Клексан 40 мг розчин шприц 0.4 мл №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛЕКСАН^Т 300

(CLEXANE^Т 300)

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин

1 мл розчину містить еноксапарину натрію 10 000 анти-Ха МО &minus еквівалентно еноксапарину натрію 100 мг

допоміжні речовини: спирт бензиловий   вода для ін&rsquo єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтого кольору прозорий розчин.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Еноксапарин - низькомолекулярний гепарин у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов' язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність ніж анти-ІІа та протромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох активностей становить 3 6.

У профілактичних дозах препарат не виявляє значущого впливу на рівень активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ).

У лікувальних дозах при максимальній активності препарату аЧТЧ може подовжуватися у 1 5&ndash 2 2 раза порівняно з контрольним часом. Ця пролонгація відображає залишкову антитромбінову активність.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих для яких можливе подальше проведення черезшкірного коронарного втручання або ні. У ході великого багатоцентрового клінічного дослідження після застосування фібринолітичної терапії 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підняттям сегмента ST були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін&rsquo єкції 3000 анти-Ха МО з подальшою невідкладною підшкірною дозою 100 анти-Ха МО/кг а потім &minus підшкірних ін&rsquo єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін&rsquo єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з подальшою постійною інфузією в дозі що була скоригована за аЧТЧ. Підшкірні ін&rsquo єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 днів (у 75 % &minus не менше 6 днів). Половині хворих які отримували гепарин препарат вводили не менше 48 годин (у 89 5 % випадків  &ge 36 &minus годин). Усі хворі також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом не менше              30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком &ge 75 років скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін&rsquo єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін&rsquo єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткових доз якщо з моменту останньої підшкірної ін&rsquo єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін&rsquo єкцію еноксапарину 30 анти-Ха МО/кг якщо з моменту останньої підшкірної ін&rsquo єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше                  8 годин.

Еноксапарин дав змогу значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини які спостерігалися протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9 9 % у групі еноксапарину порівняно з 12 0 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику &ndash 17 % (р< 0 001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3 4 % порівняно з 5 % р< 0 001 зниження відносного ризику &ndash 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину без статистично значущої різниці між групами (6 9 % порівняно з 7 5 % р=0 11).

Перевага еноксапарину за первинною кінцевою точкою була послідовною незалежно від підгрупи за віком статтю локалізацією ІМ наявністю цукрового діабету або ІМ в анамнезі типу призначеного тромболітика та інтервалу часу між появою перших клінічних ознак  і початком лікування мається на увазі між появою ознак захворювання і початком лікування а не проміжок часу між появою проявів хвороби .

Було продемонстровано статистично значущі переваги еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином за первинною кінцевою точкою ефективності як у пацієнтів яким виконували коронарну ангіопластику протягом 30 днів після включення у дослідження (10 8 % порівняно з 13 9 % відносне зниження ризику на 23 %) так і у пацієнтів яким не виконувал  коронарну ангіопластику (9 7 % порівняно з 11 4 % відносне зниження ризику на 15 %).

Частота виникнення серйозних геморагічних явищ протягом 30 днів була статистично значущо (p< 0 0001) вищою в групі застосування еноксапарину (2 1 %) порівняно з групою застосування гепарину (1 4 %). В групі застосування еноксапарину була вища частота шлунково-кишкових кровотеч (0 5 %) порівняно з групою застосування гепарину (0 1 %) тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була подібною (0 8 % на фоні прийому еноксапарину порівняно з 0 7 % на тлі прийому гепарину).

Аналіз комбінованої кінцевої точки за якою оцінювалася загальна клінічна перевага продемонстрував статистично значущі переваги (p< 0 0001) еноксапарину порівняно з нефракціонованим гепарином: відносне зниження ризику становило 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12 8 %) за комбінованою кінцевою точкою яка включала випадки смерті випадки рецидиву ІМ і випадки серйозних геморагічних явищ (критерії TIMI) протягом 30 днів і 17 % (10 1 % порівняно з 12 2 %) за комбінованою кінцевою точкою яка включала випадки смерті рецидиву ІМ і внутрішньочерепних крововиливів протягом 30 днів.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри еноксапарину оцінювалися за зміною анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі крові з часом (за допомогою валідованих амідолітичних методів) при застосуванні препарату у рекомендованих дозах після одноразового та повторного підшкірного введення та після одноразової внутрішньовенної ін&rsquo єкції.

Біодоступність. При підшкірному введенні еноксапарин всмоктується швидко та майже повністю (майже на 100 %). Максимальна активність у плазмі крові спостерігається через 3-4 години після введення. Ця максимальна активність (виражена у МО анти-Ха) становить 0 18 ± 0 04 (після введення 2000 МО анти-Ха) 0 43 ± 0 11 (після введення 4000 МО анти-Ха) при профілактичному лікуванні та 1 01 ± 0 14 (після введення                10 000 МО анти-Ха) при лікувальній терапії.

Внутрішньовенна болюсна ін&rsquo єкція 3000 МО анти-Ха з подальшим підшкірним введенням 100 МО анти-Ха/кг маси тіла кожні 12 годин призводить до утворення першого піка рівнів анти-Ха активності величиною 1 16 МО/мл (n=16) та середньої експозиції що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день терапії.

У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтраперсональна та міжперсональна варіабельність низька. Після повторного підшкірного введення препарату здоровим добровольцям у дозі 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан був досягнутий на другий день при цьому середня активність еноксапарину була приблизно на 15 % вища ніж та що спостерігалася при однократному введенні дози препарату. Рівні активності еноксапарину у рівноважному стані добре прогнозуються фармакокінетикою препарату при одноразовому введенні дози препарату. Після багаторазового підшкірного введення препарату у дозі 100 анти-Ха МО/кг маси тіла двічі на добу рівноважний стан було досягнуто у період між днями 3 та 4 при цьому середня концентрація у плазмі була на 65 % вища ніж та що спостерігалася при однократному введенні дози препарату а максимальна та мінімальна анти-Ха активність становила 1 2 та 0 52 анти-Ха МО/мл відповідно. З огляду на фармакокінетику еноксапарину натрію ця різниця у характеристиках рівноважного стану є очікуваною та знаходиться у терапевтичних межах.

Анти-ІІа активність у плазмі крові після підшкірного введення майже у 10 разів нижча ніж анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін&rsquo єкції досягаючи 0 13 МО анти-ІІа/мл після повторного введення препарату у дозі 100 МО анти-Ха/кг двічі на добу.

При одночасному застосуванні еноксапарину і тромболітичного засобу фармакокінетичної взаємодії виявлено не було.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 5 літрів і майже відповідає об&rsquo єму циркулюючої крові.

Метаболізм. Метаболізм еноксапарину відбувається переважно у печінці (шляхом десульфатизації та деполімеризації).

Виведення. Після підшкірної ін&rsquo єкції період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів (НМГ) є більш тривалим порівняно з цим показником для нефракціонованих гепаринів.

Виведення еноксапарину має монофазний характер при цьому період напіввиведення становить близько 4 годин після одноразового підшкірного введення та майже 7 годин після повторного підшкірного введення.

При застосуванні НМГ зниження в плазмі крові анти-IIа активності відбувається швидше ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться з сечею (ненасичуваний механізм) а також з жовчю.

Нирковий кліренс залишків з анти-Ха активністю охоплює приблизно 10 % введеної дози а загальна ниркова екскреція активних та неактивних сполук &ndash 40 % дози.

Підгрупи підвищеного ризику.

Пацієнти літнього віку. Оскільки у цій популяції спостерігається фізіологічне зниження функції нирок то елімінація є більш повільною. Це не впливає на дозування або схему введення препарату при проведенні профілактичного лікування поки ниркова функція у таких пацієнтів залишається в прийнятних межах тобто якщо вона знижується лише у невеликій мірі.

У пацієнтів літнього віку (понад 75 років) дуже важливо систематично оцінювати функцію нирок за допомогою формули Кокрофта перед початком лікування НМГ (див. розділ « Особливості застосування» ).

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну                                > 30 мл/хв). В окремих випадках може бути корисним здійснювати моніторинг анти-Ха активності для запобігання передозуванню коли еноксапарин застосовується для лікувальної терапії    (див. розділ « Особливості застосування» ).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться у артеріальну частину гемодіалізного контуру у дозах достатніх для запобігання зсіданню крові у контурі. Фармакокінетичні параметри препарату при цьому загалом залишаються незмінними за винятком випадків передозування або потрапляння препарату у загальне кров&rsquo яне русло що призводить до високих рівнів анти-Ха активності у зв&rsquo язку із термінальною нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика   венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях помірного або високого ризику.

Попередження згортання крові в екстракорпоральній системі кровообігу під час процедури гемодіалізу (зазвичай при її тривалості 4 години або менше).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен що супроводжується легеневою тромбоемболією або без неї та не має тяжких клінічних симптомів за винятком легеневої тромбоемболії яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих  для яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики а також без неї.

Протипоказання.

Незалежно від дози (лікувальної або профілактичної) Клексан^® 300 не можна застосовувати у таких випадках:

- підвищена чутливість до еноксапарину гепарину або його похідних у тому числі інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ) підвищена чутливість до допоміжних речовин (бензиловий спирт)

- наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ спричиненої  нефракціонованим або низькомолекулярним гепарином (див. розділ « Особливості застосування» )

- кровотеча або схильність до кровотечі що пов&rsquo язана з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути дисемінована внутрішньосудинна коагуляція якщо вона не пов&rsquo язана з лікуванням гепарином          (див. розділ « Особливості застосування» ))

-  органічні ураження органів зі схильністю до кровотечі

-  активна кровотеча клінічно значущого ступеня

- дитячий вік до 3 років через вміст бензилового спирту (15 мг/мл). Таким хворим слід призначати нефракціонований гепарин. У недоношених немовлят під час введення лікарських засобів що містять бензиловий спирт спостерігалося таке порушення дихання як синдром утрудненого дихання (метаболічний ацидоз неврологічні розлади паузи в диханні  та ін.) (див. розділ « Діти» ).

  Клексан^®   300 не можна застосовувати у лікувальних дозах в таких випадках:

- внутрішньомозковий крововилив

- активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки

- через відсутність відповідних даних при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта) крім окремих випадків у хворих які перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для розрахунку за формулою Кокрофта потрібно знати масу тіла хворого за останнім визначенням  (див. розділ « Особливості застосування» ).

Спінальну або епідуральну анестезію не слід ні в якому разі застосовувати хворим які знаходяться на лікуванні НМГ. Хворим які отримують гепарин для лікування а не для профілактики місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

  Не рекомендується застосовувати цей препарат у лікувальних дозах у таких випадках:

- гострий обширний ішемічний інсульт  з або без втрати свідомості.  Якщо інсульт спричинено емболією у перші 72 години після випадку еноксапарин застосовувати не можна. Ефективність лікувальних доз НМГ залежно від причини ступеня та тяжкості клінічних проявів ішемічного інсульту дотепер не визначено

- гострий інфекційний ендокардит (крім деяких ембологених серцевих ускладнень)

- ниркова недостатність легкого або помірного ступеня (кліренс креатиніну                                    30-60 мл/хв).

Крім того лікувальні дози препарату Клексан^® загалом не рекомендується призначати хворим незалежно від їх віку у комбінації з такими препаратами (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій» ):

1. Ацетилсаліцилова кислота в знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Звичайно Клексан^® у профілактичних дозах не рекомендується у таких випадках:

- хворі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв за формулою Кокрофта див. розділ « Особливості застосування» )

- у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того Клексан^® у профілактичних дозах не рекомендується призначати хворим віком понад 65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ): 

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах.

2. НПЗЛЗ (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкаліємії: солі калію калійзберігаючі діуретики інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту інгібітори ангіотензину ІІ нестероїдні протизапальні засоби гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані гепарини) циклоспорин та такролімус триметоприм.

Виникнення гіперкаліємії може залежати від пов&rsquo язаних з нею факторів ризику. Ризик її виникнення зростає якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Хворі віком до 65 років які отримують лікувальні дози НМГ та хворі літнього віку (понад 65 років) незалежно від дози НМГ.

Небажані комбінації.

З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних жарознижувальних  та протизапальних дозах (за екстраполяцією і іншими саліцилатами): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення саліцилатами функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки  травного тракту). Слід застосовувати жарознижувальні знеболювальні засоби що не належать до саліцилатів (наприклад парацетамол).

З НПЗЛЗ включаючи кеторолак (системне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення НПЗЛЗ функції тромбоцитів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування слід проводити ретельне клінічне спостереження.

  З декстраном 40 (парентеральне застосування): підвищений ризик виникнення кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації що потребують запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами: посилення антикоагуляційного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації що потребують обережного застосування.

З інгібіторами агрегації тромбоцитів (окрім ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних жарознижувальних та протизапальних дозах): абсиксимаб ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях берапрост клопідрогель ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан: підвищений ризик виникнення кровотечі.

Хворі віком до 65 років які  отримують профілактичні дози НМГ.

Комбінації що потребують обережного застосування.

Комбіноване застосування лікарських засобів що впливають на різні фази гемостазу підвищує ризик виникнення кровотечі. Отже незалежно від віку хворого слід проводити постійний моніторинг клінічної картини та за необхідності виконувати лабораторні аналізи коли призначаються профілактичні дози НМГ одночасно з пероральними антикоагулянтами інгібіторами агрегації тромбоцитів (абсиксимаб НПЗЛЗ ацетилсаліцилова кислота у будь-якій дозі клопідрогел системні глюкокортикостероїди ептифібатид ілопрост тиклопідин тирофібан) та тромболітичними засобами.

Особливості застосування.

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності їх ефективність визначається не тільки за їх анти-Ха активністю. Небезпечно заміняти один режим дозування НМГ на інший оскільки кожний режим було обґрунтовано специфічними клінічними дослідженнями. Отже при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції для застосування.

Попередження.

Ризик виникнення кровотечі. Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дози та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі зокрема у хворих з груп підвищеного ризику (хворі літнього віку з нирковою недостатністю та ін.).

Випадки тяжких кровотеч були зареєстровані у хворих літнього  віку зокрема через зниження функції нирок що виникає з віком у хворих з нирковою недостатністю   у хворих з масою тіла нижче 40 кг при лікуванні тривалість якого перевищила рекомендовану середню тривалість 10 днів при недотриманні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих що стосуються тривалості лікування та корегування дози відповідно до маси тіла при лікуванні) при одночасному застосуванні з препаратами які підвищують ризик розвитку кровотечі (див. розділ  « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Ін&rsquo єкції еноксапарину як і будь-якого іншого антикоагулянту необхідно застосовувати з обережністю при станах для яких властива підвищена вірогідність виникнення кровотеч таких як порушення гемостазу наявність пептичної виразки в анамнезі нещодавно перенесений ішемічний інсульт неконтрольована артеріальна гіпертензія діабетична ретинопатія нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку хворі літнього  віку та/або хворі з нирковою недостатністю а також хворі лікування яких триває більше 10 днів повинні знаходитись під спеціальним спостереженням.

В окремих випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення накопичування препарату (див.  розділ « Особливості застосування» ).

Ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). При розвитку таких тромболітичних ускладнень як: у хворого який отримує НМГ (у лікувальних або профілактичних дозах):

-  загострення тромбозу лікування якого проводиться

-  флебіт

-  емболія легенів

-  гостра ішемія нижніх кінцівок

-  інфаркт міокарда або інсульт  

завжди слід припускати можливість розвитку ГЗТ та терміново визначати рівень тромбоцитів (див. розділ « Особливості застосування» ).

Механічні протези клапанів серця. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з механічними протезами клапанів серця окремо не вивчалось. Однак декілька окремих випадків тромбозу було зареєстровано у хворих з механічними протезами клапанів серця які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Вагітність. У ході клінічного дослідження з участю вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця які отримували 100 анти-Ха МО еноксапарину/кг два рази на добу для зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень у двох з восьми жінок розвився тромбоз що спричинив обструкцію клапана яка призвела до загибелі матері та плода. Більше того окремі випадки тромбозу у вагітних жінок з механічними протезами клапанів серця які отримували еноксапарин для профілактики тромбоемболічних ускладнень було зареєстровано під час післяреєстраційного нагляду за препаратом. Отже у таких хворих ризик тромбоемболічних ускладнень  підвищений.

Застереження при застосуванні.

Геморагічні явища. Як і у разі застосування інших антикоагулянтів можливе виникнення кровотечі (див. розділ  « Побічні реакції» ). При розвитку кровотечі слід дослідити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок. Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином слід оцінити стан ниркової функції зокрема у хворих віком від 75 років шляхом визначення кліренсу креатиніну за останньою масою тіла та формулою Кокрофта:

-  для хворих чоловічої статі: кліренс креатиніну = (140-вік) х маса тіла/(0 814 х креатинін у сироватці) де вік виражено в роках маса тіла &ndash в кілограмах а креатинін в сироватці &ndash в мікромоль/л

-  для жінок цю формулу корегують шляхом  множення результату на 0 85

-  якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл показник слід помножити на коефіцієнт 8 8.

Застосування лікувальних доз НМГ хворим з діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказано.

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами особливо у пацієнтів з цукровим діабетом хронічною нирковою недостатністю попередньо існуючим метаболічним ацидозом підвищеним рівнем калію в плазмі крові а також у пацієнтів які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується зі збільшенням тривалості терапії але зазвичай є обворотним. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівні калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому особливо якщо лікування триває понад 7 днів.

Пацієнти з ожирінням. Пацієнти з ожирінням мають підвищений ризик виникнення тромбоемболії. Безпека та ефективність профілактичних доз у пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла > 30 кг/м²) не були повністю визначені і немає рекомендацій щодо корекції дози для цих пацієнтів. Ці пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак і симптомів тромбоемболії.

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) відмічався збільшений вплив еноксапарину в профілактичному діапазоні доз (не коригувалися за масою тіла) що може призвести до вищого ризику виникнення кровотеч. Таким чином рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг  стану цих пацієнтів (див. розділ « Фармакокінетика» ).

Лабораторні показники.

Контроль рівня тромбоцитів і ризик гепариніндукованої тромбоцитопенії (наприклад ГІТ ІІ типу). НМГ можуть індукувати розвиток ГІТ II типу &ndash серйозної імуноопосередкованої тромбоцитопенії яка може спричинити артеріальні або венозні тромбоемболічні події що можуть бути небезпечними для життя або погіршувати функціональний прогноз для пацієнта (див. розділ « Побічні реакції» ). Для своєчасного виявлення ГІТ за пацієнтами необхідно здійснювати контроль у такому порядку:

Пацієнти що перенесли оперативне втручання або нещодавно отримали травму (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії в усіх пацієнтів необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень оскільки частота ГІТ становить > 0 1 % або навіть > 1 % у хірургії та травматології. Ці дослідження мають включати визначення вмісту тромбоцитів:

-  перед призначенням НМГ або не пізніше ніж через 24 години після початку терапії препаратом

-  у подальшому двічі на тиждень протягом одного місяця (період максимального ризику)

-  у подальшому якщо лікування продовжується один раз на тиждень до відміни препарату.

Пацієнт з іншими станами відмінними від оперативного втручання або нещодавньої травми (протягом 3 місяців). Незалежно від того призначається препарат для лікувальної або профілактичної терапії необхідне систематичне виконання лабораторних досліджень згідно із тими ж принципами що застосовуються в хірургії і травматології (див. вище) у пацієнтів:

-  які раніше отримували нефракціонований гепарин (НФГ) або НМГ в останні                                6 місяців враховуючи що частота ГІТ становить > 0 1% або навіть > 1 %

-  які мають значущі супутні захворювання враховуючи потенційну тяжкість ГІТ у таких пацієнтів.

У інших випадках беручи до уваги більш низьку частоту розвитку ГІТ (< 0 1 %) контроль вмісту тромбоцитів може бути обмежений такими заходами:

-  контроль вмісту тромбоцитів на початку лікування або не пізніше ніж через                            24 години після початку лікування

- контроль вмісту тромбоцитів за наявності клінічної симптоматики що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії будь-яке болісне ураження шкіри в місці ін&rsquo єкції будь-які алергічні або анафілактичні симптоми на тлі лікування). Пацієнта необхідно поінформувати про можливість виникнення таких симптомів і про потребу повідомлення про них лікарю.

Слід припустити виникнення ГІТ якщо вміст тромбоцитів нижче 100 000/мм³ (або      100 Гіга/л) та/або якщо спостерігається відносне зменшення кількості тромбоцитів на 30-50 % порівняно з попереднім визначенням вмісту тромбоцитів. ГІТ розвивається переважно через 5-21 день після початку лікування гепарином (з максимальною частотою розвитку через приблизно 10 днів). Однак у пацієнтів із ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути значно раніше і повідомлялося про окремі випадки його розвитку після 21 дня лікування. У зв&rsquo язку з цим слід докладати систематичних зусиль для виявлення пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування. В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом і вимагає консультації зі спеціалістом. Будь-яке значне зменшення вмісту тромбоцитів (на                30-50 % порівняно із вихідними показниками) є попереджувальним сигналом навіть якщо показники не досягли критичного рівня. Якщо спостерігається зниження вмісту тромбоцитів то в усіх випадках необхідно вжиті таких заходів:

1. Негайно визначити вміст тромбоцитів для підтвердження отриманих результатів.

2. Відмінити терапію гепарином якщо цей аналіз підтверджує зниження вмісту тромбоцитів або навіть вказує на його посилення та якщо іншої очевидної причини цього не виявлено. Для проведення in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів та імунологічного дослідження зразок необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак за таких умов негайні заходи яких необхідно вжити не повинні ґрунтуватися на результатах in vitro тесту на агрегацію тромбоцитів або імунологічного дослідження оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій які можуть проводити такі тести у звичному порядку а їх результати можна отримати в найкращому випадку лише через декілька годин. Проте такі дослідження є необхідними оскільки можуть допомогти діагностувати це ускладнення оскільки ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином у таких випадках є дуже високим.

3. Проводити профілактику або лікування тромботичних ускладнень пов&rsquo язаних з ГІТ. Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим гепарин слід замінити антитромботичним засобом що належить до іншої групи препаратів наприклад натрію данапароїдом або лепірудином та який призначають у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта. Заміна пероральними антикоагулянтами може проводитися тільки після того як вміст тромбоцитів повернеться до норми оскільки існує ризик загострення тромбозу при застосуванні пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами. Слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту виконання лабораторних аналізів (протромбіновий час що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)) для контролю за дією пероральних антикоагулянтів.

У зв&rsquo язку з існуванням періоду який передує розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту лікування гепарином потрібно проводити постійною дозою протягом часу достатнього для підтримування МНС у бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовними аналізами.

Контролювання анти-Ха активності. Оскільки більшість клінічних досліджень які продемонстрували ефективність НМГ були проведені із застосуванням дози розрахованої за масою тіла без спеціального лабораторного контролю необхідність у лабораторних аналізах для визначення ефективності лікування НМГ  не встановлена. Однак  при певних клінічних станах які часто супроводжуються ризиком передозування відстеження анти-Ха активності може бути корисним для забезпечення контролю над ризиком виникнення кровотечі.

У зв&rsquo язку з дозами що призначаються такі випадки здебільшого стосуються лікувальних показань до застосування НМГ у хворих:

- з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв за формулою Кокрофта). Оскільки на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину НМГ виводиться переважно нирками будь-яка ниркова недостатність може спричинити відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ « Протипоказання» )

- з надзвичайно високою або низькою масою тіла (худорлявість або навіть кахексія ожиріння)

- з кровотечею невизначеної етіології.

Навпаки проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у разі застосування профілактичних доз якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема тривалість лікування) а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливого накопичування гепарину після повторного введення рекомендується у разі необхідності брати кров на аналіз на піку активності