Левітра ОДТ 10 мг таблетки №4

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВІТРА® ОДТ

(LEVITRA® ODT)

Склад:

діюча речовина: vardenafil

1 таблетка містить варденафілу 10 мг (що відповідає 11 85 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату)

допоміжні речовини: аспартам (Е 951) ароматизатор м&rsquo ятний магнію стеарат кросповідон маніт (Е 421) кремнію діоксид колоїдний водний сорбіт (Е 420).

Лікарська форма. Таблетки що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Засоби для лікування порушень ерекції. Код АТХ G04B E09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Варденафіл &ndash пероральний лікарський засіб що застосовується для поліпшення еректильної функції у чоловіків які мають порушення ерекції. У природних обставинах тобто під час статевої стимуляції препарат відновлює порушену еректильну функцію шляхом збільшення припливу крові до статевого члена.

Ерекція статевого члена &ndash гемодинамічний процес. Під час статевої стимуляції відбувається виділення оксиду азоту (NO) який активує фермент гуанілатциклазу що спричиняє підвищення вмісту циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) кавернозних тіл. Унаслідок цього відбувається розслаблення гладких м&rsquo язів що сприяє збільшенню притоку крові до статевого члена. Рівень цГМФ регулюється швидкістю синтезу за допомогою гуанілатциклази та швидкістю розщеплення за допомогою цГМФ гідролізуючих фосфодіестераз (ФДЕ).

Варденафіл &ndash потужний селективний інгібітор цГМФ специфічної фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5) що є найважливішою ФДЕ у кавернозному тілі людини. Варденафіл активно посилює вплив ендогенного оксиду азоту у кавернозному тілі шляхом пригнічення ФДЕ-5. При вивільненні оксиду азоту у відповідь на статеву стимуляцію інгібування ФДЕ-5 під впливом варденафілу призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозному тілі. Тому для досягнення бажаного терапевтичного ефекту при застосуванні варденафілу необхідна статева стимуляція.

Дослідження in vitro показали що вплив варденафілу є більш вираженим щодо ФДЕ5 ніж до інших відомих фосфодіестераз (> 15 разів відносно ФДЕ 6 > 130 разів відносно ФДЕ 1
> 300 разів відносно ФДЕ 11 і > 1000 разів відносно ФДЕ 2 3 4 7 8 9 і 10).

При проведенні пенільної плетизмографії (Rigiscan) застосування 20 мг варденафілу у деяких чоловіків призводило до ерекції достатньої до пенетрації (&ge 60 % ригідності за даними « Rigiscan» ) уже через 15 хвилин після прийому варденафілу. Загальна відповідь у пацієнтів на терапію варденафілом виявилася статистично значущою порівняно з плацебо через
25 хвилин після прийому препарату.

Варденафіл спричиняє легке транзиторне зниження артеріального тиску що в більшості випадків не має клінічного значення. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині після прийому варденафілу у дозі 20 мг або 40 мг становило 6 9 мм. рт. ст. на тлі дози 20 мг та 4 3 мм. рт. ст. на тлі дози 40 мг порівняно з плацебо. Подібні ефекти пов&rsquo язані з судинорозширювальною дією інгібіторів ФДЕ-5 і можливо зумовлені підвищенням рівня цГМФ у клітинах гладких м&rsquo язів судин. Пероральний прийом варденафілу у дозі до 40 мг як однократно так і при багаторазовому застосуванні не спричиняє клінічно значущих змін показників ЕКГ у здорових добровольців чоловічої статі.

