Ксарелто 15 мг таблетки №14

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КСАРЕЛТО®

(XARELTO^® )

Склад:

діюча речовина: ривароксабан

1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить 15 мг ривароксабану

1 таблетка вкрита плівковою оболонкою містить 20 мг ривароксабану

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна натрію кроскармелоза гіпромелоза 5 ср гіпромелоза 15 ср лактози моногідрат магнію стеарат натрію лаурилсульфат макрогол 3350 титану діоксид (Е 171) заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки вкриті оболонкою по 15 мг: круглі двоопуклі таблетки червоного кольору з трикутником та цифрою 15 з одного боку та хрестовидним написом BAYER &ndash з іншого.

таблетки вкриті оболонкою по 20 мг: круглі двоопуклі таблетки коричнево-червоного кольору з трикутником та цифрою 20 з одного боку та хрестовидним написом BAYER &ndash з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТХ B01A F01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан ‑ високоселективний прямий інгібітор фактора Ха що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні. Блокування активності фактору Ха перериває внутрішній та зовнішній шляхи коагуляційного каскаду і як наслідок пригнічується формування тромбіну та утворення тромба. Ривароксабан безпосередньо не пригнічує активність тромбіну (активованого фактора ІІ) та не впливає на тромбоцити.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час що достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0 98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів які отримують ривароксабан для лікування ТГВ ТЕЛА і профілактики рецидивів ТГВ і ТEЛА 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 17 до 32 секунд для таблеток по 15 мг 2 рази добу або від 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг 1 раз на добу відповідно. При мінімальній концентрації ривароксабану (через 8-16 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів на тлі дози 15 мг ривароксабану двічі на добу коливаються від 14 до 24 сек а для дози 20 мг ривароксабану раз на добу (через 18-30 годин після прийому таблетки) &ndash від 13 до 20 сек.

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin) через 1-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 секунд у пацієнтів які отримували по 20 мг 1 раз на добу або від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості які застосовували по 15 мг 1 раз на добу. При мінімальній концентрації (через 16-36 годин після прийому таблетки) 5/95 процентилів у пацієнтів які отримують препарат у дозі 20 мг 1 раз на добу коливаються від 12 до 26 секунд у хворих із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості які отримують препарат у дозі 15 мг 1 раз на добу &ndash від 12 до 26 секунд.

У ході клініко-фармакологічного дослідження з вивчення пригнічення фармакодинаміки ривароксабану у здорових дорослих добровольців (n=22) проводилась оцінка впливу одноразових доз (50 МО/кг) концентратів протромбінового комплексу (РСС) двох різних типів: РСС із 3 факторів (фактори ІІ ІХ та Х) та РСС із 4 факторів (фактори ІІ VІІ ІХ та Х). При застосуванні РСС із 3 факторів спостерігалося зниження середніх значень ПЧ (Neoplastin) приблизно на 1 0 секунду за 30 хвилин а на тлі РСС із 4 факторів такі значення знизились на близько 3 5 секунди. Натомість РСС із 3 факторів мав потужніший та швидший загальний вплив на пригнічення змін в утворенні ендогенного тромбіну ніж РСС із 4 факторів (див. розділ « Передозування» ).

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно. Проте у разі клінічної необхідності рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ « Фармакокінетика» ).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика інсульту та системної емболії при неклапанній фібриляції передсердь

Клінічна програма досліджень препарату Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності застосування Ксарелто® для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

В базовому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF взяли участь 14 264 пацієнти частина з яких отримувала Ксарелто® в дозі 20 мг 1 раз на добу (пацієнти з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв &ndash 15 мг один раз на добу) інша частина - варфарин з титруванням до цільового рівня міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) 2 5 (терапевтичний діапазон 2 0-3 0). Середня тривалість лікування становила 19 місяців а найдовша тривалість лікування &ndash до 41 місяця. 34 9 % пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11 4 % приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу у тому числі аміодарон.

Ксарелто® не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія за межами ЦНС). Серед пацієнтів які отримували лікування згідно з протоколом у період прийому препаратів 188 первинних випадків інсульту та системної емболії (1 71 % на рік) розвинулися на ривароксабані та 241 (2 16 % на рік) &ndash на варфарині (ВР 0 79 95% ДІ 0 66-0 96 Р< 0 001 за показником « не поступається» ). Серед усіх пацієнтів які рандомізовані та проаналізовані у період прийому препаратів первинні події визначалися у 269 пацієнтів на ривароксабані (2 12 % на рік) та 306 на варфарині (2 42 % на рік) (ВР 0 88 95 % ДІ 0 74-1 03 Р < 0 001 за показником « не поступається» Р=0.117 за показником « перевершує» ).

