Флуконазол розчин 200 мг/100 мл

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛУКОНАЗОЛ

(FLUCONAZOL)

Склад:

діюча речовина: флуконазол

100 мл розчину містять 200 мг флуконазолу

допоміжні речовини: натрію хлорид динатрію едетат вода для ін&rsquo єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакодинаміка.

Флуконазол &ndash представник нового класу триазольних протигрибкових засобів потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах у тому числі спричинених Саndida spp. включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом Сryptococcus neoformans включаючи внутрішньочерепні інфекції Місrоsporum spp. і Тychophyton spp.

Досліджена також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин зокрема при інфекціях спричинених Blastomyces dermatitides Соссіdioides іттіtis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.

Відомі випадки суперінфекції спричиненої видами Саndida іншими ніж C. albicans які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад Саndida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.

Флуконазол є високоспецифічним до цитохрому Р450 залежних фунгальних ферментів. Флуконазол у дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону у плазмі крові у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.

Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків-добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу в дозі 50 мг при одноразовому або багаторазовому застосуванні його на  метаболізм.

Фармакокінетика.

Концентрація препарату у плазмі крові є пропорційною до дози. Рівноважна 90 %  концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу.

Введення першого дня ударної дози що вдвічі перевищує звичайну добову дозу дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації вже на другий день. Фактичний об&rsquo єм розподілу препарату наближається до загального об&rsquo єму води в організмі.

  Ступінь зв&rsquo язування флуконазолу з білками крові не перевищує 11-12 %.

Флуконазол досягає високої проникної здатності в усіх досліджуваних рідинних середовищах організму. Рівні препарату у слині та мокротинні такі ж самі як і концентрації його в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі вищі за сироваткові показники досягаються в роговому шарі шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після           12 днів становила 73 мкг/г і через 7 днів після припинення лікування концентрація становила                       5 8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила 23 4 мкг/г і через 7 днів після другої дози &minus 7 1 мкг/г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень була 4 05 мкг/г у здорових і 1 8 мкг/г &minus у хворих нігтях флуконазол визначався у пробах нігтів через             6 місяців після закінчення лікування.

Препарат виводиться в основному нирками причому приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому вигляді.

Період напіввиведення з плазми крові становить 30 годин при пероральному застосуванні у дозі 150 мг одноразово. Це дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати 1 раз на добу або 1 раз на тиждень при інших захворюваннях.

Фармакокінетичні параметри флуконазолу у дітей

Таблиця 2.

Фармакокінетичні параметри флуконазолу при внутрішньовенному застосуванні у дітей.

Примітка:  * &minus дані отримані в останній день введення препарату.

Передчасно народженим дітям (термін гестації &minus приблизно 28 тижнів) флуконазол вводили внутрішньовенно у дозі 6  мг/кг кожну третю добу максимум 5 діб поки новонароджені залишалися у відділенні інтенсивної терапії. Середній період напіввиведення препарату досягав     74 (44-185) годин на 1-й день зі зменшенням до 53 (30-131) годин  на 7-й день та до 47 (27-68) годин - на 13-й.

АUС становила 271 (інтервал 173-385) на 1-й день зростала до середнього показника 490  (інтервал 292-734) на 7-й день і знижувалась до середнього показника 360 (інтервал 167-566) на 13-й день.

Об&rsquo єм розподілу (мл/кг) становив 1183 (інтервал 1070-1470) на 1-й день що зростав із часом до середнього показника 1184 (інтервал 510-2130) на 7-й день і до 1328 (інтервал 1040-1680) &minus на   13-й день.

Фармакокінетичні параметри флуконазолу у людей літнього віку

Одночасне призначення діуретиків значуще не впливає на показники AUC або C_max крім того кліренс креатиніну (74 мл/хв) відсоток відновленого препарату в незміненому вигляді у сечі                 (0 &minus 24 години 22 %) та оцінки ниркового кліренсу флуконазолу (0 124 мл/хв/кг) для пацієнтів літнього віку були зазвичай нижчими ніж аналогічні показники в молодших здорових добровольців. Тому відмінність накопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов&rsquo язана зі зниженими показниками ниркової функції у даної вікової групи.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування таких захворювань у дорослих:

&ndash криптококовий менінгіт

&ndash кокцидiоїдоз

&ndash інвазивні кандидози

&ndash кандидози слизових оболонок включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу кандидурія хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок

&ndash хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевої терапії.

