Летрозол КРКА 2,5 мг таблетки №90

Летрозол КРКА (Letrozole KRKA) инструкция по применению

Состав

действующее вещество: letrozole;

• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг летрозола;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (E 172), полиэтиленгликоль 400, тальк, вода очищенная.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол. Код ATX L02B G04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена), противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (прежде всего андростендион и тестостерон), эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное понижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также обнаружено. Проведение теста стимуляции АКТГ через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило никакого заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин-добровольцев в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не обнаружено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови, а также не были отмечены изменения функции щитовидной железы, которые оценивались по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме препарата натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmax) летрозола в крови составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при употреблении с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время» (AUC)) не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от еды.

Распределение

Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение

Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (основной путь элиминации). Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/час, что меньше величины печеночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было обнаружено, что изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р450 способны превращать летрозол в его метаболит. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. В течение 2 недель после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14С-меченого летрозола в моче было обнаружено 88,2 ± 7,6% радиоактивности, в кале – 3,8 ± 0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, проявляющейся в моче за период до 216 часов (84,7 ± 7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, почти 9% – на два других неидентифицированных метаболита и 6%. – на неизмененный летрозол.

Кажущийся конечный период полувыведения (t1/2) из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время применения препарата в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после применения ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения пероральной однократной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличения показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 мг и 5 мг AUC увеличилось приблизительно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, результат насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех изучаемых режимов дозировки (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

В исследовании, проводившемся при участии 19 добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что фармакокинетика летрозола не изменялась после однократной дозы 2,5 мг. Кроме того, в вышеупомянутом исследовании оценивали влияние нарушения функции почек на летрозол, анализ ковариантов был выполнен на основе данных двух базовых исследований (исследования AR/BC2 и AR/BC3). Рассчитанный клиренс креатинина (диапазон в исследовании AR/BC2: 19-187 мл/мин; в исследовании AR/VC3: 10-180 мл/мин) не продемонстрировал статистически значимой связи с минимальным уровнем летрозола в плазме крови в равновесии ). К тому же, данные исследований AR/BC2 и AR/BC3 лечения второй линии метастатического рака молочной железы продемонстрировали отсутствие негативного влияния летрозола на клиренс креатинина или нарушение функции почек.

Таким образом, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлда-Пью) средние величины AUC были на 37% выше, чем у здоровых добровольцев, но оставались в пределах диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлда-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t1/2 н

а 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелыми нарушениями функции печени ожидаются более высокие уровни летрозола, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летрозол КРКА следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелыми нарушениями функции печени, учитывая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки.

Клинические свойства.

Показания

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.
Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.
Терапия первой линии распространенного гормона рака молочной железы у женщин в постменопаузе.
Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, получавших предварительную терапию антиэстрогенами.
Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоноположительным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.
Эффективность препарата для пациенток с гормоноотрицательным раком молочной железы не доказана.

Противопоказания Летрозола КРКА

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Противопоказано женщинам репродуктивного возраста.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболизм летрозола частично происходит при участии CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, влияющие на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, что метаболизм летрозола имеет низкое родство с CYP3A4, поскольку этот фермент не насыщается при концентрациях, в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемые в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

На сегодняшний день клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогенные лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что при одновременном применении тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и, таким образом, повышать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, сильно подавляющих эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4, в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например, метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны сильные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, стимулирующих CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обычный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивался, если применяли летрозол сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системная концентрация которых в сыворотке крови может изменяться под влиянием летрозола.

In vitro летрозол ингибирует изоферменты цитохрома P450 – CYP2A6 и умеренно – CYP2C19, но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, вывод которых зависит преимущественно от CYP2C19 и имеющих узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клоподрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследование клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют

как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозола) показали, что совместное применение летрозола и этих лекарственных средств не влечет за собой клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими часто назначаемыми лекарственными средствами.

Особенности применения препарата

Нарушение функции почек

Нет данных о применении препарата Летрозол КРКА для лечения пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

Следует рассмотреть проведение мониторинга холестерина в сыворотке крови. В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у 52,3% пациенток, применявших летрозол, и у 28,6% пациенток, применявших тамоксифен. По критериям оценки степени тяжести побочных реакций (СТС) сообщалось о гиперхолестеринемии 3–4 степени у 0,4% пациенток в группе летрозола и у 0,1% пациенток в группе тамоксифена. Кроме того, в адъювантной терапии увеличение ≥1,5×ВМН (верхний предел нормы) общего холестерина (обычно не натощак) наблюдалось у пациенток, которые применяли препарат как монотерапию и имели начальный уровень общего холестерина в сыворотке крови в пределах нормы (т.е. <= 1,5 × ВМН) в 151/1843 (8,2%) в группе летрозола против 57/1840 (3,2%) в группе тамоксифена. Применение гиполипидемических препаратов потребовало 25% пациенток, применявших летрозол, и 16% пациенток, применявших тамоксифен.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и t1/2 летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку Летрозол КРКА является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии препаратом Летрозол КРКА у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или имеющих повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность. костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациентки.