Серед пацієнтів які отримували варфарин показник МНВ знаходився у межах терапевтичного діапазону (від 2 до 3) у середньому 55 % часу (медіана 58 % інтерквартильний діапазон &ndash від

43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялася залежно від показника часу у терапевтичному діапазоні МНВ у квартилях однакового розміру (Р=0 74 для взаємодії). У межах найвищого квартилю (відповідно до значень у дослідницькому Центрі) відношення ризиків на ривароксабані порівняно з варфарином становило 0 74 (95 % ДІ 0 49&ndash 1 12).

Пацієнти які проходять процедуру кардіоверсії

Проводилось проспективне рандомізоване відкрите багатоцентрове пошукове дослідження з маскуванням критеріїв оцінки (X-VERT) в якому взяли участь 1504 пацієнти (що раніше лікувалися пероральними антикоагулянтами або не отримували в минулому такої терапії) з неклапанною фібриляцією передсердь та запланованою процедурою кардіоверсії в якому порівнювалась ефективність ривароксабану та скоригованої дози антагоністу вітаміну К (рандомізація у співвідношенні 2:1) для попередження серцево-судинних ускладнень.

Застосовувалась кардіоверсія під контролем черезстравохідної ехокардіографії (ЧСЕхо-КГ)

(1-5 днів попереднього лікування) або традиційна кардіоверсія (щонайменше три тижні попереднього лікування). Настання первинної кінцевої точки ефективності (комбінація інсульту транзиторної ішемічної атаки системної емболії за межами ЦНС інфаркту міокарду та смерті внаслідок серцево-судинної патології) відмічалось у 5 (0 5 %) пацієнтів з групи що отримувала ривароксабан (n=978) та у 5 (1 0 %) пацієнтів з групи що лікувалась антагоністом вітаміну К (n=492 відносний ризик 0 50 95% ДІ 0 15-1 73 модифікована популяція пацієнтів яким було призначене лікування). Події первинної точки безпеки (масивні кровотечі) спостерігались у 6 (0 6 %) і 4 (0 8 %) пацієнтів відповідно в групах лікування ривароксабаном (n=988) та антагоністом вітаміну К (n=499) (відносний ризик 0 76 95 % ДІ 0 21-2 67 вибірка для оцінки безпеки). В цьому пошуковому дослідженні при проведенні кардіоверсії ефективність та безпека виявились співставними в групах лікування ривароксабаном і антагоністами вітаміну К.

Лікування ТГВ ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА

Програма клінічних досліджень Ксарелто® була розроблена з метою демонстрації ефективності Ксарелто® як препарату для первинної і тривалої терапії гострого ТГВ і ТЕЛА та попередження їх рецидивів.

У ході трьох рандомізованих контрольованих клінічних досліджень фази ІІІ було вивчено понад 9400 пацієнтів (дослідження Einstein DVT Einstein PE та Einstein Extension) та додатково проведено зведений аналіз за заданими параметрами досліджень Einstein DVT і Einstein PE. Загальна тривалість комплексного лікування в усіх дослідженнях становила максимум 21 місяць.

У дослідженні Einstein DVT вивчались 3449 пацієнтів з гострим ТГВ з метою лікування ТГВ та попередження повторного розвитку ТГВ і ТЕЛА (пацієнти з клінічними проявами ТЕЛА не включалися у це дослідження). Тривалість лікування становила 3 6 і 12 місяців залежно від клінічної оцінки лікаря.

Протягом перших 3 тижнів терапії для лікування ТГВ застосовувався ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу. Після закінчення цього періоду пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг
1 раз на добу.

У дослідженні Einstein PE вивчались 4832 пацієнти з гострою ТЕЛА з метою лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування становила 3 6 та 12 місяців залежно від клінічної оцінки лікаря.

Як первинна терапія гострої ТЕЛА застосовували ривароксабан у дозі 15 мг двічі на добу протягом трьох тижнів. Далі лікування продовжувалось ривароксабаном у дозі 20 мг 1 раз на день.

В обох дослідженнях Einstein DVT та Einstein PE порівняльні режими лікування складалися з терапії еноксапарином протягом принаймні 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну К до досягнення терапевтичного діапазону ПЧ/МНВ (&ge 2 0). Далі лікування продовжувалось антагоністом вітаміну К у дозі необхідній для підтримки значення ПЧ/МНВ у межах терапевтичного діапазону 2-3.

У дослідженні Einstein Extension вивчалися 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА з метою профілактики повторного виникнення ТГВ і ТЕЛА. Тривалість лікування додатково становила 6 або 12 місяців у пацієнтів що завершили 6 або 12-місячний курс терапії венозної тромбоемболії залежно від клінічної оцінки лікаря. Ксарелто у дозі 20 мг 1 раз на добу порівнювався з плацебо.

