Етсет 10 мг таблетки №84

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕТСЕТ^Ò

(ATSAT^Ò )

Склад:

діюча речовина: atorvastatin

1 таблетка містить аторвастатину кальцію еквівалентно аторвастатину 10 мг або 20 мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат целюлоза мікрокристалічна кальцію карбонат повідон К30 натрію кроскармелоза кремнію діоксид колоїдний безводний магнію стеарат Opadry 03F84827 рожевий^*

^*Opadry 03F84827 рожевий: гіпромелоза титану діоксид (Е 171) поліетиленгліколь тальк заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки вкриті оболонкою рожевого кольору з написом « 10» або « 20» з одного боку.

Фармакотерапевтична група.

Препарати що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові.

Інгібітори ГМГ&ndash КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етсет^® являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський препарат. Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент  A (ГМГ-КоА) редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат речовину-попередник стеролів у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють у кровотоку у комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності) ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності) ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються у плазму для транспортування у периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії з  високоафінними рецепторами ЛПНЩ. Клінічні та патологоанатомічні дослідження показують що підвищені рівні загального холестерину (ЗХ) холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ) та аполіпопротеїну  В (aпo  B) у плазмі крові сприяють розвитку атеросклерозу у людини та є факторами ризику для розвитку серцево-судинних захворювань у той час як підвищені рівні холестерину ЛПВЩ пов' язані зі зниженим ризиком серцево-судинних захворювань.

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування у  печінці ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину та шляхом збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на  поверхні клітин для посилення поглинання та катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин також зменшує продукування ЛПНЩ та  кількість цих частинок. Аторвастатин зменшує рівень холестерину ЛПНЩ у деяких пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією тобто групи людей які рідко відповідають на лікування іншими гіполіпідемічними лікарськими засобами.

Є дані що підвищені рівні загального холестерину холестерину ЛПНЩ та aпo  B (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу &ndash апо  A) пов' язані з розвитком атеросклерозу. Відомо що серцево-судинна захворюваність і летальністьність змінюються прямо пропорційно до  рівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та зворотньо пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівні загального холестерину холестерину ЛПНЩ та апо  В у пацієнтів з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною дисліпідемією. Аторвастатин також знижує рівні холестерину ЛПДНЩ та ТГ а також зумовлює нестійке підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну  A-1. Аторвастатин знижує рівень загального холестерину холестерину ЛПНЩ холестерину ЛПДНЩ апо  В тригліцеридів та ХС-не-ЛПВЩ а також підвищує рівень холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією. Аторвастатин знижує ХС-ЛППЩ у пацієнтів з  дисбеталіпопротеїнемією.

Подібно до ЛПНЩ ліпопротеїни збагачені холестерином та тригліцеридами у тому числі ЛПДНЩ ЛППЩ та рештки також можуть сприяти розвитку атеросклерозу. Підвищені рівні тригліцеридів у плазмі часто виявляються у тріаді з низькими рівнями ХС-ЛПВЩ та маленькими часточками ЛПНЩ а також у сполученні з неліпідними метаболічними факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Не було послідовно доведено що загальний рівень тригліцеридів плазми як такий є незалежним фактором ризику для розвитку ішемічної хвороби серця. Крім того не  було  встановлено незалежного впливу підвищення рівня ЛПВЩ або зниження рівня тригліцеридів на ризик коронарної та  серцево-судинної захворюваності та летальності.

Аторватсатин як і його деякі метаболіти є фармакологічно активними у людини. Головним місцем дії аторвастатину є  печінка яка відіграє головну роль у синтезі холестерину та кліренсі ЛПНЩ. Доза препарату на відміну від системної концентрації препарату краще корелює зі зменшенням рівня холестерину ЛПНЩ. Індивідуальний підбір дози препарату слід  здійснювати  залежно від терапевтичної відповіді (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Крім впливу на ліпіди плазми аторвастатин має інші ефекти які посилюють його антиатеросклеротичну дію. Він пригнічує синтез ізопреноїдів &ndash речовин які діють як фактори росту на проліферацію клітин гладких м&rsquo язів судин зменшує в&rsquo язкість плазми та активність деяких факторів коагуляції та агрегації. Завдяки такій дії він покращує гемодинаміку і сприяє нормалізації процесів коагуляції крові. Крім того інгібітори ГМГ-КоА-редуктази впливають на метаболізм макрофагів і таким чином пригнічують їх активацію що зменшує ризик розриву атеросклеротичних бляшок.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому та максимальні його концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1-2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14  % а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30  %. Низьку системну доступність препарату пов' язують із передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського препарату приблизно на 25  % та 9  % відповідно виходячи з показників C_max та AUC зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того приймають аторвастатин з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові була нижчою (приблизно на 30  % для C_max та AUC) ніж  при ранковому прийомі. Однак зниження рівня холестерину ЛПНЩ є однаковим незалежно від часу прийому препарату (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Розподіл.