Менопаузный статус

У пациенток с невыясненным менопаузным статусом необходимо до начала лечения Летрозолом КРКА определить уровень ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Летрозол КРКА принимают только женщины с постменопаузным эндокринным статусом.

Тендинит и разрыв сухожилия

Возможны (редко) тендинит и разрыв сухожилия. Необходимо тщательное обследование пациенток и принятие соответствующих мер (например, иммобилизация) по поводу пораженного сухожилия (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренное уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдалось у некоторых пациенток, применявших летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов носило транзиторный характер примерно у половины пациенток, подвергшихся влиянию. У двух пациенток, применявших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом не была выяснена. Выход пациенток из исследования из-за изменения лабораторных показателей, независимо от того, были ли они связаны с применением препарата, был редким.

Другие оговорки

Следует избегать одновременного применения Летрозола КРКА и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогенсодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Поскольку препарат содержит лактозу, его не рекомендуется применять пациенткам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжелая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины в перименопаузном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летрозол КРКА следует применять только для женщин с четко установленным постменопаузным статусом. Существуют постмаркетинговые сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали этот препарат. Учитывая сообщение о возобновлении функции яичников у женщин на фоне применения препарата Летрозол КРКА, несмотря на четкий постменопаузный статус в начале терапии, врач при необходимости обсудит с пациенткой применение противозачаточных средств.

Беременность

На основе опыта применения препарата людям, включающим частные случаи врожденных пороков (сращивание губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития.

в случае его применения во время беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Летрозол КРКА противопоказан для применения в период беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного и младенца исключить нельзя.

Препарат Летрозол КРКА противопоказан для применения при кормлении грудью.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение продуцирования эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибирование синтеза эстрогена приводит к повышению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, со своей стороны, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата Летрозол КРКА на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительно. Поскольку при лечении препаратом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, в отдельных случаях – сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами.

Способ применения и дозы Летрозол КРКА

Взрослые пациентки, в т.ч. пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол КРКА должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания.

У больных с метастазами терапию Летрозолом КРКА следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию Летрозолом КРКА следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию Летрозолом КРКА и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применяют. Безопасность и эффективность применения Летрозола КРКА детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функции печени и почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (классы А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные о пациентках с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <10 мл/мин или тяжелыми нарушениями функции печени недостаточны. Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С за Чайлдом-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.

Способ применения

Препарат Летрозол КРКА принимают перорально, независимо от еды, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка упомянет об этом. Однако если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу не следует принимать, а нужно принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы выше рекомендованной 2,5 мг наблюдалась системная экспозиция выше пропорциональной.

Дети.

Препарат не применяют для детей, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались в рамках клинических исследований.

Передозировка

Сообщалось об единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции Летрозола КРКА

Частоту нежелательных реакций летрозола определяли в основном на основе данных, полученных в процессе клинических исследований.

Почти у 1/3 пациенток, лечившихся летрозолом при метастатических и неоадъювантных состояниях, и почти у 80% пациенток как при адъювантной терапии, так и при расширенной адъювантной терапии наблюдались побочные реакции. Большинство побочных реакций наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения.

Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и утомляемости.

К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения Летрозолом КРКА, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). . Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения. Частота этих нежелательных реакций указана в табл.

Частота побочных реакций в основном базируется на данных, полученных из клинических испытаний.

Побочные явления, указанные в таблице 1, наблюдались при клинических испытаниях и постмаркетинговом применении летрозола.

Побочные реакции отмечены по частоте возникновения, первыми отмечаются наиболее распространенные. При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто – 10 %; часто – от ³ 1 % до < 10 %; нечасто – от ³ 0,1 % до < 1 %; редко – от ³ 0,01 % до < 0,1 %; очень редко – < 0,01%; частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Таблица 1

Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто	Инфекции мочевыделительной системы
Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы
Нечасто	Боль в опухолевых очагах(1)
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Лейкопения
Со стороны иммунной системы
Частота неизвестна	Анафилактические реакции
Метаболические нарушения
Очень часто	Гиперхолестеринемия
Часто	Снижение аппетита, повышение аппетита
Психические нарушения
Часто	Депрессия
Нечасто	Тревожность (включая нервозность), раздражительность
Со стороны нервной системы
Часто	головная боль, головокружение
Нечасто	Сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром
Со стороны органов зрения
Нечасто	Катаракта, раздражение глаз, затмение зрения
Со стороны сердца
Часто	Усиленное сердцебиение(1)
Нечасто	Тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, требующую хирургического вмешательства стенокардию, инфаркт миокарда и ишемию миокарда)
Сосудистые нарушения
Очень часто	Горячие приливы
Часто	Артериальная гипертензия
Нечасто	Тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен)
Редко	Легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения.
Нечасто	Одышка, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Тошнота, рвота, диспепсия (1), запор, диарея, боль в животе
Нечасто	Стоматит(1), сухость во рту
Со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, желтуха.
Частота неизвестна	Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Усиленное потоотделение
Часто	Алопеция, сыпь (включая эритематозные, макулопапулярные, псориатические и везикулярные сыпи), сухость кожи
Нечасто	Зуд, крапивница
Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто	Артралгия
Часто	Боли в мышцах, боли в костях (1), остеопороз, переломы костей, артрит
Нечасто	Тендинит
Редко	Разрыв сухожилия
Частота неизвестна	Синдром «щелчок пальца»
Со стороны мочевыделительной системы и почек
Нечасто	Повышенная частота мочеиспускания
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Часто	Вагинальное кровотечение
Нечасто	Вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах
Общие расстройства и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость (включая астению, недомогание)
Часто	Периферический отек, боль в груди
Нечасто	Повышение температуры, сухость слизистых оболочек, чувство жажды, генерализованный отек
исследование
Часто	Увеличение массы тела
Нечасто	Уменьшение массы тела

⁽¹⁾ Только при лечении метастатического поражения.

Частота некоторых нежелательных реакций значительно отличалась в условиях адъювантного лечения.

Таблица 2

Адъювантная терапия летрозолом по сравнению с монотерапией тамоксифеном: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Нежелательные побочные реакции	Летрозол, частота явлений		Тамоксифен, частота явлений
	N=2448		N=2447
	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)	В течение лечения (медиана 5 лет)	В любое время после рандомизации (медиана 8 лет)
Перелом костей	10,2 %	14,7 %	7,2 %	11,4 %
Остеопороз	5,1 %	5,1 %	2,7 %	2,7 %
Тромбоэмболические явления	2,1 %	3,2 %	3,6 %	4,6 %
Инфаркт миокарда	1,0 %	1,7 %	0,5 %	1,1 %
Гиперплазия эндометрия/ рак эндометрия	0,2 %	0,4 %	2,3 %	2,9 %

Примечание. В течение лечения включает 30 дней после последней дозы. В любое время включает период последующего наблюдения после окончания или отмены исследуемого лечения.

Разницу определяли по соотношению рисков и 95% доверительным интервалам.

Таблица 3

Последовательное лечение по сравнению с монотерапией летрозолом: нежелательные явления, частота которых значительно отличалась

Побочные реакции	Монотерапия летрозолом	Летрозол − >тамоксифен	Тамоксифен − >Летрозол
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 лет	2 года−>3 года	2 года−>3 года
Переломы костей	10,0 %	7,7 %*	9,7 %
Пролиферативные расстройства со стороны эндометрия.	0,7 %	3,4 %**	1,7 %**
Гиперхолестеринемия	52,5 %	44,2 %*	40,8 %*
Горячие приливы	37,6 %	41,7 %**	43,9 %**
Вагинальное кровотечение	6,3 %	9,6 %**	12,7 %**

* Значительно меньше, чем в группе монотерапии летрозолом.

** Значительно больше, чем в группе монотерапии летрозолом.

Примечание. Период сообщения включает период лечения или 30 дней после прекращения лечения. Описание отдельных побочных реакций

Нежелательные реакции со стороны сердца

В условиях адъювантного лечения, кроме представленных в таблице 2 данных, сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола и тамоксифена соответственно (с медианой продолжительности лечения 60 месяцев плюс 30 дней): стенокардия, требующая хирургического лечения (1,0 % против 1 ,0%); сердечная недостаточность (1,1% против 0,6%); артериальная гипертензия (5,6% против 5,7%); нарушение церебрального кровообращения/транзиторная ишемическая атака (2,1% против 1,9%).

В условиях расширенного адъювантного лечения сообщалось о таких нежелательных явлениях при приеме летрозола (медиана продолжительности лечения 5 лет) и плацебо (медиана продолжительности приема 3 года) соответственно: стенокардия, требующая хирургического лечения (0,8% против 0,6%) ; впервые диагностирована стенокардия или ухудшение течения стенокардии (1,4% против 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% против 0,7%); тромбоэмболическое явление* (0,9% против 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака* (1,5% против 0,8%).

Частота явлений, обозначенных *, статистически значимо отличалась в двух группах лечения.

Нежелательные реакции со стороны опорно-двигательного аппарата

Данные по безопасности для опорно-двигательного аппарата, полученные в условиях адъювантного лечения, представлены в таблице 2.

В условиях расширенного адъювантного лечения переломы костей или остеопороз наблюдались у статистически значимо большего количества пациенток группы лечения летрозолом (переломы костей - 10,4% и остеопороз - 12,2%), чем у пациенток группы плацебо (5,8% и 6 ,4% соответственно). Медиана продолжительности лечения составляла 5 лет для летрозола по сравнению с 3 годами для плацебо.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска из аптеки

По рецепту.