Профілактика таких захворювань у дорослих:

&ndash рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку

&ndash рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку

&ndash профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові які отримують хіміотерапію або пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин).

Флуконазол можна застосовувати дітям від народження для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки кандидоз стравоходу) інвазивних кандидозів криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку.

Терапію препаратом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до флуконазолу та до допоміжних речовин або до інших азольних речовин подібних за хімічною структурою.

Одночасне призначення флуконазолу та терфенадину протипоказане хворим які лікуються Флуконазолом у дозі 400 мг на добу і більше.

Пацієнтам яким уводиться Флуконазол протипоказане призначення лікарських засобів що подовжуть інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (наприклад   цизаприду астемізолу пімозиду хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд.

При одночасному застосуванні Флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу « пірует» . Одночасне призначення 200 мг Флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного зростання концентрації цизаприду у плазмі крові і подовження інтервалу QT.

Пацієнтам котрі отримують Флуконазол призначення цизаприду протипоказане (див. розділ « Протипоказання).

Терфенадин.

У зв&rsquo язку з випадками тяжких аритмічних порушень при одночасному застосуванні Флуконазолу та терфенадину були проведені дослідження щодо взаємодії цих препаратів.

У дослідженні при застосуванні Флуконазолу в дозі 200 мг на добу не спостерігали подовження інтервалу QT. При застосуванні доз 400 та 800 мг було показано що Флуконазол у дозі 400 мг на добу і більше значно підвищує концентрації терфенадину у плазмі крові.

Одночасне призначення Флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано (див. розділ « протипоказання» ).

Лікування Флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу у поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.

Астемізол.

Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках &ndash до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках - призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» . Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) та як наслідок до раптового серцевого летального наслідку. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу « пірует» ) та як наслідок до раптового серцевого летального наслідку. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували що одночасне вживання їжі циметидин антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин.

Одночасне призначення Флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %.

У хворих які отримують одночасно рифампіцин і Флуконазол необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. Окрім спостережуваних/ документально підтверджених взаємодій що описані нижче при одночасному застосуванні з флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв&rsquo язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400  мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀ можливо через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A.  fumigatus. Клінічне значення результатів отриманих у ході цих досліджень невідоме.

Антикоагулянти.

У здорових чоловіків-добровольців які застосовували варфарин флуконазол збільшував протромбіновий час  на 12 %.

У постреєстраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом носові кровотечі шлунково-кишкові кровотечі гематурію та мелену) пов&rsquo язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів які отримували Флуконазол одночасно з варфарином. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу імовірно внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Може бути необхідною корекція дози варфарину. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих які застосовують кумаринові антикоагулянти.

Бензодіазепіни короткої дії наприклад мідазолам триазолам.

При призначенні мідазоламу внутрішньо застосування Флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення небажаних психомоторних реакцій.

Цей ефект мідазоламу більш виражений при прийомі флуконазолу в капсулах порівняно з флуконазолом що вводився внутрішньовенно.

Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7 5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3 7 та 2 2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0 25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4 4 та 2 3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу.

Якщо пацієнту який отримує лікування Флуконазолом необхідно призначити бензодіазепін дозу останнього слід зменшити а за пацієнтом встановити пильне спостереження.

Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін ісрадипін амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні з участю 12  здорових добровольців було продемонстровано що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин) або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин) підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин еверолімус сиролімус і такролімус).

Циклоспорин.

Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2 7  мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1 8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові імовірно шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус.

Надходили повідомлення про взаємодію Флуконазолу і такролімусу внаслідок якої відбувалося підвищення концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. При одночасному призначенні Флуконазолу і такролімусу описані випадки підвищення нефротоксичності. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Слід ретельно наглядати за хворими котрі отримують такролімус і Флуконазол одночасно.

Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-3174) що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Хоча спеціальних досліджень не проводили флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену лорноксикаму мелоксикаму диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів пов&rsquo язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП.

Фенітоїн.

Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці.

Одночасне призначення Флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня.

Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.

Преднізолон: повідомлялося про випадок коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу імовірно спричинило посилення активності CYP3A4 що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин.

Повідомлялося про взаємодію Флуконазолу та рифабутину результатом якої було підвищення сироваткових рівнів останнього.

