Ексфорж Н 5 мг/160 мг/12,5 мг таблетки №14

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЕКСФОРЖ Н

(EXFORGE H)

Склад:

1 таблетка 5 мг/160 мг/12 5 мг містить:

діючі речовини: амлодипіну бесилату 6 94 мг що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 12 5 мг

1 таблетка 10 мг/160 мг/12 5 мг містить:

діючі речовини: амлодипіну бесилату 13 87 мг що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 12 5 мг

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг містить:

діючі речовини: амлодипіну бесилату 6 94 мг що еквівалентно амлодипіну основи 5 мг валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг містить:

діючі речовини: амлодипіну бесилату 13 87 мг що еквівалентно амлодипіну основи 10 мг валсартану 160 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна кросповідон кремнію діоксид колоїдний безводний магнію стеарат гіпромелоза титану діоксид (Е 171) макрогол 4 000 тальк заліза оксид жовтий (Е 172) &ndash лише для таблеток по 5 мг/160 мг/25 мг 10 мг/160 мг/12 5 мг 10 мг/

160 мг/25 мг заліза оксид червоний (Е 172) &ndash лише для таблеток по 10 мг/160 мг/12 5 мг.

Лікарська форма. Таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/160 мг/12 5 мг &ndash овальні двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою білого кольору зі скошеними краями з відбитком « NVR» з одного боку та « VCL» &ndash з іншого

таблетки 10 мг/160 мг/12 5 мг &ndash овальні двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою блідо-жовтого кольору зі скошеними краями з відбитком « NVR» з одного боку та « VDL» &ndash з іншого

таблетки 5 мг/160 мг/25 мг &ndash овальні двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору зі скошеними краями з відбитком « NVR» з одного боку та « VЕL» &ndash з іншого

таблетки 10 мг/160 мг/25 мг &ndash овальні двоопуклі таблетки вкриті плівковою оболонкою коричнево-жовтого кольору зі скошеними краями з відбитком « NVR» з одного боку та « VНL» &ndash з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антагоністи ангіотензину ІІ інші комбінації. Код АТX C09D X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

До складу Ексфоржу Н входять три антигіпертензивних засоби з доповнюючими один одного механізмами для контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію валсартан &ndash до класу антагоністів ангіотензину ІІ а гідрохлоротіазид &ndash до класу тіазидних діуретиків. Комбінація цих трьох компонентів характеризується взаємодоповнюючою антигіпертензивною дією.

Амлодипін

Амлодипін що входить до складу Ексфоржу Н інгібує трансмембранний вхід іонів кальцію у м&rsquo язи серця та гладкі м&rsquo язи судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну відбувається шляхом прямої релаксуючої дії на гладкі м&rsquo язи судин спричиняючи зниження резистентності периферичних судин та артеріального тиску.

Амлодипін у терапевтичних дозах у пацієнтів з артеріальною гіпертензією спричинює вазодилатацію що призводить до зниження артеріального тиску у положенні лежачи та стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується вираженими змінами частоти серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.

Концентрації у плазмі крові співвідносяться з ефектом як у молодих пацієнтів так і у пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводить до зниження резистентності ниркових судин і підвищення швидкості клубочкової фільтрації та ефективного ниркового плазмотоку без зміни фільтраційної фракції або протеїнурії.

Валсартан

Валсартан є активним при пероральному застосуванні потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ. Валсартан діє селективно на підтип АТ₁ рецепторів що відповідають за відомі ефекти ангіотензину ІІ.

Прийом валсартану пацієнтами з артеріальною гіпертензією сприяє зниженню артеріального тиску без впливу на швидкість пульсу.

У більшості пацієнтів після перорального застосування одноразової дози початок гіпотензивного ефекту настає протягом 2 годин а максимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4-6 годин. Антигіпертензивний ефект триває протягом 24 годин після застосування препарату. При повторному застосуванні максимальне зниження артеріального тиску (при всіх режимах дозування) досягається як правило протягом 2-4 тижнів.

Гідрохлоротіазид

Місцем дії тіазидних діуретиків є переважно дистальні звивисті канальці нирок. Підтверджено що у кірковому шарі нирок існують високоспоріднені рецептори які є основним центром зв&rsquo язування для тіазидних діуретиків і інгібіції транспортування NaCl у дистальні звивисті канальці. Механізм дії тіазидів полягає у інгібіції переносників Na⁺Cl^&ndash можливо шляхом конкуренції за центри Cl^&ndash що в свою чергу діє на механізми реабсорбції електролітів: безпосередньо посилює екскрецію натрію і хлору до приблизно еквівалентного ступеня і опосередковано завдяки сечогінному ефекту знижує об&rsquo єм плазми з подальшим підвищенням активності реніну у плазмі крові секреції альдостерону та виведенням калію з сечею а також зниженням калію у сироватці крові.

