Ярина таблетки №21

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЯРИНА®

(YARYNA® )

Склад:

діючі речовини: ethinylestradiol drosperinone

1 таблетка вкрита оболонкою містить етинілестрадіолу 0 03 мг та дроспіренону 3 мг

допоміжні речовини: лактози моногідрат крохмаль кукурудзяний крохмаль кукурудзяний прежелатинізований повідон магнію стеарат гідроксипропілметилцелюлоза макрогол 6000 тальк титану діоксид (Е 171) заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки вкриті оболонкою світло-жовтого кольору округлої та двоопуклої форми з одного боку тиснення « DO» у шестикутнику.

Фармакотерапевтична група. Гормони статевих залоз та препарати які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТХ G03А A10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Індекс Перля контрацептивних невдач для препарату становить 0 09 (верхній двосторонній 95 % довірчий інтервал (ДІ) - 0 32).

Загальний індекс Перля (контрацептивні невдачі + помилки з боку пацієнток) для препарату становить 0 57 (верхній двосторонній 95 % ДІ - 0 90).

Протизаплідна дія комбінованих оральних контрацептивів (КОК) базується на взаємодії різних чинників найважливішими з яких є пригнічення овуляції і зміни цервікальної секреції.

Препарат Ярина® &ndash це комбінований оральний контрацептив з етинілестрадіолом та прогестогеном дроспіреноном. У терапевтичних дозах дроспіренон виявляє антиандрогенні та помірні антимінералокортикоїдні властивості. Він не має естрогенної глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Отже дроспіренон має схожий фармакологічний профіль з природним прогестероном.

Згідно даних клінічних досліджень помірні антимінералокортикоїдні властивості препарату Ярина® призводять до помірного антимінералокортикоїдного впливу.

Фармакокінетика.

Дроспіренон

Абсорбція. Перорально прийнятий дроспіренон швидко і повністю всмоктується. Пікова концентрація у сироватці що становить 38 нг/мл досягається приблизно через 1-2 години після одноразового перорального застосування. Біодоступність дорівнює приблизно 76-85 %. Одночасний прийом їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується із середнім кінцевим періодом напіввиведення близько 31-ї години. Дроспіренон зв&rsquo язується із сироватковим альбуміном але не зв&rsquo язується з глобуліном що зв&rsquo язує статеві стероїди (ГЗСС) і з глобуліном що зв&rsquo язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці крові присутні тільки 3&ndash 5 % загальної концентрації дроспіренону. Підвищення рівня ГЗСС індуковане етинілестрадіолом не впливає на зв&rsquo язування дроспіренону з білками сироватки. Середній уявний об&rsquo єм розподілу дроспіренону становить 3 7± 1 21 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі крові є кислотна форма дроспіренону що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця а також 4 5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат який формується шляхом гідратації з подальшим сульфатуванням. Дроспіренон також є об&rsquo єктом окиснювального метаболізму що каталізується CYP3A4. In vitro дроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому P450: CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 та CYP3A4.

Виведення. Метаболічний кліренс дроспіренону із сироватки крові становить 1 5± 0 2 мл/хв/кг. Лише незначна кількість дроспіренону екскретується у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з калом та сечею у співвідношенні приблизно 1 2:1 4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і калом &ndash близько 40 годин.

Рівноважна концентрація. Під час циклу терапії максимальна рівноважна концентрація дроспіренону у сироватці крові близько 70 нг/мл досягається приблизно через 8 днів лікування. Концентрація дроспіренону у сироватці крові збільшувалася приблизно в 3 рази внаслідок співвідношення кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Особливі категорії хворих

Вплив на ниркову недостатність. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. Терапія дроспіреноном добре переносилася жінками із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня. Терапія дроспіреноном не показала будь-якого клінічно значущого впливу на концентрації калію у сироватці крові.

Вплив на печінкову недостатність. У дослідженні застосування разової дози кліренс дроспіренону при пероральному застосуванні знижувався приблизно на 50 % в осіб із помірною печінковою недостатністю порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки. Виявлене відхилення кліренсу дроспіренону в осіб із помірною печінковою недостатністю не обумовлювало будь-яких явних відмінностей відносно концентрації калію у сироватці крові. Навіть за наявності цукрового діабету та супутньої терапії спіронолактоном (два фактори що можуть провокувати гіперкаліємію) не спостерігалося підвищення концентрації калію в сироватці крові вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок що дроспіренон добре переноситься особами із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П&rsquo ю).

Етнічна приналежність. Не спостерігалося клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дроспіренону або етинілестрадіолу у жінок японської національності та європейців.

Етинілестрадіол

Абсорбція. При пероральному введенні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після застосування 30 мкг пікова сироваткова концентрація 100 пкг/мл досягається протягом 1-2 годин. Етинілестрадіол піддається екстенсивному ефекту першого проходження що залежить від індивідуальних відмінностей.

Абсолютна біодоступність складає близько 45 %.

Розподіл. Очікуваний об&rsquo єм розподілу етинілестрадіолу становить приблизно 5 л/кг а зв&rsquo язування з білками плазми крові &ndash близько 98 %. Етинілестрадіол індукує синтез у печінці ГЗСГ а також глобулінів що зв&rsquo язують кортикоїдні гормони. При застосуванні
30 мкг етинілестрадіолу плазмова концентрація ГЗСГ збільшується від 70 до близько
350 нмоль/л.

Етинілестрадіол у невеликій кількості виділяється із грудним молоком (0 02 % дози).

Метаболізм. Етинілестрадіол значною мірою метаболізується у ШКТ та при першому проходженні через печінку. Етинілестрадіол головним чином метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання із формуванням великої кількості гідроксильованих та етильованих метаболітів які присутні як вільні метаболіти та кон&rsquo югати з глюкуронідами та сульфатами. Метаболічний плазмовий кліренс етинілестрадіолу становить близько 5 мл/хв/кг. In vitro етинілестрадіол є зворотнім інгібітором CYP2C19 CYP1A1 та CYP1A2 а також на основі механізму дії &ndash інгібітором CYP3A4/5 CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді у значній кількості. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею та жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить близько 1 доби. Період напіввиведення метаболітів становить 20 годин.

Рівноважна концентрація. Рівноважна концентрація досягається протягом другої половини циклу терапії та сироватковий рівень етинілестрадіолу збільшується приблизно в
1 4-2 1 раза.

Доклінічні дані з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону і етинілестрадіолу були обмежені тими які асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема дослідження з виявлення репродуктивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічних ембріотоксичного та фетотоксичного впливів. При експозиції що перевищує таку у користувачів Ярина® у деяких видів тварин спостерігали вплив на статеву диференціацію.

Клінічні характеристики.

Показання.

Оральна контрацепція.

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не слід застосовувати за наявності хоча б одного із нижчезазначених станів. У разі якщо будь-який із цих станів виникає вперше під час застосування КГК прийом препарату слід негайно припинити.

·                               Наявність або ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ).

o      венозна тромбоемболія на даний час зокрема внаслідок терапії антикоагулянтами або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА))

o      відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії така як резистентність до активованого протеїну С (у тому числі мутація фактора V Лейдена) дефіцит антитромбіну-III дефіцит протеїну С дефіцит протеїну S

o      великі оперативні втручання із тривалою іммобілізацією (див. розділ « Особливості застосування» )

o      високий ризик венозної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» ).

·                               Наявність або ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ).

o      наявність артеріальної тромбоемболії на даний час або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або наявність продромальних симптомів (наприклад стенокардія)

o      порушення мозкового кровообігу на даний час або в анамнезі наявність продромальних симптомів (наприклад транзиторна ішемічна атака (TIA))

o      відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії така як гіпергомоцистеїнемія та антитіла до фосфоліпідів (антитіла до кардіоліпінів вовчаковий антикоагулянт)

o      мігрень з вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі

o      високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність множинних факторів ризику (див. розділ « Особливості застосування» ) або через наявність одного серйозного фактору ризику такого як:

-                  цукровий діабет із судинними ускладненнями

-                  тяжка артеріальна гіпертензія

-                  тяжка дисліпопротеїнемія.

·                               Наявністьтяжкого захворювання печінки на даний час або в анамнезі поки показники функції печінки не повернулися в межі норми.

·                               Ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність.

·                               Наявність пухлин печінки на даний час або в анамнезі (доброякісних або злоякісних).

·                               Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад статевих органів або молочних залоз) що є залежними від статевих гормонів.

