Інтагра ІС 100 мг таблетки №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІНТАГРА^® ІС

(INTAGRA IC)

Склад:

діюча речовина: sildenafil

1 таблетка містить силденафілу цитрату (у перерахуванні на силденафіл) 25 мг (0 025 г) 50 мг  (0 05 г) або 100 мг (0 1 г)

допоміжні речовини: лактози моногідрат кальцію гідрофосфат дигідрат целюлоза мікрокристалічна крохмаль картопляний натрію кроскармелоза натрію гідрокарбонат желатин кремнію діоксид колоїдний безводний тальк магнію стеарат гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) поліетиленгліколь (макрогол) титану діоксид (Е 171) калію ацесульфам кандурин (для таблеток по 25 мг &ndash калію алюмосилікат (Е 555) заліза оксид червоний (Е 172) для таблеток по 50 мг &ndash калію алюмосилікат (Е 555) титану діоксид (Е 171) для таблеток по 100 мг &ndash калію алюмосилікат (Е 555) титану діоксид (Е 171) заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби що застосовуються при еректильній дисфункції. Силденафіл. Код АТC G04B E03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат ІНТАГРА^® ІС рекомендується застосовувати чоловікам із еректильною дисфункцією яка визначається як нездатність досягти або підтримати ерекцію статевого члена необхідну для успішного статевого акту.

Для ефективної дії препарату ІНТАГРА^® ІС потрібне сексуальне збудження.

Протипоказання.

&ndash Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

&ndash Одночасне застосування із донорами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій формі протипоказане оскільки відомо що силденафіл має вплив на шляхи метаболізму оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та потенціює гіпотензивний ефект нітратів.

&ndash Стани при яких не рекомендована сексуальна активність (наприклад тяжкі серцево-судинні розлади такі як нестабільна стенокардія або серцева недостатність тяжкого ступеня).

&ndash Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того пов&rsquo язана ця патологія із попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази 5 (ФДЕ5) чи ні.

&ndash Наявність таких захворювань як порушення функції печінки тяжкого ступеня артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск нижче 90/50  мм рт. ст.) нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда та відомі спадкові дегенеративні захворювання сітківки такі як пігментний ретиніт (невелика кількість таких пацієнтів має генетичні розлади фосфодіестераз сітківки) оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у таких підгрупах пацієнтів.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовують перорально.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату ІНТАГРА^® ІС становить 50  мг та застосовується у разі необхідності приблизно за годину до сексуальної активності. Залежно від ефективності та переносимості препарату дозу можна збільшити до 100  мг або знизити до 25  мг. Максимальна рекомендована доза становить 100  мг. Частота застосування максимальної рекомендованої дози препарату становить

1 раз на добу. При застосуванні препарату ІНТАГРА^® ІС під час прийому їжі дія препарату може наставати пізніше ніж при його застосуванні натще.

Пацієнти літнього віку.

Необхідність у корекції дози пацієнтам літнього віку (&ge 65 років) відсутня.

Пацієнти із нирковою недостатністю.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) рекомендована доза препарату є такою ж як наведено вище у підрозділі « Дорослі» .

Оскільки у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <   30  мл/хв) кліренс силденафілу знижений слід розглянути можливість застосування дози 25  мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50  мг та 100  мг.

Пацієнти із печінковою недостатністю.

Оскільки у пацієнтів із печінковою недостатністю (наприклад цирозом) кліренс силденафілу знижений слід розглянути можливість застосування дози 25 мг. Залежно від ефективності та переносимості препарату при необхідності дозу можна збільшити поступово до 50  мг та 100  мг.

Пацієнти які застосовують інші лікарські засоби.

Якщо пацієнти одночасно застосовують інгібітори CYP3A4 (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ) слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (за винятком ритонавіру застосування якого одночасно із силденафілом не рекомендується див. розділ « Особливості застосування» ).

З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів які застосовують блокатори   &alpha -адренорецепторів   їх стан  потрібно стабілізувати   за допомогою  блокаторів

&alpha -адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ « Особливості застосування» та « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Побічні реакції.

У подвійних сліпих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції як головний біль приливи крові диспепсія закладеність носа біль у спині запаморочення нудота приливи жару порушення зору ціанопсія та затьмарення зору.