У ході подвійного сліпого рандомізованого перехресного дослідження із застосуванням разового прийому препарату з участю 59 здорових чоловіків проводили порівняння впливу на інтервал QT що його проявляють варденафіл (10 мг та 80 мг) силденафіл (50 мг та
400 мг) і плацебо. Моксифлоксацин (400 мг) було включено у дослідження як препарат активного внутрішнього контролю. Визначення впливу на інтервал QT проводили через
1 годину після прийому препарату (середнє t_max варденафілу). Основна мета цього дослідження полягала у виключенні можливості подовження інтервалу QT_с більше 10 мсек (тобто у демонстрації відсутності впливу) порівняно з плацебо при одноразовому пероральному застосуванні варденафілу у дозі 80 мг виходячи з показників від початкового рівня до показника визначеного через 1 годину після прийому та розрахованих за формулою Фредеріка (QT_cF=QT/RR1/3). Для варденафілу продемонстровано подовження QT_c (F) на 8 мсек (90 % ДІ: 6-9) та 10 мсек (90 % ДІ: 4-7) на тлі доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) та збільшення QT_cі на 4 мсек (90 % ДІ: 3-6) і 6 мсек (90 % ДІ: 4-7) на фоні доз 10 мг і 80 мг (порівняно з плацебо) через 1 годину після прийому препарату. Що стосується показника t_max за межі прийнятого у дослідженні ліміту виходили тільки середні зміни QT_cF для варденафілу у дозі 80 мг (середнє значення 10 мсек 90 % ДІ: 8-11). При застосуванні формули індивідуального коригування жоден з отриманих показників не виходив за встановлені межі.

У ході постмаркетингового дослідження з участю 44 здорових добровольців варденафіл
10 мг або силденафіл 50 мг застосовували одноразово одночасно з гатифлоксацином 400 мг   ̶ лікарським засобом з ідентичним впливом на інтервал QT. Обидва препарати варденафіл і силденафіл показали подовження QT_c(F) на 4 мсек (для варденафілу) та 5 мсек (для силденафілу) при порівнянні із застосуванням кожного з препаратів окремо. Фактичний клінічний вплив цих змін інтервалу QT невідомий.

Додаткова інформація щодо клінічних досліджень із застосуванням препарату Левітра^® OДT 10 мг таблетки що диспергуються

Ефективність та безпека застосування препарату Левітра® OДT 10 мг таблетки що диспергуються були окремо показані у двох дослідженнях у широкого спектра пацієнтів які включали 701 рандомізованого пацієнта з ЕД які отримували препарат максимум протягом 12 тижнів. До пацієнтів у попередньо встановлених підгрупах увійшли: пацієнти літнього віку (51 %) хворі з цукровим діабетом в анамнезі (29 %) пацієнти з дисліпідемією (39 %) та пацієнти з артеріальною гіпертензію (40 %).

За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень з вивчення препарату Левітра® OДT 10 мг таблеток що диспергуються показники домену еректильної функції міжнародного індексу еректильної функції (IIEF-EF) були значно вищими для препарату Левітра® OДT 10 мг таблеток що диспергуються ніж для плацебо.

За результатами аналізу узагальнених даних двох досліджень з вивчення препарату Левітра® OДT 10 мг 71 % загальної кількості сексуальних спроб характеризувалися успішною пенетрацією на відміну від 44 % відзначених у плацебо-групі. Ці результати також визначалися і в підгрупах де успішна пенетрація становила зокрема серед осіб літнього віку &ndash 65 % у хворих із цукровим діабетом в анамнезі &ndash 63 % в осіб з дисліпідемією в анамнезі &ndash 66 % та у пацієнтів з артеріальною гіпертензією &ndash 70 %.

Майже 63 % з усіх зареєстрованих сексуальних спроб були успішними стосовно підтримання ерекції при застосуванні препарату Левітра® OДT 10 мг тоді як при застосуванні плацебо цей показник становив близько 26 %. У попередньо визначених підгрупах 57 % (пацієнти літнього віку) 56 % (пацієнти з цукровим діабетом в анамнезі) 59 % (пацієнти з дисліпідемією в анамнезі) та 60 % (пацієнти з артеріальною гіпертензією в анамнезі) з усіх зареєстрованих сексуальних спроб із застосуванням препарату Левітра® OДT 10 мг виявилися успішними стосовно підтримання ерекції.

Додаткова інформація стосовно клінічних досліджень

У ході клінічних досліджень варденафіл призначали більш ніж 17000 чоловікам з еректильною дисфункцією (ЕД) віком 18-89 років багато з яких також мали чисельні супутні захворювання. Понад 2500 пацієнтів лікувалися варденафілом протягом 6 місяців або довше з яких 900 осіб отримували варденафіл упродовж 1 року або більше.

У ході клінічних досліджень були представлені такі групи пацієнтів: хворі літнього віку
(22 %) пацієнти з артеріальною гіпертензією (35 %) хворі на цукровий діабет (29 %) пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) та іншими серцево-судинними захворюваннями (7 %) з хронічними захворюваннями легень (5 %) з гіперліпідемією (22 %) хворі з депресією (5 %) та пацієнти після радикальної простатектомії (9 %). Наступні групи пацієнтів не були належним чином представлені у клінічних дослідженнях: хворі літнього віку (> 75 років 2 4 %) та пацієнти зі встановленими серцево-судинними захворюваннями (див. розділ « Протипоказанння» ). Не проводили клінічних досліджень з участю пацієнтів із хворобами центральної нервової системи (ЦНС) (окрім ураження спинного мозку) пацієнтів із тяжкою нирковою чи печінковою недостатністю хворих які перенесли оперативні втручання на органах таза (окрім простатектомії зі збереженням чутливості нервових закінчень) пацієнтів із травмами хворих які пройшли променеву терапію та осіб зі зниженням статевого потягу або анатомічними вадами розвитку статевого члена.

У ході базових досліджень на тлі застосування терапії варденафілом (таблетки вкриті оболонкою) спостерігали поліпшення еректильної функції порівняно з плацебо. У невеликої кількості пацієнтів які намагалися здійснити статевий акт через 4-5 годин після прийому препарату частота успішних пенетрацій та підтримання ерекції були також вищими ніж відзначено для плацебо.

У дослідженнях з використанням фіксованої дози (таблетки вкриті оболонкою) у широкій популяції чоловіків з ЕД протягом 3 місяців у 68 % (5 мг) 76 % (10 мг) та 80 % (20 мг) пацієнтів спостерігали успішні пенетрації (SEP 2) на відміну від 49 % в групі яка отримувала плацебо. Здатність підтримувати ерекцію (SEP 3) у цій широкій популяції пацієнтів з ЕД становила 53 % (5 мг) 63 % (10 мг) і 65 % (20 мг) порівняно з 29 % для групи плацебо.

За результатами аналізу узагальнених даних основних досліджень із вивчення ефективності препарату успішні пенетрації на тлі застосування варденафілу відзначені: у пацієнтів з психогенною ЕД (77-87 %) зі змішаною ЕД (69-89 %) органічною ЕД (64-75 %) в осіб літнього віку (52-75 %) у пацієнтів з ІХС (70-73 %) гіперліпідемією (62-73 %) хронічними захворюваннями легень (74-78 %) депресією (59-69 %) та у хворих які одночасно приймають антигіпертензивні лікарські засоби (62-73 %).

У ході клінічного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу достатнього для успішного здійснення статевого акту та ригідності статевого члена на відміну від пацієнтів які отримували плацебо. Частота об&rsquo єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів які пройшли 3-місячний курс лікування 61 % і 49 % для дози 10 мг і 64 % та 54 % для дози 20 мг варденафілу порівняно з 36 % і 23 % для плацебо.

У ході клінічного дослідження у пацієнтів після простатектомії на тлі застосування варденафілу у дозах 10 мг і 20 мг спостерігалося суттєве поліпшення показників домену еректильної функції збільшення здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу достатнього для успішного здійснення статевого акту та ригідності статевого члена на відміну від пацієнтів які отримували плацебо. Частота об&rsquo єктивної відповіді щодо здатності досягати та підтримувати ерекцію становила у пацієнтів які пройшли 3-місячний курс лікування 47 % і 37 % для дози 10 мг і 48 % та 34 % для дози 20 мг варденафілу порівняно з 22 % і 10 % для плацебо.

У ході клінічного дослідження із застосуванням змінюваної дози у пацієнтів з травматичним ушкодженням спинного мозку варденафіл показав суттєве покращення показників домену еректильної функції здатності досягати та підтримувати ерекцію протягом часу достатнього для успішного здійснення статевого контакту та ригідності статевого члена на відміну від плацебо. Кількість пацієнтів у яких спостерігалося повернення до нормальних показників міжнародного індексу еректильної функції (IIEF) &ge 26 становила 53 % для варденафілу і 9 % для плацебо. Рівень відповіді стосовно можливості досягти та підтримувати ерекцію серед пацієнтів які пройшли 3-місячний курс терапії становив 76 % і 59 % для варденафілу і 41 % та 22 % для плацебо і був клінічно значущим та статистично достовірним (p< 0 001).

У ході довготривалих досліджень відзначено збереження безпеки та ефективності застосування варденафілу.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не вказують на особливий ризик для людей на підставі стандартних досліджень фармакологічної безпеки токсичності при застосуванні повторних доз генотоксичності канцерогенності і репродуктивної токсичності.

Фармакокінетика.

Дослідження біоеквівалентності показали що таблетки Левітра® ОДТ по 10 мг не є біоеквівалентними таблеткам Левітра вкритим оболонкою по 10 мг тому дисперговані таблетки не слід застосовувати як еквівалент таблеткам вкритим оболонкою.

Всмоктування

Варденафіл що входить до складу препарату Левітра таблетки вкриті оболонкою швидко всмоктується після застосування внутрішньо з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові у деяких чоловіків вже через 15 хвилин. Однак у 90 % випадків максимальні концентрації у плазмі крові досягаються через 30-120 хвилин (у середньому через 60 хвилин) після перорального прийому натщесерце. Середня абсолютна оральна біодоступність становить приблизно 15 %.

Після перорального прийому варденафілу AUC та C_max збільшуються майже дозопропорційно відповідно до рівня рекомендованої дози (5-20 мг).

При прийомі препарату Левітра таблетки вкриті оболонкою разом з дуже жирною їжею
(57 % жирів) швидкість всмоктування знижується період досягнення максимальної концентрації (t_max) збільшується до 60 хвилин максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) знижується на 20 %. При прийомі варденафілу з їжею яка містить 30 % жирів фармакокінетичні параметри (C_max t_max та AUC) препарату не змінюються порівняно з показниками при прийомі натщесерце.

Варденафіл швидко всмоктується після прийому препарату Левітра® ОДТ без води. Середній час досягнення C_max коливається у діапазоні від 45 до 90 хвилин і є подібним або дещо меншим (на 8-45 хвилин) ніж при застосуванні таблеток вкритих оболонкою. Середній показник AUC варденафілу на тлі застосування варденафілу у формі таблеток що диспергуються у дозі 10 мг збільшується на 21-29 % (пацієнти з ЕД середнього віку та пацієнти літнього віку) і 44 % (пацієнти молодого віку) порівняно з показниками для таблеток вкритих оболонкою що є наслідком місцевої пероральної абсорбції незначної кількості препарату у ротовій порожнині. Узгодженої різниці середніх показників C_max між таблетками що диспергуються та таблетками вкритими оболонкою немає.

У пацієнтів які приймають препарат Левітра® ОДТ з дуже жирною їжею не відзначено жодного впливу на AUC та t_max варденафілу тоді як при застосуванні препарату разом з будь-якою їжею спостерігали зниження С_max на 35 %. Виходячи з цих даних встановлено що препарат Левітра® ОДТ можна приймати незалежно від вживання їжі.

При застосуванні препарату Левітра® ОДТ разом з водою відбувається зниження AUC на
29 % показник С_max залишається без змін а середній показник t_max скорочується на
60 хвилин порівняно з прийомом без води. Таблетки Левітра® ОДТ 10 мг слід приймати не запиваючи рідиною.

Розподіл

Середній стійкий об&rsquo єм розподілу (V_ss) варденафілу &ndash 208 л що відображує розподіл у тканинах. Варденафіл та його основні циркулюючі метаболіти (М1) мають високу спорідненість з білками плазми крові близько 95 % до основної субстанції або М1. Цей зв&rsquo язок з білками є незалежним від загальної концентрації варденафілу. Базуючись на вимірюванні варденафілу у спермі здорових добровольців через 90 хвилин після прийому препарату не більше 0 00012 % призначеної дози може бути визначено у спермі пацієнта.

Біотрансформація

Варденафіл що входить до складу препарату Левітра таблетки вкриті оболонкою метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 та частково &ndash ізоформами CYP3А5 та CYP2С9.

М1 (головний циркулюючий метаболіт варденафілу у людини) утворюється в результаті дезетилювання варденафілу та підлягає подальшому перетворенню з періодом напіввиведення з плазми крові близько 4 годин. Певна частина М1 знаходиться в системному кровотоці у формі глюкуроніду. Метаболіт М1 виявляє профіль селективності до фосфодіестерази подібний до наявного у варденафіла та активність in vitro по відношенню до ФДЕ-5 становить близько 28 % порівняно з варденафілом що призводить до ефективної частки у 7 %.

Середній кінцевий період напіввиведення варденафілу у пацієнтів які отримують таблетки що диспергуються Левітра® ОДТ 10 мг знаходиться у діапазоні від 4 до 6 годин. Період напівелімінації метаболіту М1 становить 3-5 годин подібно до початкової субстанції препарату.

Виведення

Загальний кліренс препарату становить 56 л/год з кінцевим періодом напіввиведення близько 4-5 годин. Після прийому внутрішньо варденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (91-95 % введеної дози) меншою мірою &ndash із сечею (2-6 % дози).

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

У здорових чоловіків віком від 65 років при порівнянні з особами молодшого віку
(18-45 років) відзначалося зниження печінкового кліренсу варденафілу. У середньому чоловіки віком від 65 років які приймали препарат Левітра таблетки вкриті оболонкою мали на 52 % і 34 % вищі показники AUC та С_max відповідно ніж особи молодшого віку (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

AUC та C_max варденафілу у пацієнтів літнього віку від 65 років які приймали препарат Левітра® ОДТ збільшувалися з 31 % до 39 % та з 16 % до 21 % відповідно порівняно з пацієнтами віком до 45 років. Як і в пацієнтів віком до 45 років так і у пацієнтів віком від
65 років які приймали препарат Левітра® ОДТ 10 мг 1 раз на добу протягом 10 днів не відзначалося кумуляції варденафілу у плазмі крові.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та середнього (кліренс креатиніну
30-80 мл/хв) ступеня фармакокінетика варденафілу була подібною до фармакокінетики у контрольній групі пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення AUC збільшувалося на 21 % а середня С_max зменшувалася на 23 % порівняно з такими у здорових добровольців. Не було виявлено статистично достовірної кореляції між кліренсом креатиніну та концентраціями варденафілу у плазмі крові (AUC i C_max) (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

У пацієнтів які перебувають на діалізі фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ « Протипоказання» ).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) кліренс варденафілу був зменшений залежно від ступеня печінкової недостатності.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) середні значення AUC i C_max варденафілу збільшувалися (AUC на 17 % та С_max на 22 %) порівняно з такими у здорових добровольців.

У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) середні значення AUC та С_max варденафілу збільшилися на 160 % та 133 % відповідно порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

У пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) фармакокінетику варденафілу не вивчали (див. розділ « Протипоказання» ).

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування еректильної дисфункції у дорослих чоловіків. Еректильна дисфункція &ndash це неспроможність досягти або підтримувати ерекцію необхідну для здійснення статевого акту.

Протипоказання.

-              Індивідуальна підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних компонентів препарату

-              одночасне вживання варденафілу з нітратами або донаторами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) у будь-якій формі (див. розділи « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та « Фармакодинаміка» )

-              пацієнтам з втратою зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва (NAION) незалежно від того чи є вона наслідком попереднього впливу інгібітора фосфодіестерази 5 типу (ФДЕ-5) (див. розділ « Особливості застосування» )

-              через відсутність відомостей щодо безпеки застосування варденафілу для зазначених нижче груп пацієнтів до появи більш детальної інформації з цього приводу не призначати препарат таким хворим: із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) при захворюваннях нирок у термінальній стадії (коли необхідний гемодіаліз) при артеріальній гіпотензії (артеріальний тиск менше
90/50 мм.рт.ст.) після перенесеного інсульту або інфаркту міокарда (протягом останніх
6 місяців) при нестабільній стенокардії а також при спадкових дегенеративних захворюваннях сітківки ока (наприклад пігментний ретиніт)

-              одночасне застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол та ітраконазол (пероральні форми)) протипоказане чоловікам віком від 75 років

-              одночасне застосування варденафілу з інгібіторами ВІЛ-протеаз такими як індинавір і ритонавір оскільки вони є потужними інгібіторами СYР3А4 (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Не призначати пацієнтам для яких статева активність є небажаною (наприклад пацієнтам з тяжкими серцево-судинними захворюваннями такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність (класифікація Нью-Йоркської кардіологічної асоціації ІІІ або IV).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на варденафіл

Дослідження in vitro

Варденафіл метаболізується головним чином печінковими ферментами ізоформи 3А4 цитохрому Р450 (CYP) та частково &ndash ізоформами CYP3А5 та CYP2С. Тому інгібітори цих ферментів можуть знижувати кліренс варденафілу.

Дослідження in vivo

Супутнє застосування варденафілу (Левітра 10 мг таблетки вкриті оболонкою) з інгібітором ВІЛ-протеази індинавіром (800 мг тричі на добу) що є потужним інгібітором CYP3A4 призводило до 16-разового зростання AUC варденафілу та 7-разового зростання C_max варденафілу. Через 1 добу після одночасного застосування плазмові рівні варденафілу знижувалися приблизно до 4 % максимального плазмового рівня варденафілу (C_max).

Ритонавір (600 мг двічі на добу) призводив до 13-разового зростання C_max варденафілу та
49-разового зростання AUC_0-24 варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Взаємодія є наслідком блокування печінкового метаболізму варденафілу ритонавіром що є потужним інгібітором CYP3A4 який також пригнічує CYP2C9. Ритонавір значно подовжує період напіввиведення варденафілу до 25 7 години (див. розділ « Протипоказання» ).

Кетоконазол (200 мг) що є потужним інгібітором CYP3А4 спричиняв 10-разове зростання AUC варденафілу та 4-разове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні варденафілу у дозі 5 мг (див. розділ « Особливості застосування» ).

Незважаючи на те що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили при супутньому застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол) очікується що рівень варденафілу в плазмі крові досягне значень аналогічних тим що спостерігаються на тлі кетоконазолу. Слід уникати одночасного застосування варденафілу з потужними інгібіторами CYP3A4 такими як ітраконазол та кетоконазол (пероральні форми) (див. розділи « Протипоказання» « Особливості застосування» ). Чоловікам від 75 років супутнє застосування варденафілу з ітраконазолом або кетоконазолом протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу) інгібітор CYP3А4 спричиняв 4-разове зростання AUC варденафілу та 3-разове зростання C_max варденафілу при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 5 мг. Хоча спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії не проводили очікується що супутнє застосування кларитроміцину спричинить подібний вплив на AUC і C_max варденафілу. У разі призначення у комбінації з помірними інгібіторами CYP3A4 наприклад еритроміцином або кларитроміцином може виникнути потреба у корекції дози препарату (див. розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» ).

Циметидин (400 мг двічі на добу) неспецифічний інгібітор цитохрому Р450 не впливає на AUC та C_max варденафілу у здорових добровольців при супутньому застосуванні з варденафілом у дозі 20 мг.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3А4 що бере участь у метаболізмі у стінках кишечнику і може призвести до помірного зростання рівня варденафілу у плазмі крові (див. розділ « Особливості застосування» ).

Фармакокінетика варденафілу (20 мг) не змінювалася при супутньому застосуванні Н₂-антагоніста ранітидину (150 мг двічі на добу) дигоксину варфарину глібенкламіду алкоголю (середній максимальний рівень алкоголю у крові &ndash 73 мг/дл) або разової дози антацидів (магнію гідроксид/алюмінію гідроксид).

Незважаючи на те що спеціальних досліджень з вивчення медикаментозної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводили фармакокінетичний аналіз популяції показав відсутність впливу на фармакокінетику варденафілу при застосуванні його разом з такими препаратами: ацетилсаліцилова кислота інгібітори АПФ b-блокатори слабкі інгібітори CYP3A4 діуретики та препарати для лікування діабету (сульфонілсечовина та метформін).

Вплив варденафілу на інші лікарські засоби

Немає даних щодо взаємодії варденафілу та неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази таких як теофілін або дипіридамол.

Дослідження in vivo

У ході досліджень з участю 18 здорових добровольців чоловічої статі жодного посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину що застосовували сублінгвально (0 4 мг) при прийомі варденафілу у дозі 10 мг у різні інтервали часу (від 24 годин до 1 години) до застосування дози нітрогліцерину не спостерігалося.

У здорових добровольців середнього віку гіпотензивний ефект нітратів що застосовували сублінгвально (0 4 мг) через 1 та 4 години після прийому варденафілу посилювався при застосуванні 20 мг варденафілу (таблетки вкриті оболонкою). Ці ефекти не спостерігалися при застосуванні разової дози варденафілу таблеток вкритих оболонокою у дозі 20 мг за
1 добу до застосування нітрогліцерину.

Оскільки інформація щодо можливого посилення гіпотензивного впливу нітратів при одночасному застосуванні з варденафілом відсутня тому їх одночасне застосування протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Нікорандил &ndash гібрид засобу що відкриває калієві канали та нітрату. Через нітратний компонент він має потенціал щодо вираженої взаємодії з варденафілом.

Оскільки монотерапія a-блокаторами може зумовити виражене зниження артеріального тиску особливо постуральну гіпотензію та зомління були проведені дослідження їхньої медикаментозної взаємодії з варденафілом. У ході двох таких досліджень з участю здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском після форсованого титрування
&alpha -адреноблокаторів тамсулозину або теразозину до рівня високих доз одночасно з прийомом варденафілу повідомлялося про випадки розвитку артеріальної гіпотензії (іноді симптомної) у значної кількості осіб. У пацієнтів які отримували теразозин артеріальна гіпотензія відзначалася частіше при одночасному прийомі варденафілу та теразозину ніж коли прийом препаратів здійснювався з інтервалом у 6 годин.

Базуючись на результатах вивчення взаємодій пов&rsquo язаних з варденафілом у пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ) які стабільно приймають тамсулозин теразозин або алфузозин встановлено:

-            при застосуванні варденафілу (таблетки вкриті оболонкою) у дозі 5 10 або 20 мг на тлі стабільної терапії тамсулозином не було визначено симптомного зниження артеріального тиску однак у трьох із 21-го пацієнтів які отримували лікування тамсулозином мали місце епізоди систолічного тиску у стані спокою менше 85 мм.рт.ст.