В усіх дослідженнях фази ІІІ застосовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності були рецидиви ВТЕ з клінічними проявами визначені як сукупність повторного ТГВ або летальної чи нелетальної ТЕЛА.

Вторинний показник ефективності визначалася як сукупність рецидивів ТГВ нелетальної ТЕЛА та летальних випадків з усіх причин.

У дослідженні Einstein DVT ривароксабан продемонстрував не меншу ефективність ніж еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності (р< 0 0001) (за показником « не поступається» ) співвідношення ризиків: 0 680 (0 443-1 042) р=0 076 (за показником « перевершує» ).

У дослідженні Einstein PE ривароксабан не поступається еноксапарину/антагоністу вітаміну К стосовно первинного показника ефективності (р=0 0026 (за показником « не поступається» ) співвідношення ризиків: 1 123 (0 749-1 684)).

У дослідженні Einstein Extension ривароксабан продемонстрував перевагу по відношенню до плацебо стосовно первинних та вторинних показників ефективності. Частота подій головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів які отримували Ксарелто® по 20 мг 1 раз на добу була кількісно незначно вищою порівняно з плацебо. Частота виникнення подій вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів які отримували Ксарелто® по 20 мг на добу порівняно з плацебо.

Застосування дітям

Європейська Медична Агенція відклала зобов&rsquo язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або кількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень.

Європейська Медична Агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов&rsquo язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних ускладнень. Для ознайомлення з інформацією про застосування препарату дітям див. розділ « Діти» .

Фармакокінетика.

Всмоктування і біодоступність

Ривароксабан швидко всмоктується максимальна концентрація (С_max.) досягається через

2-4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану після застосування дози висока і становить 80-100 % для таблеток по 2 5 мг та 10 мг незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на показники AUC (площа під кривою залежності концентрація &ndash час) або C_max ривароксабану у дозі 2 5 мг та 10 мг.

При прийомі натще у зв&rsquo язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по
20 мг була визначена біодоступність 66 %. При застосуванні Ксарелто® по 20 мг разом з їжею було встановлено що середній показник AUC збільшується на 39 % порівняно з прийомом таблеток натще що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ксарелто® по 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі (див. розділ « Спосіб застосування і дози» ).

Фармакокінетика ривароксабану наближається до лінійної при застосуванні у дозах до 15 мг
1 раз на добу натще. При прийомі під час вживання їжі фармакокінетика таблеток Ксарелто®
15 мг і 20 мг є пропорційно залежною від дози. При використанні вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується параметрами розчинності при цьому на тлі вищих доз відзначається зниження біодоступності та ступеня всмоктування.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу у шлунковокишковому тракті Відзначається і зниження і при застосуванні гранулята ривароксабану з вивільненням діючої речовини у проксимальному відділі тонкого кишківника порівняно з таблетованою формою Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини у дистальному відділі тонкого кишечнику чи висхідній частині ободової кишки Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка оскільки це може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію

Біодоступність (AUC і C_max) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеного перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре або водою введеного через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі та для прийому цілої таблетки. Враховуючи передбачуваний дозопропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану результати даного дослідження з біодоступності імовірно можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

Зв&rsquo язування з білками плазми у людини є високим і становить близько 92% - 95% при цьому основними зв&rsquo язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об&rsquo єм розподілу &ndash помірний показник Vss (об&rsquo єм розподілу в рівноважному стані) становить майже 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Майже 2/3 прийнятої дози ривароксабану метаболізується з наступним виведенням половини метаболітів нирками а іншої половини &ndash з калом. Решта (1/3) прийнятої дози виводиться безпосередньо нирками у вигляді незміненої діючої речовини із сечею переважно шляхом активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану забезпечується ізоферментами CYP3A4 CYP2J2 та незалежними від системи цитохрому CYP механізмами. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група що зазнає окисного розкладання та амідні групи які підлягають гідролізу. Виходячи з отриманих in vitro даних ривароксабан є субстратом транспортних білків Р-gp (Р-глікопротеїн) та Bcrp (білок резистентності до раку молочної залози).

Найважливішою сполукою в плазмі крові людини є незмінений ривароксабан при цьому значні або активні циркулюючі метаболіти не виявлені. Ривароксабан системний кліренс якого становить близько 10 л/год може бути віднесений до лікарських засобів з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози 1 мг період напіввиведення становить близько 4 5 годин. При пероральному застосуванні виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів та від 11 до 13 годин у осіб літнього віку.

