Орунгал 100 мг капсули №15

Інструкція орунгал (OrungaL) таблетки

Склад

діюча речовина орунгал: itraconazole

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг

допоміжні речовини орунгал: сахароза, гіпромелоза та макрогол 20 000

оболонка капсули орунгал: титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), еритрозин (Е 127), желатин.

Лікарська форма

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з прозорого корпусу рожевого кольору і непрозорої синьої кришечки. Вміст капсул &ndash гранули кремового або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні тріазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A С02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ітраконазол &ndash похідна тріазолу, що має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Стосовно ітраконазолу граничні значення були встановлені лише для Candidaspp. У разі поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI: чутливі &le 0,125 чутливі дозо-залежні
0,25&ndash 0,5 та резистентні &ge 1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибів.

Дослідження invitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай &le 1 мкг/мл. Це, зокрема: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum) дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malasseziaspp., Trichosporonspp., Geotrichumspp.), Aspergillus spp. Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum Paracoccidioidesbrasiliensis Sporothrix schenckii Fonsecaea spp. Cladosporium  spp. Blastomycesdermatitidis Coccidiodes immitis Pseudallescheria boydii Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candidakrusei, Candidaglabrata та Candidatropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу invitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopusspp., Rhizomucorspp., Mucorspp. та Absidiaspp.), Fusariumspp., Scedosporiumproliferansта Scopulariopsisspp.

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми включають надмірну експресію ERG11, який кодує
14&alpha -деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14&alpha -деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов&rsquo язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillusfumigatus.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики.

Пікова концентрація у плазмі крові після перорального застосування орунгалу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34&ndash 42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7&ndash 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс орунгалу після внутрішньовенного застосування становить 278  мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс орунгалу знижується.

Абсорбція.

Орунгал  швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2&ndash 5 годин. Абсолютна біодоступність орунгалу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при прийомі препарату  орунгал відразу після вживання висококалорійної їжі.

Абсорбція Орунгалу в капсулах знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунку, пацієнтів, які застосовують препарати &ndash супресори  виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії» ). Абсорбція  Орунгалу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо капсули Орунгал застосовують з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг лікарського засобу Орунгал натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була зіставною з такою після застосування капсул Орунгал окремо. 

Концентрація Орунгалу після застосування у лікарській формі капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ « Особливості застосування» ).

Розподіл.

Більша частина Орунгалу зв&rsquo язується з білками плазми (99,8 %), альбумін є головним зв&rsquo язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв&rsquo язаної речовини. Уявний об&rsquo єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м&rsquo язах були у 2&ndash 3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення орунгалу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові.  Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

Біотрансформація.

Орунгал  значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями invitro, CYP3A4 &ndash головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксіітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову діюinvitro. Концентрації гідроксіітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Виведення.

Приблизно 35 % Орунгалу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54 % &ndash з калом впродовж 1 тижня після застосування дози орального розчину. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксіітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1 % дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18  %.

Особливі категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність.

Орунгал  переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлено статистично важливе зменшення середнього значення C_max (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37± 17 проти 16± 5  годин) у пацієнтів з цирозом порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були зіставними в обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосуванняОрунгалу пацієнтам з цирозом.

Ниркова недостатність.

Дані щодо застосування перорального Орунгалу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу
(4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб&rsquo єктну варіабельність у всіх 3 групах.

Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50&ndash 79 мл/хв), помірними (CrCl 20&ndash 49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂20 мл/хв) порушеннями функцій нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42&ndash 49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок (на 30 % та 40  % відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування Орунгалу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксіітраконазолу.

Діти.

Дані щодо застосування перорального Орунгалу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження за участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування &ndash 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв&rsquo язок між віком пацієнта, об&rsquo ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням Орунгалу. Уявний кліренс та об&rsquo єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.

Показання

• Вульвовагінальний кандидоз
• висівкоподібний лишай
• дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophytonspp., Microsporumspp., Epidermophytonfloccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук
• орофарингеальний кандидоз
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами
• гістоплазмоз
• системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату орунгал):
• аспергільоз та кандидоз
• криптококоз (у т.ч. криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи
• підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.

Орунгал також призначають для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Протипоказання

Капсули Орунгал протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини  або будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано одночасне застосування Орунгалу та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних та побічних реакцій і станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій, зокрема до тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенційним летальним наслідком. Дані лікарські засоби перелічені у розділі « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Протипоказано застосування капсул Орунгал пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ « Особливості застосування» ).

Не слід застосовувати капсули Орунгал під час вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю вагітної (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування капсулами Орунгал, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Орунгалпереважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій.  Орунгал є потужним інгібітором CYP3A4 та
P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунку (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:

-                  при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Орунгал слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола

-                  лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад алюмінію гідроксид), слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Орунгал

-                  слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.

Одночасне застосування Орунгалу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксіітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:

-                  антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також див. підрозділ « Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ), рифампіцин

-                  протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі « Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ), фенобарбітал, фенітоїн

-                  противірусні: ефавіренц, невірапін.

Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.

Лікарські засоби, які збільшують концентрацію Орунгалу у плазмі крові

Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність Орунгалу. Наприклад:

-  антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин

-  противірусні: дарунавір, потенційований ритонавіром, фосампренавір, потенційований ритонавіром, індинавір, ритонавір (також у підрозділі « Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол» ).

Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно розвитку симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.

Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол

Орунгал  та його основний метаболіт гідроксіітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказано одночасне призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Пацієнтам із цирозом печінки або пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміняти препарату  орунгал слід поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.

Супутні лікарські засоби згруповано у такі категорії:

Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.

Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу Орунгалу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.

Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту Орунгалу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію Орунгалу в плазмі крові.

Таблиця 1

Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом та рекомендації щодо застосування

^a Також див. « Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові» .

^b Також див. « Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові» .

Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол.

Одночасне застосування Орунгалу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід призначати з обережністю при одночасному застосуванні ітраконазолу та контролювати терапевтичну і побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.

Діти

Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки з участю дорослих.

Особливості застосування

Перехресна гіперчутливість.

Немає даних щодо перехресної чутливості між Орунгалом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул Орунгал пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце.

У дослідженнях препарату Орунгал для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з&rsquo ясована.

Відомо, що  Орунгал виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов&rsquo язаної із застосуванням Орунгалу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі застосування меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат орунгал не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори, як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза), а також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування потрібно проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату Орунгал необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол  може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Вплив на печінку

При застосуванні капсул Орунгал дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, у т.ч. гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Орунгал. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції.

Дані щодо застосування пероральних форм Орунгалу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози капсул Орунгалу.

Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки.

Зниження кислотності шлунку.     

При зниженій кислотності шлунку абсорбція Орунгалу з капсул Орунгал погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунку, спричиненою хворобою (наприклад ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули Орунгал з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад з недієтичною колою) (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Слід вести м