-            при застосуванні варденафілу (таблетки вкриті оболонкою) у дозі 5 мг з теразозином у дозі 5 або 10 мг у 1 з 21-го пацієнтів було зафіксовано симптоматичну постуральну гіпотензію

-            гіпотензія не визначалася при роздільному застосуванні варденафілу 5 мг та теразозину з інтервалом у прийомі 6 годин

-            при застосуванні варденафілу (таблетки вкриті оболонкою) у дозі 5 або 10 мг на тлі стабільної терапії алфузозином порівняно з плацебо не було встановлено симптомного зниження артеріального тиску.

Супутнє лікування слід розпочинати тільки у випадку якщо стан пацієнта який отримує терапію &alpha -блокаторами стабільний. При наявності стабільного стану у пацієнта який отримує терапію &alpha -блокаторами лікування слід розпочинати з найнижчої з рекомендованих початкових доз варденафілу що становить 5 мг. Препарат можна застосовувати у будь-який час з алфузозином чи тамсулозином. У випадку з іншими &alpha -блокаторами при супутньому застосуванні варденафілу слід враховувати необхідність дотримання інтервалів між прийомами (див. розділ « Особливості застосування» ).

Пацієнтам які отримують терапію a-блокаторами не слід застосовувати препарат Левітра® ОДТ 10 мг в якості початкової дози (див. розділ « Особливості застосування» ).

Не відзначено суттєвої взаємодії при одночасному застосуванні варфарину (25 мг) що метаболізується за допомогою CYP3A4 або дигоксину (0 375 мг) з варденафілом (таблетки 20 мг вкриті оболонкою). При супутньому застосуванні варденафілу у дозі 20 мг з глібенкламідом у дозі 3 5 мг відносна біодоступність глібенкламіду не була порушена. Під час проведення спеціального дослідження в якому пацієнти з артеріальною гіпертензією отримували варденафіл (20 мг) одночасно з ніфедипіном з пролонгованим вивільненням
(30 мг або 60 мг) відзначене додаткове зниження показників артеріального тиску у положенні лежачи на спині: систолічного &ndash на 6 мм.рт.ст. та діастолічного &ndash на 5 мм.рт.ст. що супроводжувалося збільшенням частоти серцевих скорочень на 4 удари за хвилину.

При застосуванні варденафілу (таблетки 20 мг вкриті оболонкою) разом з алкоголем (середній максимальний рівень алкоголю у крові &ndash 73 мг/дл) під дією варденафілу не відзначено посилення впливу алкоголю на артеріальний тиск і частоту пульсу також не спостерігалося будь-яких змін у фармакокінетиці варденафілу.

Варденафіл (10 мг) не потенціює подовження часу кровотечі спричинене ацетилсаліциловою кислотою (2 х 81 мг).

При одночасному застосуванні 25 мг варфарину та препарату Левітра таблетки вкриті оболонкою по 20 мг не спостерігалося фармакологічних взаємодій наприклад щодо протромбінового часу та фактору згортання крові ІІ VII та Х.

На фармакокінетику варденафілу не впливало одночасне застосування варфарину.

Не спостерігалося значущих фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні препарату Левітра таблетки вкриті оболонкою по 20 мг та 30 або 60 мг нифедипіну. Порівняно з плацебо препарат Левітра таблетки вкриті оболонкою призводив до середнього додаткового зниження артеріального тиску на 5 9 мм. рт. ст. та
5 2 мм. рт. ст. у лежачому положенні для систолічного та діастолічного тиску відповідно.

Особливості застосування.

Перед прийняттям рішення про призначення медикаментозної терапії має бути зібраний анамнез та проведене медичне обстеження пацієнта для діагностування еректильної дисфункції та визначення причин розвитку захворювання.

Перед початком лікування еректильної дисфункції лікар повинен перевірити стан серцево-судинної системи пацієнта оскільки статева активність пов&rsquo язана з певним кардіальним ризиком (див. розділ « Протипоказання» ). Варденафіл має вл