Фармакокінетика.

Лінійність

Амлодипін валсартан і гідрохлоротіазид демонструють лінійну фармакокінетику.

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Після перорального застосування препарату Ексфорж Н здоровими дорослими добровольцями максимальні концентрації амлодипіну валсартану і гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягалися протягом 6-8 годин 3 годин і 2 годин відповідно. Швидкість та об&rsquo єм абсорбції амлодипіну валсартану і гідрохлоротіазиду при застосуванні Ексфоржу Н аналогічні показникам що спостерігалися при застосуванні його компонентів як окремих препаратів.

Амлодипін

Абсорбція. Після перорального застосування у терапевтичних дозах окремо амлодипіну максимальна концентрація у плазмі крові досягалася через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність становила від 64 % до 80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro амлодипіну показали що приблизно 97 5 % препарату що знаходиться у циркулюючій крові зв&rsquo язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. Амлодипін активно (приблизно 90 %) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Амлодипін виводиться з плазми крові двома етапами кінцевий період напіввиведення становить приблизно 30-50 годин. Рівні рівноважного стану у плазмі досягаються після постійного застосування протягом 7-8 днів. 10 % вихідного амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Абсорбція. Після перорального застосування окремо валсартану його максимальні концентрації досягаються через 2&ndash 4 години. Середня абсолютна біодоступність становить

23 %. Прийом їжі знижує експозицію (як визначено за AUC) валсартану приблизно на 40 % а максимальну концентрацію у плазмі крові (С_max) &ndash приблизно на 50 % хоча приблизно через

8 годин після застосування концентрація валсартану є подібною у групах прийому препарату натще і після їди. Однак таке зменшення показника AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту тому валсартан можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Об&rsquo єм розподілу валсартану у рівноважному стані після внутрішньовенного введення становить приблизно 17 літрів вказуючи на те що валсартан не розподіляється екстенсивно у тканинах. Валсартан активно зв&rsquo язується з білками сироватки крові (94&ndash 97 %) головним чином з альбумінами сироватки крові.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою оскільки лише приблизно

20 % дози виводиться у вигляді метаболітів. Гідроксиметаболіт було ідентифіковано у плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10 % від AUC валсартану). Цей метаболіт фармакологічно неактивний.

Виведення. Валсартан виводиться переважно з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (приблизно 13 % дози) головним чином у вигляді незміненого препарату. Після внутрішньовенного введення  плазмовий кліренс валсартану становить близько 2 л/годину а нирковий кліренс &ndash 0 62 л/ годину (приблизно 30 % від загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану &ndash 6 годин.

Гідрохлоротіазид

Абсорбція. Абсорбція гідрохлоротіазиду після перорального застосування відбувається швидко (Т_max - приблизно 2 години). Підвищення середнього AUC є лінійним і пропорційним дозі при застосуванні у терапевтичному діапазоні доз. Не спостерігається змін кінетики гідрохлоротіазиду при повторному застосуванні а кумуляція була мінімальною при прийомі 1 раз на добу. При одночасному прийомі з їжею відмічалось як підвищення так і зниження системної доступності гідрохлоротіазиду порівняно з прийомом натще. Вираженість цих ефектів незначна і має невелику клінічну значущість. Абсолютна біодоступність гідрохлоротіазиду становить 60 &ndash 80 % після перорального застосування.

Розподіл. Видимий об&rsquo єм розподілу становить 4-8 л/кг. Гідрохлоротіазид у циркулюючій крові зв&rsquo язується з білками плазми крові (40-70 %) головним чином з альбумінами сироватки крові. Гідрохлоротіазид також накопичується в еритроцитах у рівнях що у 1 8 разу перевищують рівні у плазмі крові.

Біотрансформація. Гідрохлоротіазид виводиться у незміненому вигляді.

Виведення. Більше 95 % абсорбованої дози виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс складається з пасивної фільтрації і активної секреції в ниркових канальцях. Період напіввиведення &ndash 6-15 годин.

Окремі групи пацієнтів

Діти (віком до 18 років) 

Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Пацієнти літнього віку (65 років і старші)

Час до досягнення С_max амлодипіну подібний у молодих та літніх пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження спричиняючи підвищення показника площі під кривою (AUC) та періоду напіввиведення. Середній системний показник AUC валсартану вищий на 70 % у пацієнтів літнього віку ніж у молодших пацієнтів тому з обережністю підвищують дозу таким пацієнтам.

