Інспра

После инфаркта миокарда назначение врачом Инспра применение является элементом стандартной терапии снижения осложнений сердечно-сосудистого заболевания. После врачебной консультации Вы в любой момент можете обратиться к Инспра инструкция на сайте нашей онлайн аптеки для того, чтобы свериться с дозировкой и особыми указаниями по приему препарата.

ИНСПРА (INSPRA) инструкция по применению

Состав и форма выпуска:

табл. п/о 25 мг блистер, № 30

 Эплеренон      25 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, opadry желтый YS-1-12524-A.

№ UA/3752/01/01 от 09.06.2010 до 09.06.2015

табл. п/о 50 мг блистер, № 30

 Эплеренон      50 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат, opadry желтый YS-1-12524-A.

№ UA/3752/01/02 от 09.06.2010 до 09.06.2015

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата Инспра — эплеренон — является относительно селективным по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека в сравнении со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Инспра предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который принимает участие в регулировании АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон приводит к длительному повышению уровня ренина и альдостерона в плазме крови, которое связано с регулированием секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.

В ходе исследований по определению диапазона доз при хронической сердечной недостаточности (классы II–IV по классификации NYHA) добавление эплеренона к стандартной схеме лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Сходным образом во время кардио-нефрологического исследования EPHESUS лечение эплереноном приводило к значительному повышению уровня альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокирование минералокортикоидных рецепторов в этой популяции пациентов.

Эплеренон изучали в ходе исследования эффективности и смертности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (EPHESUS). Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование длительностью 3 года, в котором принимали участие 6632 пациента с острым инфарктом миокарда, дисфункцией левого желудочка (оцениваемое по фракции выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности. Через 3–14 дней после острого инфаркта миокарда (медиана составила 7 дней) пациенты дополнительно к стандартному лечению получали эплеренон или плацебо в начальной дозе 25 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем дозу постепенно (в течение 4 нед) повышали до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови был ниже 5 ммоль/л. В течение исследования пациенты получали стандартное лечение, которое включало ацетилсалициловую кислоту (92%), ингибиторы АПФ (90%), бета-блокаторы (83%), нитраты (72%), петлевые диуретики (66%) или ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (60%).

Первичными конечными точками в исследовании EPHESUS были общая смертность и комбинированная конечная точка (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). 14,4% пациентов из группы эплеренона и 16,7% пациентов из группы плацебо умерли (по любым причинам), а 26,7% пациентов из группы эплеренона и 30% пациентов из группы плацебо достигли соответствия критериям комбинированной конечной точки (летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы). Таким образом, в ходе исследования EPHESUS эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам на 15% (относительный риск (ОР) — 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Риск летального исхода или госпитализации в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР — 0,87; 95% ДИ — 0,79–0,95; p=0,002). Абсолютное снижение риска составило 2,3% для такой конечной точки, как общая смертность, и 3,3% — для такой конечной точки, как летальный исход или госпитализация вследствие нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Улучшение или стабилизацию показателей функциональной классификации по NYHA отмечали у статистически достоверно большей доли пациентов, принимавших эплеренон по сравнению с пациентами из группы плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4% в группе эплеренона и 2% — в группе плацебо (p<0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5% в группе эплеренона и 1,5% — в группе плацебо (p<0,001).

При обследовании 147 здоровых участников с целью выявления изменений на ЭКГ в течение фармакокинетических исследований не было отмечено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов P-R и Q-T.

В ходе исследования EMPHASIS-HF изучали эффективность действия эплеренона, добавленного к стандартному лечению, на клинические результаты лечения пациентов с систолической сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (функциональный класс II по классификации NYHA).

В исследовании принимали участие пациенты в возрасте не менее 55 лет, у которых фракция выброса левого желудочка составляла ≤30% или ≤35% при QRS — более 130 с, и которые за 6 мес, предшествовавших исследованию, были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, или у которых уровень натрийуретического пептида типа B (НПБ) в плазме крови составлял не менее 250 пг/мл, или уровень N-терминального про-НПБ в плазме составлял не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин).

Начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в сутки. Через 4 нед дозу повышали до 50 мг 1 раз в сутки при условии, что уровень калия в плазме крови не достигал 5 ммоль/л. Или же, если расчетная скорость клубочковой фильтрации равна 30–49 мл/мин/1,73 м2, начальная доза эплеренона составляла 25 мг 1 раз в 2 дня и в дальнейшем повышалась до 25 мг 1 раз в сутки.

В целом рандомизацию (в двойном слепом режиме) прошли 2737 пациентов, которым был назначен эплеренон или плацебо на фоне базового лечения мочегонными препаратами (85%), ингибиторами АПФ (78%), блокаторами ангиотензиновых рецепторов II типа (19%), β-блокаторами (87%), антитромботическими препаратами (88%), средствами для снижения уровня липидов (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средний уровень фракции выброса левого желудочка составлял ~26%, а средняя продолжительность комплекса QRS была равна ~122 мс. Большинство пациентов (83,4%) в предыдущие 6 мес до рандомизации были госпитализированы в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, причем примерно половина из этих пациентов — вследствие сердечной недостаточности. Примерно 20% пациентов имели установленные имплантированные дефибрилляторы или находились на сердечной ресинхронизирующей терапии.

Первичная конечная точка (летальный исход от сердечно-сосудистых нарушений или госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) отмечалась у 249 пациентов (18,3%) в группе эплеренона и у 356 пациентов (25,9%) в группе плацебо (ОР — 0,63; 95% ДИ — 0,54–0,74; p<0,001). Влияние эплеренона на результаты по первичной конечной точке отмечались стабильно во всех предварительно определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка (общая смертность) отмечалась у 171 пациента (12,5%) в группе эплеренона и у 213 пациентов (15,5%) в группе плацебо (ОР — 0,76; 95% ДИ — 0,62–0,93; p=0,008). Летальный исход в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы был зафиксирован у 147 пациентов (10,8%) в группе эплеренона и у 185 пациентов (13,5%) в группе плацебо (ОР — 0,76; 95% ДИ — 0,61–0,93; p=0,01).

В течение исследования гиперкалиемия (уровень калия в плазме крови >5,5 ммоль/л) возникала у 158 пациентов (11,8%) в группе эплеренона и у 96 пациентов (7,2%) в группе плацебо (p<0,001). Гипокалиемия (уровень калия в плазме крови <4 ммоль/л) в группе эплеренона возникала со статистически достоверно более низкой частотой, чем в группе плацебо (38,9% в группе эплеренона и 48,4% в группе плацебо, p<0,0001).

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. Cmax в плазме крови и AUC изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее пропорционально при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается на протяжении 2 сут от начала лечения. Абсорбция не зависит от одновременного приема пищи.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с α1-кислыми гликопротеинами. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 50±7 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция. Эплеренон биотрансформируется преимущественно при участии CYP 3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченного препарата приблизительно 32% дозы выделяется с калом, около 67% — с мочой. T½ эплеренона — 3–5 ч. Кажущийся клиренс из плазмы крови составляет около 10 л/ч.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили у лиц пожилого возраста (65 лет и старше), у мужчин и женщин, а также у афроамериканцев. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличается. При равновесной концентрации у лиц пожилого возраста выявляют повышение Cmax препарата в плазме крови на 22% и значения AUC на 45% по сравнению с аналогичными показателями у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесной концентрации отмечают снижение Cmax (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона исследовали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с контрольной группой, равновесные показатели Cmax и AUC повышались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и снижались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Какой-либо корреляции между клиренсом эплеренона в плазме крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится при проведении гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона при применении в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми лицами. Равновесные показатели Cmax и AUC эплеренона у указанной группы пациентов повышались на 3,6 и 42% соответственно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поскольку применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, применение эплеренона у таких пациентов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг исследовали у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV функциональный класс по NYHA). Значение Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38% и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный фармакокинетический анализ применения эплеренона в подгруппах пациентов в рамках проекта EPHESUS подтвердил, что клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен таковому у здоровых лиц пожилого возраста.