При одночасному призначенні Флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину. Слід пильно спостерігати за хворими які отримують рифабутин та Флуконазол одночасно.

Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування             P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні  сульфонілсечовини.

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних    препаратів  сульфонілсечовини (хлорпропаміду глібенкламіду гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців.

Флуконазол і пероральні сульфонілсечовинні препарати можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні з флуконазолом.

Теофілін.

Прийом Флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми крові на 18 %.

При лікуванні Флуконазолом хворих які застосовують теофілін у високих дозах або хворих з підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну при їхній появі терапію потрібно змінити належним чином.

Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень не проводили флуконазол імовірно через інгібування CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину) що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А: повідомлялося що у пацієнта який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС (центральної нервової системи) у формі псевдотумору головного мозку що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно але слід пам&rsquo ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2 5 днів) та флуконазолу перорально (400 мг у перший день потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) 8 здоровим добровольцям чоловічої статі призвело до підвищення С_max та AUC_&tau вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 % 107 %) та 79  % (90 % ДІ: 40 % 128 %) відповідно. Не відомо чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин.

Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину які були пов&rsquo язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт. За хворими які застосовують таку комбінацію необхідно спостерігати з метою виявлення побічної дії зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин.

Одночасне разове пероральне застосування  азитроміцину у дозі 1200 мг внутрішньо і Флуконазолу в дозі 800 мг внутрішньо не призвело до жодних значущих фармакокінетичних взаємодій між Флуконазолом і азитроміцином. Немає значущого впливу на фармакокінетику при взаємодії Флуконазолу та азитроміцину.

Пероральні контрацептиви.

При прийомі 50 мг Флуконазолу не було помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів тоді як при прийомі 200 мг/добу спостерігалося збільшення площі під кривою « концентрація-час» (АUС) етинілестрадіолу на 40 % і левоноргестролу на 24 %.

У дослідженні при прийомі Флуконазолу у дозі 300 мг один раз на тиждень АUС етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24 % і на 13 %. Малоймовірно що багаторазовий прийом Флуконазолу у наведених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

Гідрохлоротіазид.

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців які застосовували флуконазол багаторазове застосування гідрохлоротіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу у плазмі крові на 40 %. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванні флуконазолу у пацієнтів які застосовують діуретики але лікарі не повинні забувати про можливу взаємодію.

Дослідження щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили тому взаємодія є потенційно можливою.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів таких як паракокцидiоїдомiкоз гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз недостатньо тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам з порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ « Спосіб застосування та дози» ).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. У поодиноких випадках застосування Флуконазолу супроводжувалося токсичними ураженнями печінки у тому числі з летальними наслідками.

У випадках коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату тривалості терапії статі або віку пацієнта.

Гепатотоксична дія флуконазолу як правило була оборотною ознаки її зникали після припинення терапії. Необхідно спостерігати за хворими в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки з метою виявлення ознак тяжчого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки які можуть бути пов&rsquo язані з застосуванням флуконазолу препарат необхідно відмінити.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія анорексія постійна нудота блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Дерматологічні реакції. Дуже рідко зустрічались ексфоліативні шкірні реакції такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до тяжких шкірних реакцій.

Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з&rsquo являються висипання які можна пов&rsquo язати з флуконазолом препарат слід відмінити.

За хворими з інвазивними/системними грибковими інфекціями при появі висипань необхідно пильно спостерігати і відмінити флуконазол при появі бульозних уражень або мультиформної еритеми.

Серцево-судинна система. Вкрай рідко були виявлені випадки подовження QT-інтервалу та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу « пірует» у пацієнтів які застосовують флуконазол. Такі випадки стосувалися пацієнтів з тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику такими як структурні захворювання серця порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол   слід призначати з обережністю пацієнтам із даними потенційно проаритмічними станами. Одночасне застосування разом з лікарськими засобами що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450 протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном що метаболізуються з участю CYP2C9 CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами які отримують одночасно флуконазол у дозі менше 400 мг на добу разом із терфенадином у зв&rsquo язку з випадками тяжких аритмічних порушень.

У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення анафілаксії внаслідок застосування флуконазолу.

Допоміжні речовини. Препарат містить 0 9 % розчин натрію хлориду. Кожна доза препарату 200 мг (флакон по 100 мл) містить 15 мМоль іонів натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існуючі дані про разове або повторне застосування флуконазолу у звичайних дозах
(<