Системна експозиція валсартану дещо вища у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами але це не має клінічної значущості.

Обмежені дані вказують на те що системний кліренс гідрохлоротіазиду знижений як у здорових добровольців літнього віку так і у пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією порівняно з молодшими здоровими добровольцями.

Оскільки три компоненти препарату однаково добре переносяться молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку рекомендовано звичайний режим дозування.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок суттєво не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося для препарату нирковий кліренс якого становить лише 30 % загального плазмового кліренсу не спостерігалося взаємозв&rsquo язку між функцією нирок і системною експозицією валсартану.

Тому пацієнти з порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат у звичайній початковій дозі.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки кліренс амлодипіну знижений що призводить до збільшення показника AUC приблизно на 40-60 %. У середньому у пацієнтів з хронічними захворюваннями легкого та помірного ступеня тяжкості експозиція (визначено за показником AUC) валсартану у 2 рази вища ніж у дорослих добровольців (згруповано за віком статтю і масою тіла). З обережністю слід призначати препарат пацієнтам із захворюваннями печінки.

Комбінація амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид не тестувалася щодо генотоксичності та канцерогенності оскільки не спостерігалось ознак взаємодії між цими препаратами що представлені на ринку протягом тривалого часу. Однак амлодипін валсартан і гідрохлоротіазид протестовані індивідуально стосовно генотоксичності та канцерогенності були отримані негативні результати.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском адекватно контрольованим комбінацією амлодипіну валсартану і гідрохлоротіазиду які застосовують як три окремих препарати або як два препарати один з яких є комбінованим.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючих речовин інших сульфонамідів похідних дигідропіридину або до будь-якої допоміжної речовини.
• Вагітні або жінки які планують завагітніти (див. « Застосування у період вагітності або годування груддю» )
• Порушення функції печінки біліарний цироз або холестаз.
• Тяжкі порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв/                      1 73 м²) анурія а також перебування на діалізі.

• Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину (БРА) включаючи валсартан або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1 73 м²).
• Рефрактерна гіпокаліємія гіпонатріємія гіперкальціємія симптоматична гіперурикемія.

• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).

• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії Ексфоржу Н з іншими лікарськими препаратами не проводились. У таблиці 1 представлена лише інформація про взаємодію з іншими лікарськими препаратами що відомі для кожної окремої діючої речовини.

Однак важливо враховувати що препарат Ексфорж Н може посилювати гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних препаратів.

                                                                                                                                          Таблиця 1

Подвійна блокада РААС з БРА іАПФ або аліскіреном

Супутнє застосування БРА включаючи валсартан або іАПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1 73 м²).

Особливості застосування.

Безпека та ефективність амлодипіну при гіпертонічному кризі не досліджувались.

Пацієнти з дефіцитом натрію та дегідратацією

У пацієнтів з активованою системою ренін-ангіотензин (пацієнти з дефіцитом солей та/або дегідратацією які отримують діуретики у високих дозах) які застосовують антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ) може виникати симптоматична артеріальна гіпотензія. Рекомендовано коригувати такий стан перед застосуванням препарату Ексфорж Н або уважно спостерігати за пацієнтом на початку лікування.

Якщо при застосуванні препарату Ексфорж Н виникає виражена артеріальна гіпотензія пацієнту слід надати горизонтального положення та припідняти йому ноги і якщо необхідно внутрішньовенно інфузійно ввести фізіологічний розчин. Лікування можна продовжувати після стабілізації артеріального тиску.

Зміни рівнів електролітів сироватки крові

Амлодипін/валсартан/гідрохлоротіазид

Необхідно періодично з відповідними інтервалами перевіряти рівні електролітів сироватки крові щоб визначити можливий електролітний дисбаланс.

Періодичне визначення рівнів електролітів і калію у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу для попередження можливого електролітного дисбалансу особливо у пацієнтів з такими факторами ризику як порушення функції нирок лікування іншими препаратами та електролітний дисбаланс в анамнезі.

Валсартан

Одночасне застосування з калієвмісними добавками калійзберігаючими діуретиками замінниками солі що містять калій або іншими препаратами що можуть підвищувати рівні калію (наприклад гепарином) не рекомендоване. При необхідності слід контролювати рівні калію.

Гідрохлоротіазид

Повідомлялося про розвиток гіпокаліємії при лікуванні тіазидними діуретиками в тому числі гідрохлоротіазидом.