Особливі групи хворих

Стать. У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені див розділ Спосіб застосування та дози

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі ніж у молодих пацієнтів середнє значення AUC приблизно у 1 5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу. Немає потреби в корекції дози.

Різні вагові категорії. Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (менше 25 %). Немає потреби в корекції дози.

Міжетнічні особливості. Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної афроамериканської латиноамериканської японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися.

Печінкова недостатність. У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних показників (у середньому 1 2-разове збільшення AUC ривароксабану) у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (у 2 3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв&rsquo язаної речовини підвищувалася у 2 6 раза.У цих пацієнтів також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею подібне до того що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеня

Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2 6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки ніж у здорових добровольців ПЧ також (2 1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю (див. розділ « Протипоказання» ).

Ниркова недостатність. Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок що визначали за кліренсом креатиніну. В осіб з легким (кліренс креатиніну 50&ndash 80 мл/хв) середньотяжким (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1 4 1 5 та 1 6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців. Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів. В осіб з легким середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було відповідно в 1 5 1 9 та 2 рази більшим порівняно з таким у здорових добровольців ПЧ подібним чином зростало у 1 3 2 2 та 2 4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв&rsquo язування з білками плазми очікується що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ксарелто® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділ « Особливості застосування» ).

Фармакокінетичні дані відмічені у пацієнтів. У пацієнтів які отримують ривароксабан для профілактики ТГВ у дозі 20 мг 1 раз на добу середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування &ndash 90 %) через 2-4 години та майже через 24 години після застосування (час що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації у проміжках між прийомами доз) становив 215 (22-535) і 32 (6-239) мкг/л відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв&rsquo язки. Оцінка фармакокінетичного/ фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв&rsquo язку між концентрацією ривароксабану в плазмі крові та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення фактора Ха ПЧ АЧТЧ Heptest) проводилась на тлі застосування великого діапазону доз (5-30 мг двічі на добу). Взаємозв&rsquo язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще визначається за допомогою Е_max моделі. Щодо ПЧ - найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ вихідний ПЧ становив близько 13 секунд а кутовий коефіцієнт &ndash від 3 до 4 сек/(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів у дослідженнях фаз ІІ та ІІІ відповідали даним отриманим у здорових добровольців.

Дитячий вік. Ефективність та безпека застосування препарату у дітей та підлітків до 18 років не вивчалася.

Доклінічні дані з безпеки

Існуючі доклінічні дані отримані в ході традиційних досліджень фармакологічної безпеки токсичності одноразової дози фототоксичності генотоксичності канцерогенного потенціалу та репродуктивної токсичності вказують на відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини.

У дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти пов&rsquo язані головним чином з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. Не зареєстровано впливу на фертильність у самиць та самців щурів. У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність пов&rsquo язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (геморагічні ускладнення).

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь та одним чи кількома факторами ризику такими як застійна серцева недостатність артеріальна гіпертензія вік &ge 75 років цукровий діабет інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і профілактика рецидиву ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. розділ « Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання.

·           Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

·           Клінічно значуща активна кровотеча.

·           Ушкодження або стани що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч до яких належать наявні на даний час або нещодавно діагностовані виразки шлунково-кишкового тракту злоякісні пухлини з високим ризиком кровотеч нещодавно перенесена травма головного або спинного мозку нещодавно перенесене оперативне втручання на головному спинному мозку або очах нещодавній внутрішньочерепний крововилив варикозне розширення вен стравоходу (виявлене чи підозрюване) артеріовенозні мальформації аневризма судин або значні за розміром внутрішньоспінальні або внутрішньоцеребральні судинні аномалії.

·           Одночасне застосування з будь-якими іншими антикоагулянтами зокрема з нефракціонованим гепарином низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин дальтепарин і т.п.) похідними гепарину (фондапаринукс і т.п.) пероральними антикоагулянтами (варфарин апіксабан дабігатран і т.п.) окрім специфічних обставин переходу на альтернативну антикоагулянтну терапію (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ) або коли нефракційований гепарин призначається у дозах необхідних для функціонування відкритого катетера центральних вен або артерій (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

·           Захворювання печінки які асоціюються з коагулопатією та клінічно значущим ризиком розвитку кровотечі у тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю) (див. розділ « Фармакокінетика» ).

·           Діти віком до 18 років.

·           Період вагітності або годування груддю (див. розділ « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Взаємодія з іншими лікарськими зАсобами та інші види взаємодій

Інгібітори CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу) або ритонавіру (600 мг двічі на добу) призводило до 2 6-кратного/2 5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1 7-кратного/1 6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи такими як кетоконазол ітраконазол вориконазол та позаконазол або інгібіторами ВІЛ- протеази. Ці препарати є потужними інгібіторами CYP3A4 та одночасно P-gp (див. розділ « Особливості застосування» ).

Речовини які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму CYP 3A4 або P-gp як очікується збільшують концентрації ривароксабану у плазмі крові меншою мірою.

Наприклад кларитроміцин (500 мг двічі на добу) що значно інгібує активність ізоферменту CYP  3A4 і помірно ‑ P‑gp спричиняв 1 5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1 4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю див. розділ « Особливості застосування» ).

Еритроміцин (500 мг тричі на добу) що помірно інгібує активність ізоферменту CYP  3A4 і P-gp спричиняв 1 3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості на відміну від пацієнтів із нормальною функцією нирок при застосуванні еритроміцину (500 мг 3 рази на день) відзначали 1 8-кратне зростання середнього значення AUC та 1 6-кратне збільшення Сmax ривароксабану. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості на тлі еритроміцину спостерігали збільшення середнього значення AUC ривароксабану в 2 рази і підвищення Cmax ривароксабану в 1 6 раза порівняно з пацієнтами без порушень функції нирок. Вплив еритроміцину є адитивним до явищ ниркової недостатності (див. розділ « Особливості застосування» ).

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності і його застосування спричиняло 1 4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1 3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Таке збільшення не вважається клінічно значущим (щодо застосування пацієнтам з нирковою недостатністю див. розділ « Особливості застосування» ).

Зважаючи на обмежені клінічні дані щодо дронедарону слід уникати одночасного його застосування з ривароксабаном.

Антикоагулянти

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і ривароксабану (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо пригнічення активності фактора Ха що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбінового часу) АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю ставитися до одночасного застосування з іншими антикоагулянтами (див. розділи « Протипоказання» « Особливості застосування» ).

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)/інгібітори агрегації тромбоцитів

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) і 500 мг напроксену клінічно клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (навантажувальна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг) але у підгрупі пацієнтів відзначене релевантне збільшення тривалості кровотечі що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам які одночасно застосовують НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ « Особливості застосування» ).

Варфарин

При переході пацієнтів з антагоністу вітаміну К варфарину (МНВ 2&ndash 3) на ривароксабан (20 мг) або з ривароксабану (20 мг) на варфарин (МНВ 2&ndash 3) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12) у той час як вплив на АЧТЧ інгібування активності фактору Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) був адитивним.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти ривароксабану під час періоду переходу можуть бути використані тести на визначення активності анти-Ха PiCT і HepTest оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ АЧТЧ інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект ривароксабану.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу можна використати визначення МНВ при досягненні С_min ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану) оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та ривароксабаном не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Індуктори CYP3А4

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину що є сильним індуктором CYP3A4 і P-gp призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування ривароксабану з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном карбамазепіном фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного призначення з препаратом потужних індукторів CYP3A4 окрім випадків коли забезпечено ретельний нагляд за пацієнтом з метою виявлення ознак та симптомів тромбозу.

Інші препарати супутньої терапії

Не відзначалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні ривароксабану з мідазоламом (субстрат CYP3A4) дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) аторвастатином (субстрат CYP3A4 і P-gp) або омепразолом (інгібітор протонної помпи). Ривароксабан не пригнічує і не індукує будь-які важливі ізоформи цитохрому CYP такі як CYP3A4.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові (ПЧ АЧТЧ Hep Test) є передбачуваний з урахуванням механізму дії ривароксабану (див. розділ « Фармакологічні властивості» ).

Особливості застосування.

Упродовж періоду лікування рекомендується здійснювати клінічний нагляд що відповідає практиці застосування антикоагулянтів.

Ризик розвитку кровотечі

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів пацієнтам які приймають Ксарелто® слід перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак кровотечі. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат при захворюваннях що супроводжуються підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування Ксарелто® слід припинити.

У клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі кровотечі з ясен шлунково-кишкові кровотечі кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії ривароксабаном ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч.

Певні категорії пацієнтів згідно із зазначеним нижче мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ « Побічні реакції» ).

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез&rsquo ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Незважаючи на те що лікування ривароксабаном не вимагає проведення стандартного моніторингу його експозиції визначення рівня ривароксабану за допомогою відкаліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів може виявитись корисним у виняткових ситуаціях коли відомості про експозицію ривароксабану здатні вплинути на прийняття клінічних рішень зокрема при передозуванні та екстрених хірургічних втручаннях (див. розділ « Фармакологічні властивості» ).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині