Янумет 900 мг таблетки №56

Янумет інструкція по застосуванню

Склад

діючі речовини: ситагліптин, метформіну гідрохлорид

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить ситагліптину фосфату моногідрату еквівалентно 50 мг ситагліптину  та 500 мг або 850 мг, або 1000 мг метформіну гідрохлориду

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, натрію лаурилсульфат, натрію стеарилфумарат

оболонка таблетки: барвник Опадрай II 85F94203 рожевий  (таблетки 50 мг/500 мг) або Опадрай II 85F94182 рожевий  (таблетки 50 мг/850 мг), або Опадрай II 85F15464 червоний (таблетки 50 мг/1000 мг)

склад барвника: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 50/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору з гравіруванням « 575»   з одного боку та гладкі з іншого боку

таблетки 50/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору з гравіруванням « 515»   з одного боку та гладкі з іншого боку

таблетки 50/1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору з гравіруванням « 577»   з одного боку та гладкі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Комбінація пероральних цукрознижувальних препаратів. Код АТХ А10В  D07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Янумет являє собою комбінацію двох гіпоглікемічних препаратів із взаємодоповнюючим (комплементарним) механізмом дії, що призначена для поліпшення контролю глікемії у хворих на цукровий діабет II типу: ситагліптину, інгібітору дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), та метформіну гідрохлориду, представника класу бігуанідів.

Ситагліптин є активним при пероральному прийомі, потужним, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для лікування цукрового діабету II типу. Фармакологічні ефекти класу препаратів-інгібіторів ДПП-4 опосередковані активацією інкретинів. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих активних гормонів сімейства інкретинів: глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові ГПП-1 і ГІП сприяють збільшенню синтезу й секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також пригнічує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, знижуючи, таким чином, синтез глюкози в печінці. Якщо рівень глюкози крові низький, вивільнення інсуліну не підсилюється, а секреція глюкагону не пригнічується. Будучи високоселективним і ефективним інгібітором ферменту ДПП-4, ситагліптин у терапевтичних концентраціях  не пригнічує активності родинних ферментів ДПП-8 або ДПП-9. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів ГПП-1, інсуліну, похідних сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, які активуються проліфераторами пероксисом (PPAR-), інгібіторів альфа-глікозидази й аналогів аміліну.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців ситагліптин у монорежимі підвищував концентрацію активного ГПП-1, тоді як метформін у монорежимі на подібному рівні підвищував концентрації активного і загального ГПП-1.

Одночасне    введення ситагліптину і метформіну мало додатковий підсилюючий ефект на концентрацію активного ГПП-1. Ситагліптин, на відміну від метформіну, підвищував концентрацію активного ГІП.

Метформін. Це препарат групи бігуанідів, що чинить гіпоглікемічну дію, знижуючи базальний і постпрандіальний плазмовий рівень глюкози, не стимулює секрецію інсуліну і тому не призводить до гіпоглікемії.

Метформін знижує синтез глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, знижує всмоктування глюкози в кишечнику й помірно підвищує чутливість до інсуліну у м'язах шляхом посилення периферичного захоплення й утилізації глюкози.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підсилює транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

Дослідження TECOS було рандомізованим дослідженням за участю 14671 пацієнта з HbA_1c від &ge 6,5 до 8,0 % з встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була &ge 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339) обидва препарати були додані до стандартної терапії з урахуванням рівня HbA_1c і факторів ризику серцево-судинної системи. Пацієнтів з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м² в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком &ge 75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Протягом дослідження середня різниця HbA_1c при застосуванні  ситагліптину і плацебо склала 0,29 % (0,01), 95 % ДІ (- 0,32, - 0,27) p < 0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки смертність з усіх причин госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом Зх років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі звичайним лікуванням без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2-го типу (таблиця 1).

Таблиця 1. Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок

*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100 х (загальна кількість хворих з &ge 1 явищем протягом відповідного періоду застосування препарату на загальне число пацієнто-років наступного спостереження).

&dagger На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках ризиків.

^&Dagger Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням вихідних даних про серцеву недостатність в анамнезі на початковому рівні.

Фармакокінетика.

Механізм дії. Янумет. Комбіновані таблетки Янумет (ситагліптин/метформіну гідрохлорид) по 50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг є біоеквівалентними окремому прийому відповідних доз ситагліптину фосфату (Янувія) та метформіну гідрохлориду.

З урахуванням доведеної біоеквівалентності таблеток з найменшою та найбільшою дозою метформіну, таблеткам із проміжною дозою метформіну 850 мг була також властива біоеквівалентність за умови комбінування в таблетці  фіксованих доз препаратів.

Всмоктування.

Ситагліптин. Після перорального прийому дози 100 мг у здорових добровольців ситагліптин швидко всмоктувався та досягав пікових плазмових концентрацій (медіана Т_max) через 1-4 години після введення, тоді як середній показник AUC ситагліптину в плазмі становив 8,52 мкмоль-год, а С_max &ndash 950 нмоль. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Прийом ситагліптину одночасно з жирною їжею не виявляє впливу на фармакокінетику препарату.

Показник AUC ситагліптину в плазмі крові підвищується пропорційно до дози. Пропорційність до дози не була встановлена для показників С_max і С_24год (С_max зростав більше пропорційно дозі, тоді як С_24год зростав менше пропорційно дозі).

Метформіну гідрохлорид. Після перорального прийому метформіну T_max досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду при застосуванні натще в дозі 500 мг становить 50-60 %. Після перорального застосування неабсорбована фракція, що виділяється із фекаліями, становить 20-30 %.

Всмоктування метформіну після перорального прийому має насичуваний та неповний характер. Припускається, що фармакокінетика його всмоктування нелінійна. При стандартних дозах та схемах застосування метформіну стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24-48 годин та, як правило, не перевищує 1 мкг/мл. Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Одночасний прийом препарату з їжею знижує швидкість і кількість всмоктуваного метформіну, що підтверджується зниженням значення пікової плазмової концентрації (C_max) приблизно на 40 %, зниженням значення площі під кривою "концентрація-час"  (AUC) приблизно на 25 %, а також 35-хвилинною затримкою в досягненні пікової плазмової концентрації (T_max) після одноразового прийому метформіну в дозі 850 мг одночасно з їжею. Клінічна значимість зниження значень фармакокінетичних показників не встановлена. 

Розподіл.

Ситагліптин. Середній об'єм розподілу в рівноважному стані після одноразового внутрішньовенного введення 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що оборотно зв'язується з білками плазми, відносно невелика (38 %).

Метформін. Зв'язування метформіну з білками плазми незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі, і досягається приблизно за однаковий проміжок часу. Еритроцити, імовірніше за все, представляють другу камеру розподілу. Середній об'єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63-276 л.

Метаболізм.

Ситагліптин. Приблизно 79 % ситагліптину виводиться в незміненому стані із сечею,  метаболічна трансформація препарату мінімальна. 

Після введення 14^с-міченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16 % введеної радіоактивності екскретувалося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені в незначній концентрації 6 метаболітів ситагліптину, що не роблять будь-якого внеску в плазмову ДПП-4-інгібуючу активність ситагліптину. У дослідженнях іn vіtro головним ферментом, що відповідає за обмежену метаболічну трансформацію ситагліптину, був визнаний ізофермент системи цитохрому CYP3A4, окрім того, певну участь бере також ізофермент CYP2C8. Дані іn vitro свідчать, що ситагліптин не пригнічує ізоферменти CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, IA2, 2C19 і 2B6 та не індукує ізоферменти СYРЗА4 і СYP1А2.

Метформін. Метформін виводиться в незміненому стані із сечею. Метаболітів у людському організмі не виявлено.

Виведення.

Ситагліптин. Після прийому [¹⁴С]-міченого ситагліптину внутрішньо практично вся введена радіоактивність виводиться з організму протягом тижня, у тому числі 13 % -  через кишечник і 87 % - із сечею. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години, нирковий кліренс - приблизно 350 мл/хв. Ситагліптин може накопичуватися у мінімальних кількостях і лише після багаторазового прийому.

Виведення ситагліптину здійснюється переважно шляхом ниркової екскреції за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом транспортера органічних аніонів людини третього типу (hOAT-3), що беруть участь у процесі елімінації ситагліптину нирками. Клінічна значущість участі hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Можлива участь р-глікопротеїну в нирковій елімінації ситагліптину (як субстрат), однак інгібітор р-глікопротеїну циклоспорин не знижує нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом OCT-2 або ОАТ-1 чи транспортерів РЕРТ1/2, не інгібує транспорт, опосередкований ОАТЗ або р-глікопротеїном. Ситагліптин слабко впливає на плазмову концентрацію дигоксину, тому можливо, є слабким інгібітором р-глікопротеїну.

Метформін. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв це означає що препарат виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить близько 6,5 години. При порушенні функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, внаслідок чого період напіввиведення збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну у плазмі крові.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти з цукровим діабетом II   типу.

Ситагліптин. Фармакокінетика ситагліптину у пацієнтів із цукровим діабетом II типу подібна до фармакокінетики у здорових добровольців.

Метформін. При збереженій функції нирок фармакокінетичні параметри після одноразового й повторного прийомів метформіну у хворих на цукровий діабет II типу та здорових добровольців однакові, кумуляції препарату при застосуванні в терапевтичних дозах не відбувається.

Пацієнти із порушенням функції нирок.

Ситагліптин. У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (ШКФ &ge 30 до &le 45 мл/хв.) відзначали збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно у 2 рази, а в пацієнтів з тяжкою (ШКФ < 30 мл/хв.) й термінальною стадією (на гемодіалізі) ниркової недостатності значення AUC зростало у 4 рази. Ситагліптин дуже помірно виводиться під час гемодіалізу (за сеанс гемодіалізу тривалістю 3 &minus 4 години, який починали через 4 години після застосування препарату,  з організму виводилося приблизно 13,5 % прийнятої дози ситагліптину).

Метформін. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок період плазмового напіввиведення препарату подовжується, а нирковий кліренс знижується  (див. « Протипоказання» , « Особливості застосування» ).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Ситагліптин. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (&le 9 Чайлда - П'ю) корекція дози ситагліптину не потрібна. Немає клінічних даних про застосування ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлда - П'ю). Оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується впливу на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

Метформін. Дослідження фармакокінетичних параметрів метформіну в пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися.

Пацієнти літнього віку. Не потрібно коригувати дозу препарату залежно від віку пацієнта. Вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину. У пацієнтів літнього віку (65-80 років) концентрація ситагліптину в плазмі крові приблизно на 19 % вища за цей показник у більш молодих пацієнтів.

Показання

Для лікування дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу:

• Янумет показаний як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією у пацієнтів, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні монотерапії метформіном у максимальній переносимій дозі, а також пацієнтам,  які уже отримують лікування комбінацією ситагліптину та метформіну.
• Янумет показаний у комбінації з похідними сульфонілсечовини (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та сульфонілсечовиною.
• Янумет показаний у комбінації з агоністами рецепторів, що активуються  проліфераторами пероксисом (PPAR-&gamma ) (наприклад тіазолідиндіоном) (комбінація трьох препаратів) як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень пацієнтам, у яких не досягнуто адекватного контролю на фоні терапії метформіном у максимальній переносимій дозі та агоністом PPAR-&gamma .
• Янумет також показаний пацієнтам, терапії які приймають інсулін (комбінація трьох препаратів), як доповнення до дієти та режиму фізичних навантажень для поліпшення контролю глікемії у пацієнтів, які не досягли адекватного контролю на фоні лікування стабільною дозою інсуліну і метформіном.

Протипоказання

• Відома підвищена чутливість до ситагліптину фосфату, метформіну гідрохлориду або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз,  діабетична прекома)
• Тяжка ниркова недостатність (рШКФ < 30 мл/хв (див. розділ « Особливості застосування» , « Ниркова недостатність» )).
• Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок: дегідратація, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин (див. розділ « Особливості застосування» ).
• Гострі або хронічні захворювання, що можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або легенева недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Порушення функції печінки.
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Період годування груддю.
• Цукровий діабет І типу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасний прийом багаторазових доз ситагліптину (по 50 мг 2 рази на добу) та метформіну (по 1000 мг 2 рази на добу) не супроводжувався значущими змінами фармакокінетичних показників ситагліптину або метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу.

Фармакокінетичні дослідження взаємодії препарату Янумет з іншими лікарськими засобами не проводили однак такі дослідження були проведені окремо з активними речовинами &minus ситагліптином і метформіном.

Не рекомендується сумісне застосування.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація пов'язана з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у разі голодування, недостатнього харчування або порушення функції печінки.

Контрастні речовини, що містять йод

Застосування Янумету слід припинити до або під час радіологічного дослідження і починати прийом не раніше ніж через 48 годин після цієї процедури за умови, що функцію нирок повторно оцінили і визнали прийнятною (див. розділи « Протипоказання» і « Особливості застосування» ).

Комбінації, що вимагають запобіжних заходів під час застосування

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, що може збільшити ризик лактоацидозу, наприклад НПЗЗ, в тому числі інгібітори селективної циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики. На початку застосування  таких препаратів у комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок..

Одночасне застосування препаратів, які впливають на загальні транспортні системи ниркових канальців, що беруть участь у виведенні метформіну нирками (наприклад інгібіторів органічного катіонного переносника-2 [OCT2]/мультипереносника препаратів і переносника токсинів екструзії [MATE], таких як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин), може привести до збільшення системного впливу метформіну і може збільшити ризик лактоацидозу. Слід розглянути переваги і ризики сумісного застосування. Слід розглянути ретельний глікемічний контроль, регулювання дози в межах рекомендованого дозування і зміни в лікуванні діабету, коли ці препарати застосовують одночасно.

Глюкокортикостероїди (системної та місцевої дії), бета-2 агоністи та діуретики мають власний потенціал гіперглікемічної активності. Пацієнта необхідно проінформувати про це та частіше контролювати рівень глюкози в крові, особливо на початку лікування такими препаратами. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами та після їх відміни.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівні глюкози в крові. Якщо необхідно, дозу антигіперглікемічного препарату слід коригувати протягом одночасного застосування з іншими препаратами та їх відміни.

Вплив інших препаратів на ситагліптин

Дані, вказані нижче, свідчать про низь