Показания:

дополнение к стандартному лечению с применением β-блокаторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%) (см. раздел Фармакодинамика).

Применение:

препарат Инспра существует в дозах 25 мг и 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг.

Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу ниже). Лечение эплереноном обычно необходимо начинать через 3–14 суток после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациентам, у которых уровень калия в плазме крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Уровень калия в плазме следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения.

После начала лечения дозу следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице ниже.

Таблица. Коррекция дозы после начала лечения

После временной отмены эплеренона из-за повышения уровня калия в до ≥6 ммоль/л возобновление лечения возможно в дозе 25 мг 1 раз в 2 дня после снижения концентрации калия ниже уровня 5 ммоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции начальной дозы препарата. В связи с возрастным снижением интенсивности функции почек риск развития гиперкалиемии у пациентов пожилого возраста повышается. Риск может дополнительно повышаться в случае наличия сопутствующего заболевания, сопровождающегося повышением системной экспозиции препарата, в частности, нарушения функций печени легкой и умеренной степени. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек не требуется коррекции начальной дозы. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и корректировать дозу препарата в соответствии с таблицей выше.

Пациентам с нарушениями функции почек средней степени (клиренс креатинина — 30–60 мг/мл) следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в 2 дня и корректировать дозу в зависимости от концентрации калия (см. таблицу выше). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Опыт применения препарата у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин и сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Для лечения таких пациентов эплеренон следует применять с осторожностью.

Применение доз, превышающих 25 мг, у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин не исследовали.

Эплеренон противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (клиренс креатинина — <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Нарушение функций печени

Пациенты с легким или умеренно выраженным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции начальной дозы, однако вследствие повышения уровня системной экспозиции эплеренона этой категории пациентов, и особенно пациентам пожилого возраста, рекомендуется проводить частый и регулярный контроль концентрации калия в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинированное применение

В случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (например амиодарон, дилтиазем и верапамил) можно начинать лечение эплереноном с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Доза препарата не должна превышать 25 мг 1 раз в сутки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Противопоказания:

гиперчувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ. Уровень калия в плазме крови >5 ммоль/л на момент начала лечения. Почечная недостаточность тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2). Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Лечение калийсберегающими мочегонными препаратами, калийсодержащими добавками или мощными ингибиторами CYP 3A4 (например итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Одновременное применение эплеренона в тройной комбинации вместе с ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина.

Побочные эффекты:

в ходе двух исследований (исследование эффективности и смертности при применении эплеренона у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью (EPHESUS), и исследование частоты госпитализации и смертности при применении эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью и симптомами легкой степени (EMPHASIS-HF)) общая частота возникновения побочных реакций на эплеренон и плацебо была одинаковой. Наиболее частой побочной реакцией в ходе исследования EMPHASIS-HF была гиперкалиемия — частота возникновения составляла 8,7% для эплеренона и 4% для плацебо.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно, связаны с применением эплеренона, и которые возникали во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или серьезные побочные реакции, возникавшие во время лечения чаще, чем при применении плацебо, или те, которые были описаны во время постмаркетингового наблюдения.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и абсолютной частоте.

Частота определяется как: часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100).

Инфекции и инвазии

Часто: инфекция.

Нечасто: пиелонефрит, фарингит.

Расстройства системы крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия.

Расстройства эндокринной системы

Нечасто: гипотиреоз.

Расстройства метаболизма и пищеварения

Часто: гиперкалиемия (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Нечасто: гипонатриемия, обезвоживание, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Психиатрические расстройства

Нечасто: бессонница.

Расстройства нервной системы

Часто: головокруж