·                               Вагінальна кровотеча нез&rsquo ясованої етіології.

·                               Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого із компонентів препарату.

·                               Підозрювана або підтверджена вагітність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу що застосовується одночасно для виявлення потенційних взаємодій.

• Вплив інших лікарських засобів на препарат Ярина®

Взаємодії можливі з лікарськими засобами що індукують мікросомальні ферменти. Це призведе до збільшення кліренсу статевих гормонів що в свою чергу викликає зміни характеру менструальної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки які приймають лікарські засоби що індукують ферменти мають тимчасово використовувати бар&rsquo єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КОК. Бар&rsquo єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування. Якщо терапія розпочинається у період застосування останніх таблеток КОК з упаковки то прийом таблеток з наступної упаковки КОК слід почати одразу після попередньої без звичного інтервалу без застосування таблеток.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами що індукують ферменти печінки рекомендується бар&rsquo єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини що збільшують кліренс КОК (зниження ефективності КОК через індукцію ферментів) наприклад:

барбітурати бозентан карбамазепін фенітоїн примідон рифампіцин препарати що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір невірапін та ефавіренц також можливо фелбамат гризеофульвін окскарбазепін топірамат і рослинні лікарські засоби що містять екстракт звіробою (Hypericum perfiratum).

Діючі речовини із непостійним впливом на кліренс КОК:

При одночасному застосуванні з КОК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС) можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій та будь-яких інших рекомендацій слід ознайомитися із інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС що приймається одночасно. За наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар&rsquo єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Діючі речовини що знижують кліренс КОК (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається нез&rsquo ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогену або прогестину або обох компонентів.

У дослідженні багаторазових доз комбінації дроспіренон (3 мг/добу)/етинілестрадіол
(0 002 мг/добу) та сильного інгібітора CYP3A4 кетоконазолу що застосовувався одночасно протягом 10 днів збільшувалося значення AUC_(0-24h) дроспіренону та етинілестрадіолу у
2 7 та 1 4 раза відповідно.

Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу продемонстрував підвищення плазмових концентрацій етинілестрадіолу у 1 4-1 6 раза відповідно при одночасному застосуванні із комбінованим гормональним контрацептивом що містить 0 035 мг етинілестрадіолу.

• Вплив препарату Ярина® на інші лікарські засоби

Оральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких діючих речовин. Відповідно концентрації у плазмі крові та у тканинах можуть або підвищуватися (наприклад циклоспорин) або знижуватися (наприклад ламотриджин).

На підставі досліджень взаємодії in vivo у жінок-добровольців які застосовували омепразол симвастатин та мідазолам як субстрати-маркери встановлено що клінічно значуща взаємодія дроспіренону в дозі 3 мг з іншими активними субстанціями що індукуються цитохромом Р450 є малоймовірною.

Клінічні дані свідчать про те що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2 що у свою чергу викликає слабке (наприклад теофілін) або помірне (наприклад тизанідин) підвищення їх плазмових концентрацій.

Інші форми взаємодії

У пацієнтів з нормальною функцією нирок одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) не показало значущого впливу на рівні калію сироватки крові. Однак одночасне застосування препарату Ярина® та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не досліджувалося. У цьому випадку рівень калію у сироватці крові потрібно досліджувати протягом першого циклу лікування (див. також розділ « Особливості застосування» ).

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може впливати на результати деяких лабораторних аналізів таких як біохімічні параметри функції печінки щитовидної залози надниркових залоз і нирок на концентрацію у плазмі транспортних білків таких як глобулін що зв&rsquo язує кортикостероїди на концентрацію у плазмі фракцій ліпідів/ліпопротеїнів на показники вуглеводного обміну коагуляції та фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах нормальних значень.

Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону в плазмі що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Особливості застосування.

Рішення про призначення препарату Ярина® слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки що існують на даний момент у тому числі факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) а також ризику ВТЕ пов&rsquo язаного з прийомом препарату Ярина® порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. розділи « Протипоказання» та « Особливості застосування» ).

Попередження

·                 За наявності будь-яких станів або факторів ризику зазначених нижче слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Ярина® .

·                 У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутись до лікаря та визначити необхідність припинення прийому препарату Ярина® .

·                 У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

·                 Циркуляторні розлади.

Ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок які їх застосовують порівняно з тими які їх не отримують. Препарати що містять левоноргестрел норгестимат або норетистерон асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів таких як Ярина® може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування препаратів окрім тих що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ слід приймати лише після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ асоційований із застосуванням препарату Ярина® ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

У 2 з 10 000 жінок які не приймають КГК та не є вагітними розвивається ВТЕ протягом року. Однак у кожної окремої жінки ризик може бути значно вищим залежно від наявних у неї факторів ризику (див. нижче).

Встановлено¹ що з 10 000 жінок які застосовують КГК що містять дроспіренон у 9 - 12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником 6² у жінок які застосовують КГК що містять левоноргестрел.

В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою ніж звичайно очікується протягом вагітності або у післяпологовому періоді.

ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1-2 % випадків.

Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок за один рік

¹ Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків пов&rsquo язаних із прийомом різних КГК порівняно із застосуванням КГК що містять левоноргестрел.

² У середньому 5-7 випадків на 10 000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК що містять левоноргестрел порівняно з таким у жінок які не отримують КГК (близько 2 3 - 3 6 випадку).

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах наприклад артеріях і венах печінки нирок мезентеріальних судинах судинах головного мозку або сітківки у жінок які застосовують КГК

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок які застосовують КГК може бути значно вищим за наявності додаткових факторів ризику особливо множинних (див. таблицю 1).

Застосування препарату Ярина® протипоказане жінкам з множинними факторами ризику що може підвищити ризик розвитку венозного тромбозу (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику зростання ризику може бути більшим ніж сума ризиків асоційованих із кожним окремим фактором тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим не слід призначати КГК (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця 1.

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на   розвиток та прогресування венозного тромбозу.

Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності особливо протягом 6 тижнів після пологів (інформацію щодо вагітності та лактації див. у розділі « Застосування у період вагітності або годування груддю» ).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії)

Жінкам слід порадити у разі появи нижчевказаних симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те що вони застосовують КГК.

Симптомами ТГВ можуть бути: однобічний набряк ноги та/або ступні або ділянки уздовж вени на нозі біль або підвищена чутливість у нозі що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі відчуття жару в ураженій нозі почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами ТЕЛА можуть бути: раптова задишка нез&rsquo ясованої етіології або прискорене дихання раптовий кашель можливо з кров&rsquo ю раптовий біль у грудній клітці переднепритомний стан або запаморочення швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка кашель) є неспецифічними або можуть бути неправильно інтерпретовані як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад як інфекції дихальних шляхів).

Інші прояви васкулярної оклюзії можуть включати раптовий біль набряк гострий живіт та незначне посиніння кінцівки.

При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Інколи втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

За даними епідеміологічних досліджень застосування будь-яких КГК асоціюється із підвищеним ризиком артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (транзиторна ішемічна атака інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть мати летальний наслідок.

Фактори ризику розвитку АТЕ

При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (див. таблицю 2). Застосування препарату Ярина® протипоказане якщо жінки мають один серйозний або множинні фактори ризику розвитку АТЕ які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. розділ « Протипоказання» ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику зростання ризику може бути більшим ніж сума ризиків асоційованих із кожним окремим фактором тому слід брати до уваги загальний ризик. Якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим не слід призначати КГК (див. розділ « Протипоказання» ).

Таблиця 2.

Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми АТЕ

Жінкам слід порадити у разі появи нижчезазаначених симптомів негайно звернутися до лікаря та повідомити про те що вони застосовують КГК.

Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути: раптове оніміння обличчя слабкість або оніміння кінцівок особливо одностороннє раптове порушення ходьби запаморочення втрата рівноваги або координації раптова сплутаність свідомості порушення мовлення або розуміння раптове погіршення зору на одне або обидва ока раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини втрата свідомості або зомління з судомами або без них.

Транзиторний характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути: біль дискомфорт відчуття стиснення або тяжкості у грудній клітці руці або нижче груднини дискомфортне відчуття що віддає у спину щелепу горло руку шлунок відчуття переповнення шлунка порушення травлення або ядуха посилене потовиділення нудота блювання або запаморочення надзвичайна слабкість тривожний стан або задишка швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при довготривалому застосуванні КОК (> 5 років) проте це твердження залишається суперечливим оскільки остаточно не з&rsquo ясовано наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику наприк