Нормег таблетки п/пл.об. 500 мг N60 (10х6)

Нормег (Normeg) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: леветирацетам
1 таблетка содержит леветирацетаму 250 мг 500 мг
вспомогательные вещества:
Таблетки по 250 мг повидон натрия кроскармеллоза кремния диоксид коллоидный натрия стеарилфумарат гипромеллоза макрогол тальк титана диоксид (Е 171) эмульсия симетикона (содержащий воду симетикон метилцеллюлозу кислоту сорбиновую) индиго алюминиум Лейк ( Е 132)
Таблетки по 500 мг повидон натрия кроскармеллоза кремния диоксид коллоидный натрия стеарилфумарат гипромеллоза макрогол тальк титана диоксид (Е 171) эмульсия симетикона (содержащий воду симетикон метилцеллюлозу кислоту сорбиновую) железа оксид желтый ( Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Противоэпилептические средства. Код ATС N03A Х14.

Показания

Монотерапия (препарат первого выбора) при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет у которых впервые диагностировано эпилепсией.

Как дополнительная терапия при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 6 лет больных эпилепсией
• миоклонических судом у взрослых и подростков от 12 лет больных ювенильной миоклонической эпилепсии
• первичных генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или других производных пирролидона а также к любым компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Таблетки принимать внутрь запивая достаточным количеством жидкости независимо от приема пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приема.

Риска на таблетке не предназначена для разделения таблетки. В случае необходимости получения меньшего дозу следует применять леветирацетам в другой лекарственной форме.

Монотерапия для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет.

Монотерапии взрослых и детей старше 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 250 мг 2 раза в сутки (500 мг / сут) с последующим повышением дозы до 500 мг 2 раза в сутки (до 1000 мг / сут) каждые 2 недели. Возможно повышение дозы на 250 мг 2 раза в сутки (на 500 мг / сут) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в сутки (3000 мг / сут).

Дополнительная терапия для детей от 6 лет и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму способ применения и количество приемов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

В качестве дополнительной терапии детям старше 6 лет следует начинать с дозы 10 мг / кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг / кг 2 раза в сутки. Дозу можно увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг / кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или меньше желательно начинать с раствора леветирацетаму для перорального применения 100 мг / мл.

Детям с массой тела более 50 кг дозы назначают по схеме приведенной для взрослых.

Дополнительная терапия для взрослых и подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза назначается в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2-4 недели.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста проводить по тем же рекомендациям что и для пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел « Почечная недостаточность » ).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функции почек.

Для корректировки дозы взрослым использовать приведенную ниже таблицу.

Для корректировки дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл / мин.

Ук для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать исходя из концентрации сывороточного креатинина по формуле:

 

Ук для женщин рассчитывают умножив полученное значение на коэффициент 0 85.

Затем УК корректируется к площади поверхности тела (ППТ) как показано ниже:

 

Режим дозирования при почечной недостаточности взрослым и подросткам с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.

Степень тяжести почечной недостаточности	Кк (мл / мин / 1 7Зм 2 )	Режим дозирования
Нормальная функция почек	> 80	От 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Легкая степень	50-79	От 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	От 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	От 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты находящиеся на диализе *)	-	От 500 до 1000 мг 1 раз в сутки **

* В первый день лечения рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью применять следующую формулу (формула Шварца):

 

В возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0 55 у подростков-юношей ks = 0 7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Кк (мл / мин / 1 73 м 2 )	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг
Нормальная функция почек	> 80	10-30 мг / кг 2 раза в сутки
Легкая степень	50-79	10-20 мг / кг 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	5-15 мг / кг 2 раза в сутки
Тяжелая степень	< 30	5-10 мг / кг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты находящиеся на диализе)	-	10-20 мг / кг 1 раз в сутки (1 2)

⁽¹⁾ В первый день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетаму

15 мг / кг.
⁽²⁾ После диализа рекомендуется применять дополнительную дозу 5-10 мг / кг.

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабым и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл / мин / 1 73 м ² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50%.

Побочные реакции

Побочные реакции классифицированы по органам и системам с определением их частоты: очень часто (&ge 1/10) часто (&ge 1/100 до < 1/10) нечасто (&ge 1/1000 до < 1/100) редко (&ge 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит редко - инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: нечасто - тромбоцитопения лейкопения редко - нейтропения панцитопения агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция на лекарственное средство с еозинофилеею и синдромом гиперчувствительности к лекарственному средству (DRESS - синдром).

Расстройства питания и обмена веществ: часто - анорексия нечасто - увеличение или уменьшение массы тела редко - гипонатриемия.

Психические расстройства: часто - депрессия враждебность / агрессивность тревожность бессонница нервозность / раздражительность нечасто - попытки самоубийства суицидальные мысли психотические расстройства аномальное поведение галлюцинации гнев спутанность сознания панические атаки эмоциональная лабильность / изменения настроения возбуждение редко - суицид расстройства личности аномальное мышление.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость головная боль часто - судороги нарушение равновесия головокружение летаргия тремор нечасто - амнезия нарушение памяти атаксия нарушение координации парестезии расстройства внимания редко - гиперкинезия дискинезия хореоатетоза.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго.

Со стороны органов дыхания грудной клетки и средостения: часто - кашель.

Желудочно-кишечные расстройства: часто - диарея диспепсия тошнота рвота боль в животе редко - панкреатит.

Гепатобилиарной системы: нечасто - патологические результаты печеночных проб редко - гепатит печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь нечасто - экзема зуд алопеция редко - токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона мультиформная эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: нечасто - миалгия мышечная слабость.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: часто - астения / утомляемость.

Отклонение от нормы выявленные в ходе лабораторных исследований: нечасто - травмы.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетаму с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после отмены леветирацетаму.

При проявлениях панцитопенией в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Возможны аллергические реакции на леветирацетам или вспомогательные вещества содержащие в препарате.

Передозировка

Симптомы. Сонливость возбуждение агрессия угнетение дыхания угнетение сознания кома.

Лечение: в случае острой передозировки необходимо промывать желудок или вызвать рвоту. Специального антидота нет. При необходимости проводить симптоматическое лечение в т.ч. с использованием гемодиализа (выводится до 60% леветирацетаму и 74% первичного метаболита).

Применение в период беременности или кормления грудью

Леветирацетам не следует применять в период беременности кроме случаев крайней необходимости а также женщинам репродуктивного возраста не использующие контрацепцию. Как и в случае других противоэпилептических препаратов физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетаму. Снижение концентрации леветирацетаму наиболее выраженное в третьем триместре (до 60% от исходной концентрации до беременности). Отмены противоэпилептических средств может привести к обострению болезни что может повредить матери и плода. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью следует взвесить пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Влияние на детородную функцию.

Не выявлено влияния на детородную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен потому что нет доступных клинических данных.

Дети

Препарат рекомендован для применения детям до 6 лет. Возрастные ограничения обусловленные формой заболевания предоставленные в разделе « Показания» .

Монотерапия.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 16 лет в качестве монотерапии не изучена.

Особенности применения

В случае необходимости отмены препарата отличие рекомендуется проводить постепенно (например для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более уменьшая дозу 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели детям и подросткам с массой тела менее 50 кг уменьшать разовую дозу следует не более чем на 10 мг / кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Почечная недостаточность.

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетаму. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед тем как определять дозу препарата.

Суицид.

У пациентов получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом) отмечались случаи суицида попыток суицида и суицидальных мыслей.

Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо испытаний показал незначительное увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признаков депрессии и / или суицидальных мыслей и при необходимости проводить корректировку лечения. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать о любых симптомы депрессии и / или суицидальных мыслей своего врача.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования о влиянии на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.

Так как у больных может быть разная степень индивидуальной чувствительности к препарату некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы вызванные нарушением работы центральной нервной системы особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Больным не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами пока не будет подтверждено что прием препарата не влияет на их способность выполнять такие действия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические препараты.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин карбамазепин вальпроевая кислота фенобарбитал ламотриджин габапентин и примидон) а они в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетаму.

Как и у взрослых отсутствуют данные о клинически значимого взаимодействия лекарственного средства у пациентов детского возраста получавших до 60 мг / кг / сут леветирацетаму.

Необходимо учитывать что клиренс леветирацетаму на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет) принимают ферментовмисни противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает никакого влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина вальпроата.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) - препарат блокирующий секрецию почечных канальцев подавляет почечный клиренс основного метаболита но не самого леветирацетаму. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается что другие препараты которые выводятся с помощью активной канальцевой секреции также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетаму на пробенецид не исследовали влияние леветирацетаму на другие препараты активно секретируются например нестероидные противовоспалительные препараты сульфаниламиды и метотрексат неизвестен.

Оральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела) эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не менялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина значение ПВ оставались неизмененными. Дигоксин пероральные противозачаточные средства и варфарин в свою очередь не влияют на фармакокинетику леветирацетаму при одновременном применении.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетаму.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетаму не зависит от пищи но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетаму с алкоголем.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида) по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетаму недостаточно изучен но установлено что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследование иn vitro показали что леветирацетам влияет на внутришньонейрональни уровне Са 2+ путем частичного подавления тока через Са 2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2 + с интранейрональних депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицин-регулируемого тока обусловленное действием цинка и &beta -карболины. Кроме того в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетаму и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировала с мощностью их противосудорожным действием в моделях аудиогенных эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептической действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первинногенерализованих нападений у животных не вызывая просудомного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена как по фокальных так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальна реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубьектною изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был подобным у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейном всасыванию уровне препарата в плазме можно предсказать исходя из пероральной дозы леветирацетаму выраженной в мг / кг массы тела. Поэтому проверять плазменные уровни леветирацетаму нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме крови (соотношение концентраций в слюне / плазме колебалось от 1 до 1 7 после приема таблеток и через 4:00 после приема перорального раствора).

Всасывания. Леветирацетам быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме (C _max ) достигается через 1 3 часа после приема препарата. Равновесное состояние достигается через два дня применения препарата дважды в сутки. Максимальная концентрация (C _max ) обычно составляют 31 и 43 мкг / мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием пищи.

Распределение. Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам ни его основной метаболит значительным образом не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетаму примерно составляет от 0 5 до 0 7 л / кг что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм. Метаболизм леветирацетаму у человека незначителен. Основным путем метаболизма

(24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамиднои группы. Изоформы цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита - ucb L057. Гидролиз ацетамиднои группы наблюдался у большого числа клеток включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболиты. Один образующийся в результате гидроксилирования пиролидонового кольца (1 6% от дозы) второй - в результате размыкания пиролидинового кольца (0 9% от дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли лишь 0 6% от дозы.

Взаимного преобразования энантиомеров леветирацетаму или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований иn vitro леветирацетам и его основной метаболит подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4 2A6 2C9 2C19 2D6 2E1 и 1A2) глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и епоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам проявлял слабое влияние или совсем не влиял на конъюгации этинилэстрадиола или на CYP1A1 / 2. В высоких концентрациях (680 мкг / мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4 однако в концентрациях подобных C _maxпосле повторного применения 1500 мг дважды в сутки это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетаму с другими веществами маловероятна.

Вывод. Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7 ± 1:00 и не зависел от дозы пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0 96 мл / мин / кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилась почками (примерно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0 3% дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетаму и его основного метаболита составило 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетаму и ucb L057 составляет 0 6 и 4 2 мл / мин / кг соответственно что свидетельствует о выводе леветирацетаму путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Вывод леветирацетаму коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функции почек в этой популяции.

Дети 4-12 лет.

После приема разовой дозы (20 мг / кг) у детей больных эпилепсией период полувыведения леветирацетаму составлял 6:00. Видимый клиренс составлял 1 43 мл / мин / кг. После повторного приема внутрь (20-60 мг / кг / сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0 5-1 ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени росли линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составляет приблизительно 5:00 видимый общий клиренс - 1 1 мл / мин / кг.

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетаму и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую дозу леветирацетаму согласно клиренса креатинина (см. "Способ применения и дозы» ).

В ануричних пациентов с терминальной стадией болезни почек период полувыведения составляет приблизительно 25 и 3 1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводился 51% леветирацетаму.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетаму не менялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) общий клиренс был на 50% ниже чем у пациентов с нормальной функцией печени но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому если клиренс креатинина < 60 мл / мин / 1 73 м ² поддерживающую дозу рекомендуется уменьшить на 50%.

Основные физико-химические свойства

Таблетки по 250 мг голубые продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой длиной примерно 12 6 мм и шириной примерно 6 1 мм с насечкой с обеих сторон
Таблетки по 500 мг желтые продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой длиной примерно 16 1 мм и шириной примерно 7 6 мм с насечкой с обеих сторон

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

№30 (10хЗ) №60 (10х6): по 10 таблеток в блистере по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.