Усі клінічно значущі побічні реакції що спостерігалися під час клінічних досліджень частіше ніж при застосуванні плацебо наведено нижче відповідно до класифікації « Система-орган-клас» та частоти: дуже часто (&ge 1/10) часто (&ge 1/100 - < 1/10) нечасто (&ge   1000 - < 1/100) та рідко (&ge 1/10000 - < 1/1000). Крім того частота клінічно значущих побічних реакцій про які повідомлялося у рамках досвіду застосування препарату силденафілу після виходу на ринок визначена як невідома. У межах кожної частотної групи побічні реакції наведені у порядку зменшення їх серйозності.

Інфекційні та інвазивні захворювання: нечасто &ndash риніт.

Розлади з боку імунної системи: нечасто &ndash гіперчутливість.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто &ndash головний біль часто &ndash запаморочення нечасто &ndash сонливість гіпестезія рідко &ndash інсульт транзиторна ішемічна атака судоми* рецидиви судом* синкопе.

Розлади з боку органів зору: часто &ndash порушення сприйняття кольору (хлоропсія хроматопсія ціанопсія еритропсія ксантопсія) розлади зору затьмарення зору нечасто &ndash розлади сльозовиділення (сухість в очах порушення сльозовиділення та підвищення сльозовиділення) біль в очах фотофобія фотопсія гіперемія очей яскравість зору кон&rsquo юнктивіт рідко &ndash неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва оклюзія судин сітківки ретинальний крововилив артеріосклеротична ретинопатія порушення з боку сітківки глаукома дефекти поля зору диплопія зниження гостроти зору міопія астенопія плаваючі помутніння скловидного тіла порушення з боку райдужної оболонки мідріаз поява сяючих кругів навколо джерела світла (гало) у полі зору набряк очей припухлість очей порушення з боку очей гіперемія кон&rsquo юнктиви подразнення очей аномальні відчуття в очах набряк повік знебарвлення склери.

Розлади з боку органів слуху та вестибулярного апарату: нечасто &ndash запаморочення дзвін у вухах рідко &ndash глухота.

Розлади з боку серця: нечасто &ndash тахікардія пальпітація (посилене серцебиття) рідко &ndash раптова серцева смерть* інфаркт міокарда шлуночкова аритмія* фібриляція передсердь нестабільна стенокардія.

Розлади з боку судин: часто &ndash приливи крові до обличчя приливи жару нечасто &ndash гіпертензія гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи грудної клітки та середостіння: часто &ndash закладеність носа нечасто &ndash носова кровотеча закладеність придаткових пазух носа рідко &ndash відчуття стиснення у горлі набряк слизової оболонки носа сухість у носі.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто &ndash нудота диспепсія нечасто &ndash гастроезофагеальна рефлюксна хвороба блювання біль у верхній частині живота сухість у роті рідко &ndash гіпестезія ротової порожнини.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини: нечасто &ndash висипання рідко &ndash синдром Стівенса-Джонсона* токсичний епідермальний некроліз*.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто &ndash міалгія біль у кінцівках.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто - гематурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко &ndash кровотеча зі статевого члена пріапізм* гематоспермія подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції у місці введення: нечасто &ndash біль у грудях підвищена стомлюваність відчуття жару рідко &ndash подразнення.

Обстеження: нечасто &ndash підвищена частота серцевих скорочень.

* Повідомлялося лише під час дослідження після виходу препарату силденафілу на ринок.

Нижчезазначені явища спостерігалися у < 2 % пацієнтів у ході контрольованих клінічних досліджень силденафілу причинний взаємозв&rsquo язок не визначений. Повідомлення включали явища що мали вірогідний зв&rsquo язок із застосуванням силденафілу. Явища які не були зазначені були легкими та повідомлення були дуже неточними щоб мати значення.

Загальні: набряк обличчя реакції фоточутливості шок астенія біль раптове падіння біль у животі раптове пошкодження.

Розлади з боку серцево-судинної системи: стенокардія АV-блокада мігрень постуральна гіпотензія ішемія міокарда тромбоз судин головного мозку раптова зупинка серця порушення результатів на ЕКГ кардіоміопатія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: глосит коліт дисфагія гастрит гастроентерит езофагіт стоматит порушення результатів печінкових проб ректальна кровотеча гінгівіт.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи: анемія лейкопенія.

Розлади метаболізму та харчування: спрага набряк подагра нестабільний діабет гіперглікемія периферичні набряки гіперурикемія гіпоглікемія гіпернатріємія.

Розлади з боку скелетно-м&rsquo язової системи: артрит артроз розрив сухожилля теносиновіт біль у кістках міастенія синовіт.

Розлади з боку нервової системи: атаксія невралгія нейропатія парестезія тремор вертиго депресія безсоння аномальні сновидіння зниження рефлексів.

Розлади з боку дихальної системи: астма диспное ларингіт фарингіт синусит бронхіт посилене слиновиділення посилення кашлю.

Розлади з боку шкіри: кропив&rsquo янка герпес свербіж пітливість виразки шкіри контактний дерматит ексфоліативний дерматит.

Специфічні відчуття: раптове зниження чи втрата слуху біль у вухах крововилив у око катаракта сухість в очах.

Розлади з боку урогенітальної системи: цистит ніктурія підвищена частота сечовипускань збільшення молочних залоз нетримання сечі порушення еякуляції набряк статевих органів аноргазмія.

Досвід застосування після виходу на ринок.

Після виходу препарату силденафілу на ринок були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції. Оскільки про такі реакції повідомляють добровільно та повідомлення надходять від популяції невідомого розміру не завжди можна достовірно оцінити їх частоту та встановити причинний зв&rsquo язок із експозицією лікарського засобу. Ці явища були зазначені як через їх серйозність частоту повідомлення відсутність чіткого альтернативного зв&rsquo язку так і через комбінацію цих факторів.

Серцево-судинні та цереброваскулярні явища. Повідомлялося про серйозні серцево-судинні цереброваскулярні та судинні явища включаючи цереброваскулярну кровотечу субарахноїдальну та внутрішньоцеребральну кровотечу та легеневу кровотечу що були пов&rsquo язані у часі із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів але не всі мали існуючі фактори серцево-судинного ризику. Повідомлялося що багато з цих явищ виникли під час або відразу після сексуальної активності та декілька явищ виникли відразу під час застосування силденафілу без сексуальної активності. Інші явища виникли протягом наступних годин чи днів після застосування силденафілу та сексуальної активності. Неможливо встановити чи мають ці явища прямий зв&rsquo язок із застосуванням силденафілу із сексуальною активністю із наявними факторами ризику чи із комбінацією цих факторів чи з іншими факторами.

Кровоносна та лімфатична системи: вазооклюзивний криз. У невеликому завчасно припиненому дослідженні застосування препарату силденафілу для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії про розвиток вазооклюзивних кризів що потребували госпіталізації повідомлялося частіше ніж при застосовуванні плацебо. Клінічне значення цієї інформації для пацієнтів які застосовують препарат силденафілу з метою лікування еректильної дисфункції є невідомим.

Нервова система: тривога транзиторна глобальна амнезія.

Специфічні відчуття.

Слух. Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки раптового зниження чи втрати слуху пов&rsquo язані у часі із застосуванням силденафілу. У деяких випадках повідомлялося про наявність медичних станів та інших факторів що могли відіграти роль у розвитку побічних реакцій з боку слуху. У багатьох випадках інформація щодо подальшого медичного спостереження відсутня. Визначити чи ці явища прямо пов&rsquo язані із застосуванням силденафілу з наявними факторами ризику втрати слуху з комбінацією цих факторів чи з іншими факторами неможливо.

Зір. Тимчасова втрата зору почервоніння очей печія в очах підвищення внутрішньоочного тиску набряк сітківки судинні захворювання сітківки чи кровотеча відшарування склоподібного тіла.

Після виходу препарату силденафілу на ринок рідко повідомлялося про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва що є причиною зниження зору включаючи постійну втрату зору які були пов&rsquo язані у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 включаючи силденафіл. Багато з пацієнтів але не всі мали наявні анатомічні або судинні фактори ризику розвитку неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва включаючи (але необов&rsquo язково обмежуючись) такі: низьке співвідношення діаметру екскавації та диску зорового нерва (застійний диск зорового нерва) вік більше ніж 50 років гіпертензія захворювання коронарних артерій гіперліпідемія та паління. Неможливо визначити чи ці явища прямо пов&rsquo язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з наявними анатомічними або судинними факторами ризику чи з комбінацією цих всіх факторів чи з іншими факторами.

Звітування про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками пов&rsquo язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Передозування.

У ході клінічних досліджень за участю добровольців під час застосування разової дози силденафілу до 800  мг побічні реакції були подібними до тих що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах але зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосовування силденафілу у дозі 200  мг не призводило до підвищення ефективності але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю приливів крові запаморочення диспепсії закладеності носа порушень з боку органів зору).

Лікування. У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв&rsquo язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат ІНТАГРА^® ІС не призначений для застосування жінками.

Діти.

Препарат не показаний до застосування особами віком до 18 років.

Особливості застосування.

До початку терапії слід зібрати медичний анамнез пацієнта та провести фізикальне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та визначення її можливих причин.

Фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Оскільки сексуальна активність супроводжується певним ризиком з боку серця до початку будь-якого лікування еректильної дисфункції лікар має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Силденафіл чинить судинорозширювальну дію що проявляється легким та короткочасним зниженням артеріального тиску. До призначення силденафілу лікар має ретельно зважити чи може такий ефект несприятливо впливати на пацієнтів із певними основними захворюваннями особливо у комбінації із сексуальною активністю. До пацієнтів із підвищеною чутливістю до вазодилататорів належать пацієнти із обструкцією вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія) або пацієнти із рідкісним синдромом мультисистемної атрофії одним із проявів якої є тяжке порушення регуляції артеріального тиску з боку вегетативної нервової системи.

Силденафіл потенціює гіпотензивний ефект нітратів (див. розділ « Протипоказання» ).

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про тяжкі побічні реакції з боку серцево-судинної системи включаючи інфаркт міокарда нестабільну стенокардію раптову серцеву смерть шлуночкову аритмію цереброваскулярні крововиливи транзиторну ішемічну атаку артеріальну гіпертензію та артеріальну гіпотензію які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. У більшості пацієнтів але не у всіх існували фактори ризику серцево-судинних захворювань. Багато таких побічних реакцій спостерігалося під час або одразу після статевого акту і лише кілька трапилося невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити чи пов&rsquo язаний розвиток таких побічних реакцій безпосередньо із факторами ризику чи їх розвиток зумовлений іншими чинниками.

Пріапізм.

Засоби для лікування еректильної дисфункції у тому числі й силденафіл слід призначати з обережністю пацієнтам із анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція кавернозний фіброз або хвороба Пейроні) або пацієнтам зі станами що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату силденафілу на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. Якщо ерекція триває більш ніж 4 години пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції.

Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5 або іншими препаратами для лікування гіпертензії легеневої артерії які містять силденафіл чи з іншими препаратами для лікування еректильної дисфункції не вивчалися. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване.

Вплив на зір.

Спонтанні повідомлення про виникнення дефектів зору надходили асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ « Побічні реакції» ). Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва що є рідкісним станом надходили спонтанні повідомлення та повідомлялося у наглядовому дослідженні асоційовано із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ5 (див. розділ « Побічні реакції» ). Пацієнтів слід попередити що у разі раптового порушення зору застосовування силденафілу слід припинити та негайно звернутися до лікаря (див. розділ « Протипоказання» ).

Одночасне застосування з ритонавіром.

Одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ).

Одночасне застосування з блокаторами &alpha -адренорецепторів.

Пацієнтам які застосовують блокатори &alpha -адренорецепторів застосовувати силденафіл слід з обережністю оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Симптоматична гіпотензія зазвичай виникає протягом 4  годин після застосування силденафілу. З метою мінімізації можливого розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів які застосовують блокатори &alpha -адренорецепторів їх стан потрібно стабілізувати за допомогою блокаторів &alpha -адренорецепторів до початку застосовування силденафілу. Також слід розглянути можливість застосування початкової дози 25 мг (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). Крім того слід проінформувати пацієнтів як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Вплив на кровотечі.

Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами із порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Препарат містить лактозу тому його не слід застосовувати чоловікам із такими рідкісними спадковими порушеннями як непереносимість галактози недостатність лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

Після застосування дози 100 мг здоровими добровольцями не спостерігалося впливу на морфологію чи рухомість сперматозоїдів (див. розділ « Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка» ).

Втрата слуху.

Лікарям слід порадити пацієнтам припинити застосування інгібіторів ФДЕ5 включаючи силденафіл та негайно звернутися за медичного допомогою у випадках раптового зниження чи втрати слуху. Про ці явища які також можуть супроводжуватися дзвоном у вухах та запамороченням повідомлялося з асоціацією у часі із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 включаючи силденафіл. Визначити чи ці явища прямо пов&rsquo язані із застосуванням інгібіторів ФДЕ5 чи з іншими факторами неможливо.

Одночасне застосування із гіпотензивними препаратами.

Силденафіл чинить системну судинорозширювальну дію та може в подальшому знижувати артеріальний тиск у пацієнтів які застосовують гіпотензивні лікарські засоби. У окремому дослідженні лікарської взаємодії одночасне застосування амлодипіну (5 мг або 10 мг) та силденафілу (100 мг) перорально спостерігалося середнє додаткове зниження систолічного тиску на 8  мм рт. ст. та діастолічного &ndash на 7 мм рт. ст.

Захворювання що передаються статевим шляхом.

Застосування препарату ІНТАГРА^® ІС не захищає від захворювань що передаються статевим шляхом. Слід розглянути можливість проінструктувати пацієнтів щодо необхідних запобіжних засобів для захисту від захворювань що передаються статевим шляхом включаючи вірус імунодефіциту людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося.

Оскільки у ході клінічних досліджень застосування силденафілу повідомлялося про випадки запаморочення та порушення з боку органів зору перед тим як сідати за кермо транспортного засобу або працювати з механізмами пацієнтам необхідно з&rsquo ясувати якою є їхня індивідуальна реакція на застосування препарату ІНТАГРА^® ІС.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами або інші види взаємодій.

Ефекти інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження in vitro.

Метаболізм силденафілу відбувається переважно за участю ізоформи 3А4 (головний шлях) та ізоформи 2С9 (другорядний шлях) цитохрому Р450 (CYP). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть знижувати кліренс силденафілу а індуктори цих ізоферментів можуть підвищувати кліренс силденафілу.

Дослідження in vivo.

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень продемонстрував зниження кліренсу силденафілу при його одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол еритроміцин циметидин). Хоча при одночасному застосуванні силденафілу та інгібіторів CYP3A4 зростання частоти побічних явищ не спостерігалося слід розглянути можливість застосування початкової дози силденафілу 25  мг.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру дуже потужного інгібітору Р450 у стані рівноважної концентрації (500  мг двічі на добу) та силденафілу (разова доза 100  мг) призводило до підвищення максимальної концентрації (C_max) силденафілу на 300  % (у 4 рази) та підвищення системної експозиції (AUC) силденафілу на 1000  % (у 11 разів). Через 24  години плазмові рівні силденафілу все ще становили приблизно 200 нг/мл порівняно з рівнем приблизно 5  нг/мл характерним для застосування силденафілу окремо що відповідає значному впливу ритонавіру на широкий спектр субстратів Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. З огляду на ці фармакокінетичні дані одночасне застосування силденафілу та ритонавіру не рекомендується (див. розділ « Особливості застосування» ) в будь-якому випадку максимальна доза силденафілу за жодних обставин не повинна перевищувати 25  мг протягом

48 годин.

Одночасне застосування інгібітору ВІЛ-протеази саквінавіру інгібітору CYP3A4 у дозі що забезпечує рівноважну концентрацію (1200  мг тричі на добу) та силденафілу (100  мг разово) призводило до підвищення C_max силденафілу на 140  % та збільшення AUC силденафілу на 210  %. Не виявлено впливу силденафілу на фармакокінетику саквінавіру (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ). Передбачається що більш потужні інгібітори CYP3A4 такі як кетоконазол та ітраконазол будуть мати більш виражений вплив.

При застосуванні силденафілу (100  мг разово) та еритроміцину помірного інгібітору CYP3A4 у рівноважному стані (500  мг двічі на добу протягом 5 днів) спостерігалося підвищення АUC силденафілу на 182  %. У здорових добровольців чоловічої статі не спостерігалося впливу азитроміцину (500  мг на добу протягом 3 діб) на AUC С_max T_max константу швидкості елімінації та подальший період напіввиведення силденафілу або його головного циркулюючого метаболіту. Циметидин (інгібітор цитохрому Р450 та неспецифічний інгібітор CYP3A4) у дозі 800  мг при одночасному застосуванні із силденафілом у дозі 50  мг у здорових добровольців призводив до підвищення плазмових концентрацій силденафілу на 56  %.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором CYP3A4 у стінці кишечнику і може викликати помірне підвищення рівнів силденафілу у плазмі крові.

Однократне застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливало на біодоступність силденафілу.

Хоча досліджень специфічної взаємодії з усіма лікарськими засобами не проводилося за даними популяційного фармакокінетичного аналізу фармакокінетика силденафілу не змінювалася при його одночасному застосуванні із лікарськими засобами що належать до групи інгібіторів CYP2C9 (толбутамід варфарин фенітоїн) групи інгібіторів CYP2D6 (таких як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну трициклічні антидепресанти) групи тіазидних та тіазидоподібних діуретиків петльових та калійзберігаючих діуретиків інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту антагоністів кальцію антагоністів &beta -адренорецепторів або індукторів метаболізму CYP450 (таких як рифампіцин барбітурати).

У ході дослідження за участю здорових добровольців-чоловіків одночасне застосування антагоніста ендотеліну босентану (помірний індуктор CYP3A4 індуктор CYP2C9 та можливо CYP2C19) у рівноважному стані (125  мг двічі на добу) та силденафілу у рівноважному стані (80  мг тричі на добу) призводило до зниження AUC та C_max силденафілу на 62 6  % та 55 4  % відповідно. Тому одночасне застосування таких потужних індукторів CYP3A4 як рифампін може призводити до більш вираженого зниження концентрації силденафілу в плазмі крові.

Нікорандил являє собою гібрид активатора кальцієвих каналів та нітрату. Нітратний компонент зумовлює можливість його серйозної взаємодії з силденафілом.

Ефекти силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження in vitro.

Силденафіл &ndash слабкий інгібітор ізоформ 1А2 2C9 2C19 2D6 2E1 та 3А4 цитохрому Р450 (ІК₅₀ >   150   мкмоль).   Оскільки   пікові   плазмові   концентрації   силденафілу   дорівнюють  приблизно

1 мкмоль вплив препарату ІНТАГРА^® ІС при застосуванні у рекомендованому діапазоні доз на кліренс субстратів цих ізоферментів малоймовірний.

Відсутні дані щодо взаємодії силденафілу та таких неспецифічних інгібіторів фосфодіестерази як теофілін та дипіридамол.

Дослідження in vivo.

Оскільки відомо що силденафіл має вплив на метаболізм оксиду азоту/циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) було встановлено що силденафіл потенціює гіпотензивну дію нітратів тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або з нітратами в будь-якій формі протипоказане (див. розділ « Протипоказання» ).

Одночасне застосування силденафілу та блокаторів &alpha -адренорецепторів може призвести до розвитку симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. Така реакція найчастіше виникала протягом 4  годин після застосування силденафілу (див. розділ « Спосіб застосування та дози» та « Особливості застосування» ). У ході досліджень специфічної взаємодії лікарських засобів блокатор &alpha -адренорецепторів доксазозин (4  мг та 8  мг) та силденафіл (25  мг 50  мг та 100  мг) застосовувалися одночасно пацієнтам із доброякісною гіперплазією передміхурової залози стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину. У цих популяціях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт. ст. 9/5 мм рт. ст. та 8/4  мм рт. ст. та середнє зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6  мм рт. ст. 11/4 мм рт. ст. 4/5  мм  рт.  ст. відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу та доксазозину у пацієнтів стабілізація стану яких була досягнута при застосуванні доксазозину іноді повідомлялося про розвиток симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення та стан перед непритомністю але без синкопе.

Не спостерігалося жодних значущих взаємодій при одночасному застосуванні силденафілу (50  мг) і толбутаміду (250  мг) або варфарину (40  мг) що метаболізуються CYP2C9.

Силденафіл (50  мг) не призводив до подовження часу кровотечі спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150  мг).

Силденафіл (50  мг) не потенціював гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях етанолу крові 80  мг/дл.

У пацієнтів які застосовували силденафіл не спостерігалося жодних відмінностей профілю побічних ефектів порівняно з плацебо при одночасному застосуванні таких класів гіпотензивних лікарських засобів як діуретики блокатори &beta -адренорецепторів інгібітори АПФ антагоністи ангіотензину ІІ антигіпертензивні лікарські засоби (судинорозширювальні та центральної дії) блокатори         адренергічних     нейронів     блокатори     кальцієвих   &nb