Лікування тіазидними діуретиками включаючи гідрохлоротіазид пов&rsquo язане з розвитком гіпонатріємії і гіпохлоремічного алкалозу. Тіазиди в тому числі гідрохлоротіазид посилюють виведення магнію із сечею що може призводити до гіпомагніємії. При застосуванні тіазидних діуретиків знижується екскреція кальцію що може призводити до гіперкальціємії.

Всім пацієнтам які отримують тіазидні діуретики необхідно проводити періодичний моніторинг  рівня електролітів особливо калію натрію та магнію.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози препарату Ексфорж Н пацієнтам з порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості (ШКФ &ge 30  мл/хв/1 73м²). Рекомендовано періодично контролювати рівень калію креатиніну та сечової кислоти у сироватці крові пацієнтів з порушенням функції нирок при застосуванні препарату Ексфорж  Н.

Супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину включаючи валсартан або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано  пацієнтам з порушеннями функції нирок  (ШКФ < 60 мг/хв/1 73 м²).

Стеноз ниркової артерії

Ексфорж H потрібно застосовувати з обережністю для лікування гіпертензії у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом окремої нирки оскільки рівні сечовини та креатинину в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки

На сьогодні немає досвіду щодо безпеки застосування препарату Ексфорж Н пацієнтам яким нещодавно проведено трансплантацію нирки.

Порушення функції печінки

Валсартан головним чином виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі - час) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки рекомендації щодо дозувань не встановлені. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкої та помірної тяжкості що не супроводжуються холестазом максимальна рекомендована доза валсартану становить 80 мг. З цієї причини препарат Ексфорж Н не показаний для такої групи пацієнтів.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке у тому числі набряк гортані та голосової щілини що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів і/або набряк обличчя губ глотки і/або язика спостерігалися у пацієнтів які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Застосування Ексфоржу H слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке повторне застосування не рекомендоване.

Серцева недостатність та захворювання коронарних артерій/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у пацієнтів із підвищеною чутливістю можуть очікуватися зміни функції нирок. У пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю в яких функція нирок може залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи лікування інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністами ангіотензинових рецепторів призводить до олігурії та/або прогресуючої азотемії (рідко) з гострою нирковою недостатністю та/або летальним наслідком. Про подібні результати повідомлялося щодо валсартану.

Рекомендовано з обережністю призначати препарат пацієнтам із серцевою недостатністю та захворюваннями коронарних артерій особливо у максимальній дозі Ексфоржу Н &ndash 10  мг/320  мг/

25 мг оскільки дані щодо застосування препарату цій групі пацієнтів обмежені.

Стеноз аортального і мітрального клапанів

Як і при застосуванні інших вазодилататорів з особливою обережністю призначають препарат пацієнтам зі стенозом аортального і мітрального клапанів невисокого ступеня.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не слід лікувати антагоністом ангіотензину ІІ валсартаном оскільки у них не активована система ренін-ангіотензин. Тому препарат Ексфорж Н не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Системний червоний вовчак

Повідомлялось що тіазидні діуретики включаючи гідрохлоротіазид загострюють або активують перебіг системного червоного вовчака.

Інші порушення метаболізму

Тіазидні діуретики включаючи гідрохлоротіазид можуть змінювати толерантність до глюкози і підвищувати рівні холестерину тригліцеридів і сечової кислоти у сироватці крові. Може виникнути необхідність у коригуванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів пацієнтам із цукровим діабетом.

Оскільки Ексфорж Н містить гідрохлоротіазид він протипоказаний при системній гіперурикемії. Гідрохлоротіазид може підвищувати рівні сечової кислоти в сироватці крові внаслідок зниження кліренсу сечової кислоти та може спричиняти загострення гіперурикемії а також раптову подагру у чутливих пацієнтів.

Тіазиди можуть послаблювати екскрецію кальцію з сечею і спричиняти періодичне та незначне підвищення рівня кальцію у сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Слід припинити застосування тіазидів перед проведенням тестів щодо функції паращитовидної залози.

Фоточутливість

Про випадки реакцій фоточутливості повідомлялось при застосуванні тіазидних діуретиків. Якщо реакції фоточутливості виникають протягом прийому препарату Ексфорж Н рекомендовано припинити лікування. Якщо відновлення застосування діуретика вважається необхідним рекомендовано захищати відкриті ділянки тіла від сонячних променів або штучного УФО.

Зактитокутова глаукома

Гідрохлоротіазид сульфонамід були асоційовані з алергійною реакцією що призвела до гострої транзиторної міопії та закритокутової глаукоми. Симптоми включали гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах та зазвичай з&rsquo являлися в перші години або перший тиждень після початку лікування. Нелікована  закрито