Коломіцин ін'єкція порошок для приготування розчину інгаляцій 2 000 000 МО №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОЛОМІЦИН ІН&rsquo ЄКЦІЯ

(COLOMYCIN INJECTION)

Склад:

діюча речовина: колістиметат натрію

1 флакон містить 1000000 МО або 2000000 МО еквівалентно 33 3 мг або 66 6 мг колістиметату натрію.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін&rsquo єкцій інфузій або інгаляцій.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного

застосування.

Код АТС J01X B01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат призначений для лікування інфекцій викликаних чутливими мікроорганізмами:

лікування інгаляціями легеневої інфекції спричиненої Pseudomonas aeruginosa   у пацієнтів з кістозним фіброзом.

Внутрішньовенне введення для лікування деяких важких інфекцій викликаних грамнегативними бактеріями включаючи інфекції нижніх дихальних шляхів та сечового тракту коли більш широко використовувані системні антибактеріальні засоби протипоказані або неефективні через розвиток бактеріальної резистентності.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до колістиметату натрію (колістину) або до поліміксину B.

Пацієнти з myasthenia gravis.

Спосіб застосування та дози.

СИСТЕМНЕ ЗАСТОСУВАННЯ.

Коломіцин можна вводити у вигляді 50 мл внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин. Пацієнти з повністю імплантованим пристроєм венозного доступу (TIVAD)  можуть переносити болюсну ін&rsquo єкцію в дозі до 2000000 МО у 10 мл які вводяться протягом не менше 5 хвилин.

Приготовані розчини.

Розчини для інфузій та ін&rsquo єкцій:

розчин залишається фізично і хімічно стабільним протягом 28 днів при  температурі 4 ° С.

З мікробіологічної точки зору розчини слід одразу використовувати. Якщо розчин було використано не одразу то термін та умови його зберігання до використання переходять під відповідальність користувача. Як правило розчини слід зберігати не довше 24 годин при температурі  2-8 ° С крім відновлених та розведених у контрольованих та валідованих стерильних умовах.

Розчини для інгаляцій:                                                           

розчини для інгаляцій мають таку ж саму стабільність після приготування як описано вище а тому з ними слід поводитися так само. Пацієнтам які самостійно лікуються інгаляціями антибіотиком рекомендовано використовувати розчини одразу після приготування. Якщо це неможливо то розчини слід зберігати не довше 24 годин у холодильнику.

Парентеральне введення.

Звичайну дозу для дорослих у 2000000 МО слід розчинити у 10-50 мл 0 9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або у воді для ін&rsquo єкцій до утворення прозорого розчину. Розчин призначений лише для одноразового застосування і будь-який залишок розчину необхідно утилізувати.                 

Доза препарату залежить від важкості та виду інфекції а також від віку маси тіла та ниркової функції пацієнта. Якщо клінічна чи бактеріологічна ефективність препарату сповільнена доза може бути збільшена залежно від стану пацієнта.

Хворим з порушенням функції нирок новонародженим та пацієнтам з кістозним фіброзом рекомендується контроль концентрації препарату у плазмі крові.  Концентрацій 10-15 мг/л (приблизно 125-200 МО/мл) колістиметату натрію повинно вистачати для лікування більшості інфекцій.

Зазвичай лікування рекомендується проводити протягом мінімум 5 днів. Лікування респіраторних загострень у пацієнтів з кістозним фіброзом слід продовжувати до 12 днів.

Діти та дорослі (включаючи осіб літнього віку):

З масою тіла до 60 кг: 50 000-75 000 МО/кг/добу.  Загальна добова доза має бути розділена на 3 дози що вводяться приблизно з 8-годинними інтервалами.  Максимальна добова доза становить 75 000 МО/кг/добу.

З масою тіла більше 60 кг: 1000000-2000000 МО 3 рази на добу.  Максимальна добова доза становить 6000000 МО.

При порушеному розподілі у пацієнтів з кістозним фіброзом може виникнути потреба у більш високих дозах для підтримки терапевтичних рівнів препарату у плазмі крові.

Порушення функції нирок

У наведеній нижче таблиці дано вказівки стосовно дозування препарату пацієнтам з масою тіла 60 кг та більше. Необхідно мати на увазі що подальшу корекцію слід проводити виходячи з концентрації препарату в крові та ознак токсичності.

ПРОПОНОВАНА КОРЕКЦІЯ ДОЗУВАННЯ ПРИ ПОРУШЕННІ ФУНКЦІЇ НИРОК

Інгаляція.

Необхідну кількість порошку розчиняти переважно у 2-4 мл 0 9 % натрію хлориду та заливати у розпилювач. Альтернативно можна використовувати воду для ін&rsquo єкцій. Розчин буде дещо мутним та може пінитися при струшуванні. Зазвичай для подачі антибіотиків використовуються струменеві або ультразвукові розпилювачі. Вони мають забезпечувати вихід препарату у підходящому для дихання діапазоні діаметру часточок 0 5-5 мікронів при застосуванні відповідного компресора. Слід дотримуватися інструкцій виробника при роботі та догляді за розпилювачем і компресором.

Продукт із розпилювача може потрапляти у повітря або розпилювач може бути оснащений фільтром. Розпилювання слід проводити у добре провітрюваній кімнаті.

Розчин призначений лише для одноразового застосування і будь-який залишок розчину необхідно утилізувати.

У невеликих неконтрольованих клінічних дослідженнях дози від 500000 МО двічі на добу до 2000000 МО тричі на добу вважалися безпечними та ефективними у пацієнтів з кістозним фіброзом.

Наступні дози наведені в якості рекомендацій та можуть корегуватися відповідно до клінічної реакцій пацієнта:

Діти < 2 років:                    500000-1000000 МО 2 рази на добу.

Діти > 2 років та дорослі: 1000000-2000000 МО 2 рази на добу.

Побічні реакції.

Системне застосування

Імовірність розвитку небажаних явищ може бути пов&rsquo язана з віком функцією нирок та станом пацієнта.

У 27 % хворих на кістозний фіброз повідомлялося про розвиток невралгічних реакцій. Зазвичай ці реакції були помірними та проходили самостійно під час лікування або після його припинення.

Нейротоксичність може бути пов&rsquo язана з передозуванням недостатньо зниженою дозою у пацієнтів з нирковою недостатністю та супутнім застосуванням нейром&rsquo язових блокаторів чи інших препаратів з подібними невралгічними ефектами. Зменшення дози може полегшити ці симптоми.  Побічні ефекти можуть включати апное транзиторні порушення чутливості (такі як парестезія обличчя та запаморочення) свербіж кропив&rsquo янку атаксію гіпотензію і рідко &ndash вазомоторну нестійкість нерозбірливе мовлення порушення зору сплутаність свідомості чи психоз.

Небажані ефекти з боку нирок зазвичай виникали після прийому доз що перевищували рекомендовані у пацієнтів з нормальною функцією нирок або у зв&rsquo язку з недостатньо зниженою дозою препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю або у результаті супутнього застосування інших нефротоксичних препаратів. Ці реакції зазвичай є оборотними при припиненні лікування.

У пацієнтів з кістозним фіброзом які проходили лікування рекомендованими дозами препарату реакції нефротоксичності виникали рідко (менш ніж у 1 % хворих). У тяжкохворих госпіталізованих пацієнтів без діагностованого кістозного фіброзу про ознаки нефротоксичності повідомлялося приблизно у 20 % випадків. 

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості які включали висипання на шкірі та медикаментозну лихоманку. У випадку виникнення таких симптомів лікування препаратом слід припинити.

У місці ін&rsquo єкції може виникнути місцеве подразнення.

Інгаляційне застосування

Інгаляція може викликати кашель або бронхоспазм.

Повідомлялося про біль у горлі та ротовій порожнині яка могла бути викликана інфекцією Candida albicans або підвищеною чутливістю. Висипання на шкірі також можуть вказувати на підвищену чутливість. У випадку виникнення таких симптомів лікування слід припинити.

Передозування.

Передозування препарату може стати причиною нейром&rsquo язової блокади що у свою чергу може призвести до м&rsquo язової слабкості апное та можливої зупинки дихання. Передозування може стати причиною гострої ниркової недостатності яка характеризується зниженням сечовиділення та підвищенням концентрації АСК та креатиніну у плазмі крові.

Специфічний антидот відсутній. Рекомендована підтримуюча терапія. Можна застосувати наступні заходи для збільшення швидкості виведення колістину наприклад форсований діурез з використанням маніту пролонгований гемодіаліз або перитонеальний гемодіаліз але їх ефективність невідомa.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх даних щодо застосування колістиметату натрію вагітним жінкам. Дослідження разових доз у вагітних жінок показало що колістиметат натрію проникає крізь плацентарний бар&rsquo єр тому може існувати ризик фетотоксичності у разі призначення вагітним жінкам повторних доз.

Дані щодо можливої генотоксичності препарату обмежені а дані стосовно канцерогенності колістиметату натрію відсутні. Продемонстровано що in vitro колістиметат натрію викликає хромосомні відхилення у людських лімфоцитах. Цей ефект може бути пов&rsquo язаним зі скороченням мітотичного індексу що також спостерігалося.

Колістиметат натрію можна використовувати у період вагітності лише в тому випадку якщо користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Колістиметат натрію у невеликих концентраціях проникає у грудне молоко тому годування груддю під час лікування препаратом краще припинити.

Діти. Застосовувати дітям з народження.

Особливі заходи безпеки.

Інгаляція антибіотиків як процедура може спричинити рефлекторний бронхоспазм. Цьому можна запобігти або купірувати його за допомогою відповідних &beta ₂-агоністів якщо цей засіб не допомагає &ndash лікування слід припинити.

Особливості застосування.

                      Слід проявляти особливу обережність при застосуванні препарату пацієнтам з порфірією.

У разі перевищення рекомендованої парентеральної дози можуть спостерігатися явища нефротоксичності або нейротоксичності.

                      Слід проявляти обережність при застосуванні препарату хворим з порушенням функції нирок. При помірному та важкому ступенях порушення функції нирок виведення колістиметату натрію уповільнюється тому доза та інтервал між дозами мають бути відкореговані щоб попередити акумуляцію препарату.

Рекомендується оцінювати функцію нирок на початку лікування та контролювати її у ході лікування. Необхідно також контролювати концентрації колістиметату натрію у плазмі крові.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з   іншими механізмами.

Під час парентрерального лікування колістиметатом натрію може розвинутися нейротоксичність з можливим запамороченням сплутаністю свідомості та порушенням зору. Пацієнтам слід рекомендувати уникати управління автотранспортом та роботи з механізмами під час лікування препаратом.

Не слід порушувати правила застосування лікарського засобу це може зашкодити здоров&rsquo ю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід уникати супутнього застосування колістиметату натрію з іншими лікарськими засобами що мають нейротоксичний та/або нефротоксичний ефект. До них відносяться антибіотики групи аміноглікозидів такі як гентаміцин амікацин нетілміцин та тобраміцин. При супутньому застосуванні з антибіотиками групи цефалоспоринів може збільшуватися ризик нефротоксичності.

З особливою обережністю слід застосовувати нейром&rsquo язові блокатори та діетиловий ефір у пацієнтів які отримують колістиметат натрію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Колістиметат натрію &ndash циклічний поліпептидний антибіотик який походить від Bacillus polymyxa var. colistinus і належить до групи поліміксинів. Поліміксинові антибіотики &ndash це катіонні агенти які діють шляхом пошкодження клітинних мембран. У результаті їх фізіологічний вплив є летальним для бактерій. Поліміксини діють вибірково на грамнегативні бактерії які мають гідрофобну зовнішню мембрану.     

Резистентність

Резистентні бактерії характеризуються модифікацією фосфатних груп ліпополісахаридів які заміщуються етаноламіном чи аміноарабінозою. У резистентних від природи грамнегативних бактерій таких як Proteus mirabilis та Burkholderia cepacia спостерігається повне заміщення їх ліпідного фосфату етаноламіном або аміноарабінозою.

Перехресна резистентність

Допускається перехресна резистентність між колістиметатом натрію та поліміксином В. Оскільки механізм дії поліміксинів відрізняється від механізму дії інших антибіотиків резистентність до колістину та поліміксину шляхом вищезгаданого механізму не припускає резистентності до інших груп препаратів.                     

Контрольні точки

Запропонована загальна MІК (мінімальна інгібуюча концентрація) для ідентифікації бактерій чутливих до колістиметату натрію становить  &le 4 мг/л.

Бактерії для яких МІК колістиметату натрію становить &ge 8 мг/л розцінюються як резистентні.

Чутливість

Переважання набутої резистентності може варіюватися залежно від географічного положення і часу для обраних видів бактерій а тому бажаним є отримання місцевої інформації стосовно резистентності особливо при лікуванні важких інфекцій. У разі необхідності якщо місцеве переважання резистентності є таким що користь препарату при деяких видах інфекцій є сумнівною слід звернутися за професійною консультацією.

* Результати in-vitro можуть не корелювати з клінічною ефективністю у випадку з Acinetobacter spp.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування зі шлунково-кишкового тракту у здорових осіб відбувається лише незначною мірою.

Коли препарат вводився шляхом розпилення повідомлялося про перемінне всмоктування яке може залежати від розміру часточок аерозолю системи розпилювача і стану легень. У ході досліджень у здорових добровольців і пацієнтів з різними інфекціями повідомлялося що концентрація препарату у плазмі крові варіювалася від нуля до потенційно терапевтичних концентрацій 4 мг/л і більше. Тому слід завжди брати до уваги можливість системної абсорбції при лікуванні пацієнтів шляхом інгаляцій. 

Розподіл

У пацієнтів з кістозним фіброзом після застосування 7 5 мг/кг/добу препарату у розділених дозах що вводилися у вигляді 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій до стабілізації стану C max становила 23 ± 6 мг/л а C min через 8 годин становила 4 5 ± 4 мг/л. В іншому дослідженні де подібним пацієнтам вводили 2 мільйона одиниць кожні 8 годин протягом

12 днів C max становила 12 9 мг/л (5 7-29 6 мг/л) а C min &ndash 2 76 мг/л (1-6 2 мг/л). У здорових добровольців яким робили болюсну ін&rsquo єкцію 150 мг (приблизно 2 мільйони одиниць) максимальна концентрація у плазмі крові у 18 мг/л спостерігалася через 10 хв після ін&rsquo єкції.

Зв&rsquo язування з білками крові незначне. Поліміксини кумулюються у печінці нирках мозку серці і м&rsquo язах.

У ході дослідженя у пацієнтів з кістозним фіброзом сталий об&rsquo єм розподілу становив

0 09 л/кг.

Біотрансформація

In vivo колістиметат натрію перетворюється на основу. Оскільки 80 % дози можуть бути виявлені в сечі у незміненому вигляді а з жовчю він не виводяться можна припустити що препарат який залишився інактивується у тканинах. Механізм інактивації невідомий.

Виведення

Головний шлях виведення препарату після парентерального введення &ndash виведення нирками 40 % парентеральної дози що виявляється у сечі протягом 8 годин і приблизно 80 % &ndash через 24 години. Оскільки колістиметат натрію значною мірою виводиться із сечею пацієнтам із нирковою недостатністю потрібне зменшення дози для запобігання накопичення препарату.           

Після внутрішньовенного введення здоровим дорослим особам період напіввиведення препарату становить приблизно 1 5 години. У дослідженні де пацієнтам з кістозним фіброзом вводили разову 30-хвилинну внутрішньовенну інфузію період напіввиведення становив 3 4 ± 1 4 години.

Виведення колістиметату натрію після інгаляції не було вивчено. При дослідженні у пацієнтів із кістозним фіброзом не було виявлено колістиметат натрію у сечі після того як вони вдихали 1 мільйон одиниць 2 рази на добу протягом 3 місяців.

Кінетика колістиметату натрію подібна у дітей і дорослих включаючи осіб літнього віку за умови нормальної функції нирок. Хоча дані щодо застосування препарату немовлятам обмежені припускається що кінетика препарату у немовлят подібна до кінетики у дітей і дорослих але слід враховувати можливість більш високих максимальних концентрацій у сироватці крові і більш тривалий період напіввиведення у таких пацієнтів а отже необхідно контролювати рівні препарату в сироватці крові.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору порошок.

Несумісність.

Слід уникати змішаних інфузій ін&rsquo єкцій та інгаляцій що містять колістиметат натрію.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° C у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 флаконів   у картонній коробці з інструкцією для медичного застосування.

Флакони закупорені гумовими пробками із хлорбутилкаучука та запечатані алюмінієвою обтискною кришкою з червоним пластиковим ковпачком типу flip-off (для дозування 1000000 МО) з ліловим пластиковим ковпачком типу flip-off (для дозування 2000000 МО).

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Кселія Фармасьютікелз АпС Данія/Xellia Pharmaceuticals ApS Denmark.

Місцезнаходження.

Далсландсгаде 11 2300 Копенгаген С Данія/Dalslandsgade 11 2300 Copenhagen S Denmark.

Виробник.

Пен Фармасьютікал Сервісез Лімітед Велика Британія/Penn Pharmaceutical Services Limited United Kingdom.

Місцезнаходження.

Юнітс 23-24 Тафарнаубах Індастріал Естеіт Тафарнаубах Тредегар Гвент NP22 3АА Велика Британія/Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tafarnaubach Tredegar Gwent NP22 3AA United Kingdom.