХС, а саме &ndash амлодипіну у комбінації з периндоприлом, який додавався у разі необхідності зниження тиску, порівняно з терапією атенололом у комбінації з діуретиком бендрофлуметіазидом, що додавався у разі необхідності зниження тиску. У кінці дослідження більшість пацієнтів (78  %, 14974 з 19242) отримували щонайменше два антигіпертензивні засоби та лише 15  % (1401 з 9634) та 9  % (857 з 9608) отримували монотерапію амлодипіном та атенололом відповідно. Дослідження було достроково зупинено в середньому через 5,5 року спостережень за рішенням Ради з моніторингу даних з безпеки (Data Safety Monitoring Board &ndash DSMB), оскільки спостерігалася значно вища летальність у групі, де застосовувалась терапія на основі атенололу порівняно з групою із застосуванням амлодипіну.

За результатами дослідження відзначалося недостовірне зниження первинної кінцевої точки, що складалася з нелетального інфаркту міокарда (включаючи безсимптомний інфаркт міокарда) та летальних ускладнень ІХС на 10  % у групі пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/периндоприл порівняно з групою атенолол/бендрофлуметіазид. Однак спостерігалося достовірне зниження всіх показників вторинних кінцевих точок (за винятком летальної та нелетальної серцевої недостатності) у групі пацієнтів, які отримували амлодипін/периндоприл.

Кінцеві точки:

Таблиця 2.

Фармакокінетика.

Швидкість та ступінь всмоктування периндоприлу та амлодипіну як монопрепаратів, так і у складі фіксованої комбінації Періндопрес  А достовірно не відрізняються.

Периндоприл

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період перетворення периндоприлу у плазмі крові становить 1 годину. Периндоприл є проліками. 27  % від загальної кількості прийнятого периндоприлу досягає кровотоку у вигляді активного метаболіту &ndash периндоприлату. Крім активного метаболіту, периндоприлату, лікарський засіб утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3&minus 4 години після прийому.

Вживання їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, отже, зменшується його біодоступність, тому добову дозу периндоприлу аргініну рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою. Відзначається лінійна залежність між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові. Об&rsquo єм розподілу незв&rsquo язаного периндоприлату становить приблизно 0,2  л/кг. Зв&rsquo язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20  %, головним чином з АПФ, але цей показник дозозалежний. Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного напіввиведення незв&rsquo язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у плазмі крові настає через 4  дні від початку лікування.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див. розділ « Особливості застосування» ). Тому  звичайне медичне спостереження буде включати частий моніторинг рівня креатиніну та калію. Діалізний кліренс периндоприлату &ndash 70 мл/хв. Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу (див. розділ « Особливості застосування» ).

Амлодипін

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипіну він добре всмоктується і досягає максимальної концентрації у крові через 6&minus 12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність становить від 64 до 80  %. Об&rsquo єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження  in vitro  продемонстрували, що приблизно 97,5  % циркулюючого в крові амлодипіну зв&rsquo язується з білками плазми крові.

Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 35&minus 50 годин, що дозволяє призначати лікарський засіб 1 раз на добу. Амлодипін головним чином метаболізується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 60  % метаболітів виводиться із сечею та 10  % - у незміненому вигляді.

Застосування у пацієнтів літнього віку: час досягнення максимальної концентрації амлодипіну у людей літнього віку та молодших пацієнтів однаковий. У пацієнтів літнього віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну та, відповідно, збільшення площі фармакокінетичної кривої концентрація-час AUC та періоду напіввиведення. Підвищення AUC та часу напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваних пацієнтів.

Застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки: існує дуже обмежена кількість клінічних даних щодо призначення амлодипіну пацієнтам із порушеннями функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, це призводить до подовження періоду напіввиведення та підвищення показника AUC приблизно на 40&minus 60  %.

Показання

Артеріальна гіпертензія та/або ішемічна хвороба серця (якщо необхідне лікування периндоприлом та амлодипіном).

Протипоказання

• Підвищена чутливість до периндоприлу (або до будь-яких інших інгібіторів АПФ), до амлодипіну (або до похідних дигідропіридину) або до будь-якої допоміжної речовини
• ангіоневротичний набряк в анамнезі, пов&rsquo язаний із попереднім лікуванням інгібіторами АПФ
• уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк
• тяжка артеріальна гіпотензія
• шок, включаючи кардіогенний шок
• обструкція виходу з лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня)
• серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда з нестабільною гемодинамікою
• вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» )
• одночасне застосування з препаратами, які містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам із цукровим діабетом або нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <   60  мл/хв/1,73  м2) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )
• одночасне застосування зі сакубітрилом/валсартаном (див. розділи « Особливості застосування» і « « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )
• екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» )
• значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. розділ « Особливості застосування» ).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Взаємодії пов&rsquo язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) шляхом одночасного прийому інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену асоціюється з більш високою частотою побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ).

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію.  Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину  ІІ, НПЗЗ, гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм та фіксована комбінація із сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол). Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Одночасне застосування протипоказано  (див. розділ « Протипоказання» )

Аліскірен. У пацієнтів, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів із порушеннями функції нирок ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

Екстракорпоральні методи лікування. Екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад, поліакрилонітрилових) та аферез ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) із застосуванням декстрану сульфату, через підвищений ризик розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див.  розділ « Протипоказання» ). У разі необхідності проведення такого лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних лікарських засобів.

Сакубітрил/валсартан.  Одночасне застосування периндоприлу зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину та АПФ може призвести до підвищення ризику розвитку ангіоневротичного набряку. Розпочинати застосування сакубітрилу/валсартану слід не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози периндоприлу. Терапію периндоприлом слід розпочинати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ).

Не рекомендується одночасне застосування  (див. розділ « Особливості застосування» )

Аліскірен. У будь-яких інших пацієнтів, як і у хворих на цукровий діабет або пацієнтів із порушеннями функції нирок, ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок та кардіоваскулярної захворюваності і летальності підвищується.

За опублікованими даними відомо, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней  одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину  супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на РААС.

Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин.  Існує ризик збільшення частоти виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол).  У пацієнтів, які одночасно застосовують ко-тримоксазол, можливе підвищення ризику розвитку гіперкаліємії (див. розділ « Особливості застосування» ).

Калійзберігаючі діуретики  (наприклад, триамтерен, амілорид), солі калію.

Виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Зазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ « Особливості застосування» ). Однак якщо одночасне призначення цих речовин необхідне, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль калію плазми крові. Щодо застосування спіронолактону при серцевій недостатності див. розділ « Препарати, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги» .

Літій.  Одночасний прийом літію та інгібіторів АПФ не рекомендується через можливість виникнення зворотного збільшення концентрації літію у сироватці крові та, відповідно, підвищення його токсичності (тяжкої нейротоксичності). Однак, якщо необхідність такої комбінації обґрунтована, рекомендується контролювати концентрацію літію у сироватці крові (див. розділ « Особливості застосування» ).

Лікарські засоби, одночасне призначення з якими потребує особливої уваги:

Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найчастіше цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у разі ниркової недостатності.

Діуретики.  У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний баланс, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується у разі відміни діуретика, підвищення об&rsquo єму циркулюючої крові або споживання солі перед початком терапії периндоприлом, яку слід розпочинати з низьких доз із поступовим підвищенням. При  артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням. При  застійній серцевій недостатності  на тлі прийому дійретика прийом інгібітори АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика. У будь якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон).  Особливої уваги потребує одночасне застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібітора АПФ. У разі недотримання рекомендацій щодо призначення такої комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо, летальної) під час лікування пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ‑ІV класу за NYHA та фракцією викиду < 40  %, які раніше лікувалися інгібітором АПФ та петльовим діуретиком. Перед призначенням такої комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та порушення функції нирок. Рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Рацекадотрил.  Відомо, що лікування інгібіторами АПФ (наприклад, периндоприлом) може спричинити розвиток ангіоневротичного набряку. Цей ризик може збільшуватися при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (лікарський засіб, застосовують для лікування гострої діареї).

Інгібітори mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус, темсиролімус).  Пацієнти, які одночасно застосовують інгібітори mTOR, можуть належати до групи підвищеного ризику розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ « Особливості застосування» ).

НПЗЗ, у тому числі ацетилсаліцилова кислота (&ge 3 г на добу).  Можливе послаблення антигіпертензивного е