Середній об' єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381  літр. Понад 98  % препарату зв' язується з білками плазми крові. Концентраційне співвідношення кров/плазма що становить приблизно 0 25 вказує на погане проникнення препарату в еритроцити. Вважається що аторвастатин здатний проникати у грудне молоко (див. розділи « Протипоказання» « Застосування у період вагітності або годування груддю» та « Особливості застосування» ).

Метаболізм.

Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- та парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення. При дослідженнях in vitro інгібування ГМГ-КоА-редуктази орто- та парагідроксильованими метаболітами еквівалентне інгібуванню аторвастатином. Приблизно 70  % циркулюючої інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази пов&rsquo язано з активними метаболітами. Дослідження in vitro свідчать про важливість метаболізму аторвастатину цитохромом P450  3A4 що узгоджується з підвищеними концентраціями аторвататину у плазмі крові людини після одночасного застосування з еритроміцином відомим інгібітором цього ізоферменту (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами» ).

Екскреція.

Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму однак ця речовина очевидно не зазнає кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові людини становить приблизно 14  годин але період напівзменшення інгібіторної активності щодо  ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30  годин через внесок активних метаболітів. Після перорального прийому препарату з сечею виділяється менш ніж 2  % дози.

Популяції хворих

Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину у плазмі крові є вищими (приблизно 40  % для Cmax та 30  % для AUC) у  здорових пацієнтів літнього віку (віком 65  років або старших) ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані свідчать про більший ступінь зниження ЛПНЩ при застосуванні будь-якої дози препарату у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими людьми (див. розділ « Особливості застосування» ).

Діти. Фармакокінетичні дані для групи пацієнтів дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі крові жінок відрізняються від концентрацій у плазмі чоловіків (приблизно на 20  % вище для Cmax та на 10  % нижче для AUC). Однак немає клінічно значущої відмінності у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ при застосуванні аторвастатину у чоловіків та жінок.

Порушення функції нирок. Захворювання нирок не мають впливу на концентрації аторвастатину у плазмі або зниження ХС-ЛПНЩ а отже коригування дози препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок не потрібне (див. розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» ).

Гемодіаліз. Вважається що гемодіаліз не підвищує значущим чином кліренс аторвастатину оскільки препарат інтенсивно зв' язується з  білками плазми крові.

Печінкова недостатність. Концентрації аторвастатину у плазмі помітно підвищені у пацієнтів з хронічною алкогольною хворобою печінки. Значення показників Cmax та AUC у 4 рази вищі у пацієнтів із захворюванням печінки класу А за шкалою Чайлда-П' ю. У пацієнтів із захворюванням печінки класу В за шкалою Чайлда-П' ю значення показників Cmax та AUC підвищуються приблизно 16-кратно та 11-кратно відповідно (див. розділ « Протипоказання» ).

Поліморфізм транспортного білка SLOC1B1.

Поглинання печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази включаючи аторвастатин відбувається з участю транспортного білка OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом транспортного білка SLCO1B1 схильні до ризику збільшення вмісту аторвастатину в організмі що може підвищити ризик розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена що кодує білок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) асоціюється зі збільшенням експозиції (значення AUC) аторвастатину у 2 4 раза порівняно з відповідним показником у осіб у яких даний генотип відсутній (c.521TT). У таких пацієнтів також може спостерігатися генетично обумовлене порушення процесу поглинання аторвастатину печінкою. Можливі наслідки цього явища для ефективності лікування невідомі.

Таблиця  1. Вплив одночасно застосовуваних препаратів на фармакокінетику аторвастатину

^&             Дані зазначені як зміна у x разів являють собою просте співвідношення між випадками одночасного застосування препаратів та застосування тільки аторвастатину (тобто однократний = без зміни).  Дані зазначені  у  %  зміни являють собою % різницю відносно показників при застосуванні аторвастатину окремо  (тобто 0  % = без зміни).

^#          Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи  « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

*        Повідомлялося про більші підвищення AUC (до 2 5 раза) та/або C_max (до 71  %) при надмірному споживанні грейпфрутового соку (750  мл &ndash 1 2 літра на добу або більше).

**    Поодинокий зразок взятий через 8-16  годин після прийому дози препарату.

^&dagger               Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування аторвастатину після застосування рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

^&Dagger           Доза комбінації препаратів саквінавір + ритонавір у цьому дослідженні не є клінічно застосовуваною дозою. Підвищення експозиції аторвастатину при застосуванні у клінічних умовах імовірно буде вищим ніж те яке спостерігалося у цьому дослідженні. Тому слід з обережністю застосовувати препарат у найнижчій необхідній дозі.

Таблиця  2. Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділ  « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» .

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як вік тютюнопаління артеріальна гіпертензія низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі Етсет^® показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

- зменшення ризику виникнення інсульту

- зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця такими як ретинопатія альбумінурія тютюнопаління або артеріальна гіпертензія препарат Етсет^® показаний для:

- зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда

- зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Етсет^® показаний для:

- зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда

- зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту

- зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації

- зменшення ризику госпіталізації у зв' язку із застійною серцевою недостатністю

- зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

- Як доповнення до дієти щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину холестерину ЛПНЩ аполіпопротеїну  В та тригліцеридів а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи  IIa та IIb за  класифікацією Фредріксона).

- Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип  IV за  класифікацією Фредріксона).

- Для лікування пацієнтів із первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип  III за класифікацією Фредріксона) у випадках коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

- Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування недоступні.

- Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну  В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією якщо після відповідної дієтотерапії результати  аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190  мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160  мг/дл та:

·           у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворювання або

·           два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

Протипоказання.

- Захворювання печінки у гострій фазі яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти ліпідомодифікаційних доз ніацину циклоспорину або потужних інгібіторів CYP  3A4 (наприклад кларитроміцину інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи « Особливості застосування» та  « Фармакологічні властивості» ).

Потужні інгібітори CYP  3A4. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450  3A4. Одночасне застосування препарату Етсет^® з потужними інгібіторами CYP  3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP  3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином телітроміцином кларитроміцином делавірдином стирипентолом кетоконазолом вориконазолом ітраконазолом посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ у тому числі ритонавіром лопінавіром атазанавіром індинавіром дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин дилтіазем верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону чи верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо що аміодарон та верапамил пригнічують активність CYP3A4 а отже одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів що інгібують CYP  3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більш ніж 1 2  літра  на  добу).

Кларитроміцин. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі  80  мг та кларитроміцину (500  мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже пацієнтам які приймають кларитроміцин слід з обережністю застосовувати Етсет^® у  дозі вище 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Комбінація інгібіторів протеаз. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні аторвастатину з кількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Тому у  пацієнтів які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  C телапревір слід уникати одночасного застосування із препаратом Етсет^® . Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. У пацієнтів які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір дарунавір + ритонавір фосампренавір або фосампренавір + ритонавір доза препарату Етсет^® не повинна перевищувати 20  мг та її слід застосовувати з обережністю (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ). При застосуванні пацієнтам які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту  С боцепревір доза препарату Етсет^® не повинна перевищувати 40  мг а також рекомендується ретельний клінічний моніторинг  за пацієнтами.

Ітраконазол. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 40  мг та ітраконазолу у дозі 200  мг (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Отже у пацієнтів які приймають ітраконазол слід бути обережними якщо доза препарату Етсет^® перевищує 20  мг (див. розділи « Особливості застосування» та « Спосіб застосування та дози» ).

Циклоспорин. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалося при одночасному застосуванні аторвастатину у дозі 10  мг та циклоспорину у дозі 5 2  мг/кг/добу порівняно із  застосуванням тільки аторвастатину (див. розділ « Фармакологічні властивості» ). Слід уникати одночасного застосування препарату Етсет^® та циклоспорину (див. розділ « Особливості застосування» ).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів що взаємодіють підсумовано у таблиці  3 (див. також розділи « Спосіб застосування та дози» « Особливості застосування» « Фармакологічні властивості» ).

Гемфіброзил. У зв' язку з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу при одночасному прийомі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з гемфіброзилом слід уникати сумісного застосування препарату Етсет^® з гемфіброзилом (див. розділ « Особливості застосування» ).

Інші фібрати. Оскільки відомо що ризик розвитку міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному прийомі інших фібратів Етсет^® слід застосовувати з обережністю при сумісному використанні з іншими фібратами (див. розділ « Особливості застосування).

Ніацин. Ризик виникнення побічних явищ з боку скелетних м' язів може збільшуватися при застосуванні препарату у  комбінації з ніацином а отже за таких умов слід розглянути можливість зниження дози препарату Етсет^® (див. розділ « Особливості застосування» ).

Рифампін або інші індуктори цитохрому P450  3A4. Одночасне застосування препарату з індукторами цитохрому P450  3A4 (наприклад ефавіренз рифампін) може призводити до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. Через механізм подвійної взаємодії рифампіну рекомендується одночасне застосування препарату Етсет^® з рифампіном оскільки було показано що відстрочене застосування препарату після введення рифампіну пов' язане зі значним зниженням концентрацій аторвастатину у плазмі крові.

Дилтіазему гідрохлорид

Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) та дилтіазему (240 мг) супроводжується підвищенням концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Циметидин

У результаті проведених досліджень ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Антациди

Одночасний пероральний прийом аторвастатину та суспензії антацидного препарату що містить магній та алюмінію гідроксид супроводжується зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові приблизно на 35 %. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювалась.

Колестипол

Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою (приблизно на 25 %) при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект який